Aggiornamenti di ostetricia e ginecologia - Conversazione del venerdì
“Contraccezione ormonale”
Palermo, 18 maggio 2007
“ Interazione tra pillola, farmaci ed alimenti “
Emilio Arisi
Direttore U.O. Ostetricia-Ginecologia, Ospedale Regionale “S.Chiara”, Trento
Presidente SMIC (Societa’ Medica Italiana per la Contraccezione)
[email protected]
Pietro Morini
ICANS, International Center of Nutritional Assessment Status, Univ. Studi di Milano
[email protected]
Introduzione
L’uso della CO (contraccezione ormonale) con EP (estro - progestinico) è molto
diffuso in Italia interessando quasi il 20 % delle donne in età fertile.
Ma anche l’uso dei farmaci è molto diffuso, sia quelli da prescrizione che quelli
OTC. Molto utilizzati sono anche prodotti di tipo erboristico, od omeopatico.
Ciascuna di queste categorie può avere sostanze o molecole capaci di interferire con
l’assorbimento e l’efficacia della contraccezione ormonale estroprogestinica, sia essa
orale che intravaginale o percutanea (23). Peraltro interferenze con la CO possono
essere attribuite anche agli alimenti.
I fenomeni collaterali più frequenti correlati con queste interazioni sono le perdite
ematiche interciclo, ovulazione, gravidanza non desiderata.
Data l’assenza di una consensus scientifica sul tema, la seguente trattazione tende a
produrre una visione sistematica e organizzata dei processi interattivi, sulla base di
una ricerca in continuo divenire e sulla consapevolezza che alcune questioni
rimangono tuttora aperte.
Da tale visione, sortisce la schematizzazione delle possibili interazioni con la CO;
nello specifico:
1) Interazioni dirette con il farmaco;
2) Interazioni dirette con i nutrienti;
3) Interazioni dirette con la patologia.
1
Le possibili interazioni farmacologiche
Le interazioni possono derivare da alterazioni:
a) nella farmacodinamica (un farmaco influenza direttamente l’azione di un altro
per sinergia, od antagonismo; tale aspetto è poco importante nella CO),
b) nella farmacocinetica (un farmaco influenza il processo di assorbimento, di
distribuzione, di metabolismo e di eliminazione; tale aspetto è rilevante nella
CO).
Il risultato finale è la biodisponibilità del farmaco contraccettivo, esprimente il
rapporto dose/effetto, cioè la quantità minima di ormone disponibile per indurre
l’effetto clinico. La biodisponibilità di EE (etinilestradiolo) e di progestinici mostra,
di fatto, una grande variabilità intra- ed inter-individuale, soprattutto per i
meccanismi dell’assorbimento enteroepatico secondario e per il metabolismo (15).
I meccanismi ipotizzati: la relazione con CYP3A4
Quando si prescrive un farmaco ad una donna in età fertile che utilizzi la CO, occorre
sempre tenere presente che la concentrazione degli ormoni contraccettivi può subire
modifiche per l’uso concomitante di altri farmaci (53, 54, 58).
Delle due componenti, sicuramente quella estrogenica, è la più interessata ad
eventuali interazioni con altri farmaci, perché potrebbe interagire con inibitori, o
induttori della superfamiglia degli isoenzimi epatici del citocromo P450 (CYP450), o
perché coinvolta nelle alterazioni del ri-circolo enteroepatico, a loro volta inducenti
malassorbimento. La parte progestinica è anch’essa interessata, seppure in modo
minore.
Il CYP450 è un enzima che raggruppa 14 famiglie e 17 sottofamiglie, delle quali
risultano attive per il metabolismo umano le subunità CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 e, tra queste, la più importante di tutte, risulta la CYP3A4 (Tab.1). La loro
specificità genetica spiega la differente reazione clinica in pazienti diversi che
assumono il medesimo farmaco.
Tab. 1 – Caratteristiche del CYP3A4
• E’ certamente l’isoforma del CYP450 più importante a livello di fegato e,
ancora di più, a livello intestinale
• Costituisce il 30 % di tutti gli isoenzimi CYP 450 presenti a livello epatico
• E’ coinvolto nel metabolismo di circa la metà dei farmaci oggi utilizzati
• La sua attività è più elevata nelle donne che negli uomini
• Non è presente nel feto
La comparsa sul mercato di CO a bassissime dosi potrebbe richiedere maggiore
attenzione alle possibili interazioni rispetto ai CO a più alto dosaggio (58).
Gli effetti dei meccanismi indotti dalla interazione con CYP3A4 sono di seguito
delineati in:
1- Induzione o inibizione enzimatica a livello epatico
2- Riduzione del riassorbimento intestinale
2
1) Induzione o inibizione enzimatica a livello epatico
L’induzione degli enzimi epatici potrebbe portare ad un incremento nel metabolismo
e nella eliminazione di estrogeni e progestinici, ed a una loro diminuita attività. Il
meccanismo di induzione avviene in 2 giorni, si stabilizza in 7 giorni, e torna alla
normalità dopo 4 settimane dalla cessazione dello stimolo (15, 46, 53).
L’inibizione enzimatica porterebbe l’effetto opposto, cioè rallenterebbe il
metabolismo degli ormoni, con un possibile aumento della tossicità, che peraltro è
poco probabile con EE e progestinici. L’inibizione scatta immediatamente alla
assunzione del farmaco inibitore e diventa massima in 24 ore.
2) Riduzione del riassorbimento intestinale: il ruolo della flora intestinale
L’EE è soggetto ad un notevole metabolismo di primo passaggio nella mucosa del
tenue e nel fegato. Il 60 % dell’EE subisce il metabolismo del primo passaggio,
percio’ solo il 40 % risulta biodisponibile (15, 54).
La biodisponibilità dei progestinici varia, anche perché alcuni sono introdotti come
profarmaci (il desogestrel è metabolizzato in 3-etonorgestrel, il norgestimate è
metabolizzato in parte in levonorgestrel).
Nella mucosa del tenue e nel fegato si formano metaboliti solfati e glucuronati
dell’EE; una volta che essi entrano nel lume intestinale, la flora qui presente è capace
di eliminare il gruppo glucuronato, e di restaurare una certa quantità di EE, che
diventa disponibile per essere riassorbito. Ciò aiuta a mantenerne un certo livello in
circolo. Non sono stati condotti studi tesi a indicare con precisione quali, delle
numerose famiglie di batteri costituenti la flora eutrofica intestinale, siano
maggiormente implicate nell’eliminazione del gruppo glucuronato. Di certo,
l’osservazione di tale fenomeno porta a riflettere sulla relazione tra il costume
alimentare attuale e la patologia gastrointestinale (GID), così ampiamente diffusa
nella popolazione – si veda colon irritabile, stipsi idiopatica, disbiosi intestinale, coliti
– patologia che annovera tra le varie cause etiopatogenetiche l’assenza di una flora
intestinale eutrofica. L’indicazione di assumere abbondante frutta e verdura, volta a
ricostituire la necessaria base prebiotica per lo sviluppo della flora benefica stanziale,
appare allora utile non solo per combattere la GID, ma anche per i riflessi indiretti
con la CO. Accanto a una alimentazione ideale, tuttavia, esistono condizioni di
patologia che vanificano la funzione nutrizionale: è il caso della patologia acuta dove
si prevede l’impiego dell’antibiotico.
Certi antibiotici a largo spettro possono alterare la flora batterica intestinale e
teoricamente ridurre il riassorbimento dell’EE restaurato. Questo effetto è possibile
solo per terapie antibiotiche di breve periodo, perché dopo due settimane si sviluppa
una resistenza antibiotica ed il fenomeno negativo si blocca.
I metaboliti progestinici che vengono riassorbiti dall’intestino sono biologicamente
pressochè inattivi, per cui gli antibiotici a largo spettro non hanno praticamente
nessun effetto negativo sull’efficacia della POP (1, 15, 54).
3
I gruppi di farmaci coinvolti nell’interazione
I farmaci capaci di interferire con l’azione dei contraccettivi orali ne possono
diminuire od aumentare il livello ematico. I più classici in questo ambito sono alcuni
antibiotici, in particolare la rifampicina e la griseofulvina, che ne possono diminuire
l’efficacia, ma anche altri antibiotici orali, come le tetracicline e le penicilline.
Agiscono in questo modo anche alcuni farmaci antivirali, antiepilettici ed altri ancora.
Viceversa vanno considerate anche le possibili azioni dei CO sui livelli e/o sugli
effetti di altri farmaci (15, 20, 53).
Tab. 2 – Diversi tipi di interazione tra farmaci e contraccettivi orali (CO)
Farmaci vs CO
CO vs farmaci
Farmaci che diminuiscono il livello ematico
dei CO
Farmaci che aumentano il livello ematico dei
CO
I CO che possono diminuire o modificare il
livello ematico di certi farmaci
I CO che possono aumentare il livello
ematico di certi farmaci (o i loro effetti)
E’ evidente che, dal punto di vista degli effetti sulla contraccezione, il gruppo più
importante è quello dei farmaci che diminuiscono il livello ematico dei CO (Tab.2).
E’ comunque altrettanto importante essere consapevoli di tutte le possibili
interferenze e delle loro conseguenze sul fisico della donna, sia in termini di
fenomeni collaterali che di efficacia terapeutica.
A) Farmaci che diminuiscono il livello ematico dei CO
Antitubercolari
La rifampicina ha la capacità di aumentare fino a 4-5 volte l’attività degli enzimi
epatici del citocromo P450 deputati al metabolismo dell’EE, in particolare e’ un
induttore di CYP3A4; di conseguenza il livello plasmatico di EE diminuisce
notevolmente. L’azione negativa va tenuta in considerazione anche per terapie di
pochi giorni. Allo stesso modo, pur con minore intensità, agisce la rifabutina (6).
Anticonvulsivanti
Molti sono i farmaci di questa classe capaci di indurre gli enzimi epatici del
citocromo P450 e di ridurre perciò le concentrazioni ematiche del CO (barbiturici
incluso il fenobarbitale, carbamazepina, etosuccimide, felbamato, oxcarbazepina,
fenitoina, primidone, topiramato) (Tab.3).
Lo stesso gruppo di farmaci può aumentare la produzione di SHBG, il che riduce
ulteriormente la quota sierica di ormoni liberi (15, 28, 38).
Uno studio di farmacocinetica sulla combinazione di un CO, contenente
norentindrone ed etinilestradiolo, con topiramato e con carbamazepina (CBZ), non ha
tuttavia evidenziato interferenze nel gruppo di donne trattate con topiramato; mentre
nel gruppo di donne co-trattate con carbamazepina vi era un notevole incremento
4
della clearance dell’estroprogestinico (in realtà la CBZ è un notevole induttore delle
vie metaboliche mediate dal CYP3A4 e dalla glucuronidasi) (14).
Antimicotici
Una interferenza certa èquella della griseofulvina, ma sono state segnalate gravidanze
inattese anche con ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, imidazoli (23, 39, 56).
Uno studio sulla farmacocinetica del fluconazolo durante l’uso di due diversi CO ha
dimostrato un aumento della concentrazione sierica dell’EE dopo la
somministrazione di 150 mg di fluconazolo (51).
Segnalazioni occasionali di sanguinamenti irregolari sono state segnalate con
terbinafina, che potrebbe inibire il 35 % dell’etinilestradiolo (5).
In realtà la clearance plasmatica della terbinafina può essere acceleratra da farmaci
induttori del metabolismo, come la rifampicina, e può essere inibita da farmaci che
inibiscono il citocromo P450, come la cimetidina.
Tab. 3 - Cosa dice l’OMS su antibiotici ed anticonvulsivanti
Farmaci che
influenzano gli enzimi
epatici
a) Rifampicina
b) Anticonvulsanti
(phenytoina,
carbamazepina,
barbiturici, primidone,
topiramato,
oxcarbazepina)
Classe
OMS
3
3
Chiarimenti: Anche se le interazioni tra rifampicina ed
altri antibiotici con i CO non sono dannose per la donna, è
probabile che riducano l’efficacia del CO. L’uso di altri
contraccettivi va incoraggiata in donne che usino questi
farmaci per lungo tempo. E’ ancora da chiarire se
l’aumento della dose ormonale sia di beneficio.
Evidenza: L’uso della rifampicina e di certi
anticonvulsivanti diminuisce l’efficacia dei CO.
Antibiotici
(esclusa rifampicina)
a) Griseofulvina
b) Altri antibiotici
2
3
Evidenza: L’efficacia dei CO non e’ influenzata dalla
cosomministrazione della maggior parte degli antibiotici a
largo spettro.
(Fonte: 56, modificato)
Antibiotici
gli antibiotici possono agire a due livelli. Da un lato vi sono quelli capaci di indurre
un aumento degli enzimi epatici, e dall’altro c’è una possibile interferenza con la
produzione di batteri intestinali, che entrano nel ciclo di riassorbimento intestinale
degli estrogeni (15, 55) (Tab.3).
Se il trattamento con antibiotici a largo spettro supera le due settimane si sviluppa
una resistenza a questa interferenza batterica , poiché si sviluppa flora intestinale
resistente all’antibiotico (53).
5
Non ci sono dati scientifici che supportino l’idea che un uso concomitante di CO ed
antibiotici riduca l’efficacia contraccettiva nella maggioranza delle donne. Sembra
più corretto invece affermare che vi sia un sottogruppo di donne in cui la
ricircolazione enteroepatica dell’EE gioca un ruolo importante. Il problema è che non
è possibile identificare a priori le donne a rischio. Però le donne che hanno avuto
sanguinamenti od addirittura gravidanze durante l’uso concomitante di antibiotici e
CO devono essere avvisate di usare precauzioni perché potrebbero essere parte di
questo sottogruppo a rischio (53, 55).
Entrando nello specifico di alcuni antibiotici, ad esempio non ci sono state
interazioni tra un CO contenente desogestrel e ciprofloxacina (47).
In un gruppo di pazienti dermatologiche trattate con CO e tetracicline, penicilline e
cefalosporine, non sono state trovate differenze nel numero delle gravidanze
osservate rispetto a pazienti esclusivamente sottoposte a CO. Le cinque gravidanze
osservate si erano avute in donne sottoposte a trattamento concomitante con una
cefalosporina o con minociclina per almeno tre mesi. A conferma di quanto gia’
detto, si presume che sia più importante la variabilità interindividuale dei livelli degli
steroidi nel plasma piuttosto che la concomitante terapia antibiotica (25).
Antivirali
Vi sono alcuni antivirali che sono decisi induttori degli enzimi epatici ed hanno la
capacità di ridurre l’efficacia del CO (Tab.4 e Tab.5). Tra questi ricordiamo
amprenavir (Agenerase), nelfinavir (Veracept), nevirapina (Viramune), ritonavir
(Norvir), lopinavir-ritonavir (Kaletra). Alla donna in trattamento con antivirali che
decida di iniziare o continuare una CO, va raccomandato di utilizzare in modo
sistematico il condom, sia per prevenire la trasmissione dell’ HIV, che per prevenire
l’eventuale ridotta efficacia del CO. La CO non va però esclusa (classe 2 OMS) (56).
Tab. 4 – Cosa dice l’OMS sugli antivirali (A)
Farmaci che
influenzano gli enzimi
epatici
Terapia
antiretrovirale
Classe
OMS
2
Osservazioni: E’ importante notare che i farmaci antivirali
hanno la capacità sia di diminuire che di aumentare la
biodisponibilità degli steroidi sessuali contenuti nei
contraccettivi orali. I limitati dati disponibili suggeriscono
che le potenziali interazioni farmacologiche tra molti
antivirali (in particolare alcuni inibitori non nucleosidici
della trascriptasi inversa e inibitori della proteasi) ed i
contraccettivi ormonali possono alterare sicurezza ed
efficacia sia del contraccettivo che dell’antivirale.
(Fonte: 56, modificato)
Non vi sono però studi clinici specifici sugli antivirali, e la maggior parte dei dati
disponibili deriva da piccoli studi in gran parte non pubblicati, oppure dai foglietti
6
illustrativi dei singoli farmaci (Tab. 5). Peraltro, oltre che un’azione degli antivirali
sui CO, vi potrebbero essere interferenze del CO sui livelli ematici dei farmaci
antivirali, con possibili conseguenze sul piano terapeutico in questo delicato settore
della medicina (Tab. 5).
Tab. 5 – Cosa dice l’OMS sugli antivirali (B)
Terapia antiretrovirale
(ARV)
Livello degli steroidi
Livello ARV se usato CO
contraccettivi (CO)
Inibitori della proteasi
Nelfinavir
Cala
No dati
Ritonavir
Cala
No dati
Lopinavir/ritonavir
Cala
No dati
Atanazavir
Sale
No dati
Amprenavir
Sale
Cala
Indinavir
Sale
No dati
Saquinavir
No dati
No cambiamenti
Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa
Nevirapina
Cala
No cambiamenti
Efavirenz
Sale
No cambiamenti
Delavirdina
?
No dati
(Fonte: 56, modificato)
Altri farmaci capaci di ridurre l’attività dei CO
Tra gli altri farmaci capaci di indurre enzimi epatici e comunque capaci di ridurre
l’attività dei CO ricordiamo :
• Modafinil (Provigil) (15, 44).
• Retinoidi, in particolare la isotretinoina (15, 26), ma sembra che questo non
avvenga con il tazarotene (57).
• Tacrolimus (Protropic) -l’uso concomitante con CO aumenta il tacrolimus e
diminuisce i CO (15).
B) Farmaci che possono aumentare il livello ematico dei contraccettivi orali
Sono in grado di inibire gli enzimi epatici ed aumentare il livello ematico dei CO, ed
eventualmente di influenzare l’entità o l’incidenza dei fenomeni collaterali
conseguenti:
1. Antidepressivi (sertralina (Zoloft), fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Fevarin)
2. Atorvastatina (Torvast)
3. Antivirali come il fosamprenavir (Levixa) ed altri (Tab. 5) ed inibitori della
transcriptasi inversa, come la delavirdina e l’efavirenz (Sustiva)
4. Cimetidina.
5. Troleandomicina.
C) I CO possono diminuire il livello ematico di certi farmaci (o i loro effetti)
Antivirali (amprenavir=Agenerase ; fosamprenavir=Levixa)
7
Aspirina
Benzodiazepine metabolizzate per glucuronidazione (lorazepam, oxazepam,
tenazepam)
Lamotrigina (LTG), è antiepilettico ad ampio spettro; è la componente di EE
che interferisce con la LTG abbassandone la concentrazione
ematica; ciò non avviene se la donna assume un contraccettivo
di solo progestinico (42, 50).
Morfina (37).
Ormoni tiroidei per aumento della TBG (globulina tiroxino-legante) (11, 12).
D) I CO possono aumentare il livello ematico di certi farmaci (o i loro effetti)
Condizione inversa e’ correlata al fatto che i CO possono aumentare il livello ematico
di alcuni farmaci potendo quindi incentivarne anche i fenomeni collaterali (37). I
farmaci interessati sono:
Antipsicotici (clorpromazina, clozapina)
Benzodiazepine metabolizzate per ossidazione (clordiazepossido, clonaze-,
diaze-, fluraze-, praze-, quaze-pam, midazo-, alprazo-, triazo- lam)
Corticosteroidi
Ciclosporina BNF
Teofillina (27)
Antidepressivi triciclici (amitriptilina, desipramina, doxepin, imipramina,
nortriptilina)
E) Farmaci che possono aumentare il livello di potassio con pillole al DRSP
ACE inibitori
Antagonisti dell’aldosterone ( spironolattone)
Bloccanti dei recettori dell’angiotensina
FANS
Nel foglietto illustrativo della pillola con drospirenone viene consigliato di
controllare il potassio ematico durante il primo ciclo.
F) Lassativi
Un loro uso reiterato, o l’introduzione di un’eccessiva quantità, potrebbero
influenzare l’assorbimento dei CO a livello intestinale, causa malassorbimento
iatrogenico per danno indotto alle mucose.
G) Studi animali
Alcuni studi sugli animali indicano una possibile interferenza dei CO su alcuni
elettroliti. In particolare un CO di EE con norgestrel somministrato a dei ratti ha
dimostrato una riduzione della attivita’ cardiaca e vascolare della Na(+)-K(+)8
ATPasi, probabilmente dovuta ad una riduzione dei livelli di K+ ematico; questi
effetti possono essere aboliti con una dieta ricca di calcio (36).
Interazione con i nutrienti
Azione diretta dei CO sulla biodisponibilità dei nutrienti.
Sui cambiamenti delle necessità nutritive nelle donne che utilizzano CO sono stati
fatti parecchi studi e spese molte parole. In realtà non vi è grossa evidenza che le
donne utilizzatrici di CO abbiano necessità di aggiungere alcune vitamine, minerali
od oligoelementi (Tab.6).
Alcuni lavori direbbero che la CO indurrebbe una deficienza relativa di acido folico e
di B6, ma non di B12 (40).
La riduzione dell’acido folico sierico avverrebbe entro poche ore, ma nel lungo
periodo non ci sarebbero differenze significative; né ci sarebbero differenze nel folato
contenuto nei globuli rossi (31). Rispetto alla vitamina C la contraccezione non
avrebbe effetto; si avrebbe una riduzione nelle fumatrici di oltre 26 anni (7).
Tab. 6 – Sintesi delle variazioni di vitamine, minerali, oligoelementi in relazione
con l’uso del CO
Vitamina/
minerale
Vit.B6
Aumento/calo
Calo
Acido folico
Calo
Vit.B2
(Riboflavina)
Vit.C
Calo
Vit.A
Aumento
Ferro
Zinco
Aumento
Calo
Rame
Aumento
Calo
Note
Le donne sotto CO hanno un differente tipo di Vit.B6 nel
sangue
Un incremento nell’assunzione di acido folico è importante
nelle donne che vogliono restare gravide subito dopo la
sospensione della CO
Se la donna ha carenza di B2 quando inizia la pillola, questa
condizione si aggrava
Questo calo potrebbe essere collegato al metabolismo del
rame, per azione della ceruloplasmina
Studi negli animali indicano però che a livello epatico la Vit.
A depositata potrebbe essere più bassa, nonostante un più alto
livello circolante
Forse legato alla minore perdita mestruale
Calo nel plasma, ma aumento nei globuli rossi; si assiste
perciò ad una redistribuzione dello zinco nelle donne che
usano CO
La ceruloplasmina, proteina vettrice del rame, potrebbe
distruggere la Vit.C
(modificato da : Anderson J.E., “Nutrition and oral contraceptives” no. 9.323, in
http://www.ext.colostate.edu/PUBS/foodnut/09323.html , come visto il 26/03/2007)
Però l’assorbimento di ferro, rame e zinco non sarebbe differente nelle donne che
assumono CO da quelle che non li assumono (30).
La donna che usa contraccettivi orali ed assuma alcool può osservare un incremento
degli effetti dell’alcool sul sistema nervoso centrale.
9
Azione diretta dei nutrienti sulla biodisponibilità dei CO
La vitamina C può determinare un aumento dei livelli sierici degli estrogeni, con
possibile aumento dei fenomeni collaterali, se usata in modo cronico (diversamente
avviene se usata in modo intermittente; vedi piu’ sopra) (34). Se la Vit. C viene usata
alla dose di un grammo, l’aumento della concentrazione plasmatica di etinilestradiolo
a distanza di 6 ore è del 16.3 %, e cio’ sarebbe dovuto ad una interazione a livello di
mucosa intestinale, e sarebbe invece del 47.6 % a 24 ore, il che sarebbe dovuto ad
una ridotta coniugazione di EE assorbito dopo la circolazione enteroepatica (4)
La caffeina e la teofillina, elementi presenti in una vasta classe di prodotti vegetali,
possono dare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche del CO. In uno
studio sul ruolo del fattore genetico CYP1A2 nel metabolismo della caffeina, si è
osservato che esso era più attivo nell’uomo piuttosto che nella donna, che era indotto
dal fumo ed inibito dai CO, determinandosi così un aumento della concentrazione
plasmatica del CO (27, 41).
Tra i vari “non nutrienti” presenti nella dieta, gli isoflavonidi in generale, e quelli
della soja in particolare, quali daidzeina e genisteina, possono competere per loro
affinità di struttura chimica con i CO nel legame con recettori EE, e per questa via,
ridurre gli effetti deI CO stessi. I lignani, usualmente assunti, pur se in quantità
ridotta nella dieta (1,2mg/die max) mostrano avere lo stesso comportamento. Il ruolo
di queste sostanze nel metabolismo ormonale in genere è tuttora in fase di studio.
La scarsa assunzione di grassi alimentari
Alcuni studi suggeriscono che, nelle persone che assumano una dieta povera di
grassi, la CO potrebbe avere effetti negativi sulla pressione arteriosa, sulla reattività
cardiovascolare e sulla risposta insulinemica alla somministrazione di glucosio. Gli
effetti benefici di una dieta a basso contenuto in grassi su questi parametri potrebbero
essere annullati dalla assunzione di CO (52). Non è stato ancora formulato l’intake
minimo di grassi a cui addebitare tale risultanza. Considerando l’attenzione alla dieta
ipocalorica per i soggetti obesi, nella quale si penalizza soprattutto l’intake di grassi,
e considerando il disturbo dell’ortoressia nell’universo donna, cioè un
comportamento dimostrante l’esistenza di una fobia non giustificata verso alcuni
alimenti ritenuti nemici, o pericolosi per la salute, o per la linea, la relazione tra
comportamento alimentare e CO dovrebbe essere meglio indagata alla luce della sua
incidenza su vasti stati di popolazione.
L’assunzione di sostanze di origine vegetale e/o di tipo omeopatico
Anche le sostanze di provenienza dal mondo vegetale possono avere interferenze con
i CO. Alcune sono note, altre lo sono di meno e sono addirittura inaspettate (Tab. 7).
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Tab. 7 – Interferenze con sostanze di origine vegetale
Sostanza
Effetto su CO
Iperico (Erba di San Giovanni)
* Diminuisce
Agnocasto (Vitex agnus castus)
* Diminuisce
Succo di pompelmo
* Aumenta
Aglio
Diminuisce
Broccoli (indolo-3-carbinolo)
Diminuisce
Rosmarino
Diminuisce
Cardo mariano (silibinina)
Diminuisce
Resveratrol
Aumenta
Soia
Aumenta
Liquirizia
Aumenta
(* interferenze principali)
Le sostanze piu’ interessanti sono:
Iperico (erba di San Govanni; St. John’s Wort)
L’iperico, comunemente usato come blando rilassante-tranquillante, puo’
diminuire l’efficacia del contraccettivo orale inducendo alcuni isoenzimi del
citocromo P450, in particolare il CYP3A4. Sono stati riportati casi di gravidanza
(35, 48). Il problema piè reale è che molti sono i prodotti contenenti iperico,
venduti nei supermercati o comunque senza una possibile consulenza medica o di
un farmacista.
L’interazione e’ riportata solo recentemente dai foglietti illustrativi dei CO e delle
specialita’ contenenti iperico (Nervaxon, Quiens, ecc.), ma non vengono riportate
negli integratori alimentari o nelle formulazioni dietetiche, che lo contengano (es.
Mythen, Neo Vita Hypericum, Hyperogyn, ecc.), che hanno peraltro contenuti
variabili della sostanza, e gli utilizzatori restano all’oscuro dei rischi che corrono
(59).
11
Agnocasto
La chasteberry (Vitex agnus cactus L.) è un arbusto ornamentale i cui fiori e frutti
vengono utilizzati come tranquillante, come galattagogo in piccole dosi (120
mg/die o meno di estratto standardizzato di agnocasto) ed antigalattogogo in alte
dosi (480 mg/die o piu’) (diventa anti-PRL), per combattere la sindrome
premestruale, come antispastico; è un similprogestinico-antiestrogeno,
antagonizza la dopamina occupandone i recettori, e la sua azione sulla dopamina
induce a catena una azione sulla PRL e sugli ormoni sessuali femminili (17). Se si
usa assieme ad un CO l’agnocasto esercita una azione antiestrogenica, può dare
sanguinamenti intermestruali ed aumentare il rischio di gravidanza.
Succo di pompelmo
Sembra interferire con il metabolismo di molti farmaci. L’interazione avviene a
causa di una via comune che coinvolge il CYP3A4 presente sia nel fegato che a
livello di parete intestinale, ove il succo di pompelmo eserciterebbe la sua azione
maggiore. Un substrato del pompelmo si lega all’isoenzima intestinale riducendo
entro 4 ore la espressione della proteina CYP3A4 con effetti che perdurano fino a
24 ore. Ne consegue una inibizione del metabolismo dei farmaci che utilizzano la
medesima via biochimica, inclusi etinilestradiolo e progestinici, ed un aumento
della loro biodisponibilità per via orale. Va anche ricordato che, siccome gli
individui possono esprimere in modo diverso il CYP3A4, quelli con una maggiore
concentrazione intestinale sono anche quelli che risentono di più dell’interazione
(16).
Succo d’arancia
Alcuni studi dimostrano che, se il folato sierico nelle donne che utilizzano un CO
e’ inferiore rispetto a quelle che non lo usano, il folato può essere ricostruito
anche con la somministrazione di succo d’arancia (43).
Aglio
Può abbassare il livello dei CO (37).
Broccoli
L’indolo-3-carbinolo contenuto nei broccoli è ritenuta sostanza preventiva del
cancro. Facilita l’inattivazione egli estrogeni, ed il risultato potrebbe essere una
diminuzione della efficacia dei CO (10).
Rosmarino
Può aumentare la capacità epatica di deattivare gli estrogeni, e di conseguenza
diminuire a loro azione (61).
Silimarina
La silimarina, che è principalmente contenuta nel cardo (Cardo Mariano, Silybum
marianum, o Cardus marianum), è una miscela di flavonolignani, tra cui la
12
silibinina, la silidianina e la silicristina (i flavonolignani sono dei fitoestrogeni).
Essa può ridurre la beta-glucuronidasi, un enzima batterico implicato nel
metabolismo dei CO; l’assunzione di cardo o di suoi estratti ridurrebbe l’efficacia
dei CO (29).
Resveratrolo
Composto polifenolico prodotto dall’uva rossa e da molte altre piante (es.mirtillo)
apparentemente per difendersi dai funghi. E’ contenuto nei chicchi e nei vini rossi.
La sua struttura chimica e’ simile a quella dei fitoestrogeni (e’ uno stilbenoide, un
derivato dello stilbene), ed e’ un agonista di recettori degli estrogeni, dunque ne
aumenta l’effetto (9, 18).
Alcuni Autori pensano che possa interferire con i CO con effetto di sommazione,
e che vada evitato dalle donne gravide o che cerchino la gravidanza (18, 22).
Soia
Alcuni studi dimostrano che l’aggiunta di fitoestrogeni (isoflavonoidi) provenienti
dalla soia non influenzerebbe significativamente l’azione del CO, pur potendola
lievemente aumentare per sommazione (33).
Liquirizia (Glycirrhiza glabra)
L’assunzione contemporanea di CO e liquirizia ne aumenterebbe l’effetto
ipertensivo, ma può causare anche ritenzione idrica e perdita di potassio. La
liquirizia ha effetto ormonale di tipo estrogenico (8, 13, 49).
Interazione tra patologia e CO
Pillola di solo progestinico (POP)
Alle donne che usano la POP va consigliato di utilizzare una contraccezione
aggiuntiva od alternativa se assumono farmaci, inclusi antibiotici, capaci di indurre
gli enzimi epatici (15) (Tab.8).
Se vengono usati antibiotici, non coinvolgenti enzimi epatici, l’efficacia della POP
non viene ridotta.
Per quanto riguarda l’aspetto intestinale, in realtà vi sono studi che dimostrerebbero
come i progestinici subiscano il circolo entero-epatico sotto forma di metabolici
ridotti e quindi inattivi (1).
13
Tab. 8 - Cosa dice l’OMS sulla POP
Farmaci che
influenzano gli enzimi
epatici
a) Rifampicina
b) Certi anticonvulsanti
(phenitoina,
carbamazepina,
barbiturici, primidone,
topiramato,
oxcarbazepina)
Classe
OMS
3
3
Chiarimenti: Anche se le interazioni tra rifampicina ed
altri antibiotici con la POP non sono dannose per la donna,
e’ probabile che riducano l’efficacia della POP. L’uso di
altri contraccettivi va incoraggiato in donne che usino
questi farmaci per lungo tempo. E’ ancora da chiarire se
l’aumento della dose ormonale della POP possa alleviare
questi problemi.
Evidenza: L’uso di certi anticonvulsivanti diminuisce
l’efficacia contraccettiva della POP.
Antibiotici
(esclusa rifampicina)
a) Griseofulvina
b) Altri antibiotici
2
1
(Fonte: 56, modificato)
Emergency contraception (EC)
La donna che richiede l’uso della EC-LNG ed utilizza farmaci antibiotici od
antiepilettici induttori degli enzimi epatici deve assumere un totale di 2.25 mg di
LNG (3 cps da 0.75 mg) come dose singola entro 72 ore dal rapporto presunto
fecondante. Questo utilizzo è però off-label (15).
Se la donna sta usando antibiotici od antiepilettici che non inducano gli enzimi
epatici, la dose abituale di 1.5 mg è adeguata.
Skin-test alla tubercolina
Nelle donne che usano un CO combinato ed in quelle che usano MAP intramuscolo si
osserva una ridotta sensibilità allo skin-test per la tubercolina, sia durante l’uso del
CO che per un anno dalla sospensione, mentre nelle donne che usano un CO
sequenziale si può osservare una riduzione della reattivita’ nella fase estrogenica
della pillola (19).
Il fumo come elemento non farmacologico di interferenza con il CO
Ditele di non fumare! Il fumo fa sempre male e aumenta il rischio di infarto
miocardico, emorragia cerebrale, tromboembolia venosa nelle donne che assumano
CO (3).
Ma il fumo ha anche un effetto antiestrogenico, che può portare a sanguinamenti
intermestruali in una relazione dose-dipendente per aumento del metabolismo
epatico di estrogeni e progesterone (32, 45).
14
Condizioni cliniche che influenzano l’assorbimento dei CO: la gastroenterite
La gastroenterite, con vomito e diarrea, può essere una condizione che influenza il
regolare assorbimento del CO fino alla gravidanza non desiderata, riducendo l’uptake
dell’EE, come testimoniato ad esempio da un piccolo gruppo di 70 donne rimaste
gravide pur usando correttamente un CO, ed individuate in un più consistente gruppo
di 8058 donne ammesse all’aborto indotto in una clinica universitaria danese nel
periodo 1986-1991 (24).
Condizioni cliniche che non influenzano l’assorbimento dei CO: la colectomia
Invece in donne che abbiano avuto una colectomia ed una ileostomia la circolazione
enteroepatica degli estrogeni non avviene, e l’efficacia del CO non e’ ridotta se
vengono usati antibiotici in queste situazioni (21).
Cosa discutere con la donna alla quale si prescrive un CO
In fase di counselling sulla contraccezione il colloquio che indaga l’anamnesi deve
verificare anche l’uso di farmaci od integratori. Alcuni punti sono nodali:
1. Ricordare sempre la possibile interazione con altri farmaci;
2. Chiedere sempre se la donna usa farmaci in modo cronico o sistematico, in
particolare se usa fitoterapici od antiepilettici; eventualmente agire di
conseguenza consigliando una contraccezione aggiuntiva od alternativa;
3. Porre sempre l’accento sulla possibile interferenza di alcuni antibiotici, in
particolare rifampicina, griseofulvina, ma anche tetracicline, penicilline (15).
Cosa fare?
Le donne che avevano un ciclo ben controllato ed hanno un sanguinamento
intermestruale devono essere indagate per cause non correlate al CO, inclusa
l’interferenza di farmaci e/o integratori alimentari.
1. In generale
Scegliere all’interno della stessa classe farmacologica farmaci con la stessa efficacia
e che non abbiano possibilità di interferire con il metabolismo dei contraccettivi
orali, e degli estrogeni in particolare.
In donne in trattamento cronico con principi attivi che inducono gli enzimi epatici, è
corretto aumentare le dosi del contraccettivo EP. Se ciò non è possibile o crea
problemi, è corretto passare ad altro metodo contraccettivo non ormonale.
Ad esempio nel gruppo degli antiepilettici scegliere, sempre se possibile, farmaci
non-induttori, come l’acido valproico, la gabapentina, la lamotrigina, il leviracetam,
la tiagabina, la vigabatrina.
Se ancora questo non fosse possibile, usare preparati contraccettivi con 50 mcgr di
EE od oltre.
Infine, se ci fosse sanguinamento intermestruale aumentare anche fino a 100 mcgr;
assumere almeno tre confezioni di CO ininterrottamente (triciclare o piu’); mantenere
la dose contraccettiva elevata fino ad almeno 4 settimane dopo la sospensione
dell’antiepilettico induttore enzimatico (15).
15
2. In acuto
Le donne trattate per breve periodo, fino ad una settimana, con farmaci o sostanze
induttrici, devono adottare un metodo contraccettivo supplementare di barriera
durante la somministrazione del farmaco e per 7 giorni dopo la fine del trattamento.
Se questi 7 giorni vengono alla fine della confezione della pillola conviene iniziare
immediatamente la confezione successiva.
Le donne che assumono rifampicina devono adottare un metodo supplementare per
tutta la durata del trattamento e per ulteriori 28-30 giorni dopo la fine del trattamento.
Per il drospirenone i principali suoi metaboliti vengono prodotti senza il
coinvolgimento del sistema del citocromo P450. E’ dunque poco probabile che gli
inibitori di questo sistema enzimatico influenzino il metabolismo del DRSP.
Conclusioni
Il problema vero delle interazioni tra CO e/o farmaci e/o alimentazione non è
ovviamente costituito dagli stillicidi intemestruali o dalle irregolarità mestruali, che
pur rappresentano un elemento importante nel disturbo della compliance, il problema
vero è la gravidanza non desiderata.
Le interazioni note da farmaci noti vanno tenute in adeguata considerazione. Essendo
già conosciute permettono alla donna ed al medico di mettere in moto adeguati
meccanismi di protezione/prevenzione.
Laddove le possibilità di interazione non sono certe, ma possibili, è comunque
corretto attivarsi per prevenire eventuali problemi.
I problemi invece diventano consistenti quando non si sa nulla. In particolare è
opportuno tenere in considerazione le possibili interazioni dei contraccettivi ormonali
con farmaci OTC ed alimenti, in particolare fitonutrienti ed integratori alimentari
oggi così di moda, perché in questo ambito le conoscenze sono decisamente poche.
Infine va annotato come il problema della interazione CO-farmaci diventi più
consistente parallelamente all’uscita costante di nuovi farmaci (60).
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