Corso di Laurea Magistrale in CTF
ANALISI CORRELATIVE STRUTTURA ATTIVITA’ 6 CFU
AA 2014 – 15
Prof. Natale Alfredo Santagati
Obiettivi del corso
Acquisizione delle conoscenze fondamentali per la comprensione delle correlazioni tra le
strutture molecolari e le loro proprietà biologiche nel campo della chimica farmaceutica.
Analisi delle relazioni struttura-attività mediante l’utilizzo di modelli qualitativi (SAR) e
quantitativi (QSAR), sia allo scopo di razionalizzare le fasi di progettazione e di
ottimizzazione di nuovi farmaci nel processo di drug discovery che di individuare un
modello predittivo in grado di delineare l’attività biologica e/o la tossicità di molecole
organiche a potenziale attività farmacologica.
PROGRAMMA
Descrizione e obiettivi del corso
Obiettivi e analisi degli aspetti fondamentali del corso nel contesto delle discipline chimico
farmaceutiche. Metodologia didattica.
Drug discovery
Fasi di progettazione e di ottimizzazione di nuovi farmaci fino allo sviluppo preclinico. Lead
compound. Farmacoforo. Approcci tradizionali e nuovi modelli evoluti impiegati nella
scoperta di nuovi farmaci. Regole di Lipinski e regole di Veber. Il punto di vista aziendale
nel processo di R&D di nuovi hit. Rappresentazione delle strutture chimiche. Rotatable
bonds (RBN). PSA. VSEPR. Molecular Modeling.
Recettori
Struttura e funzione dei recettori. Ligandi endogeni. Teorie recettoriali. Recettori come
bersagli di farmaci.
Interazioni farmaco-recettore.
Caratteristiche dell’interazione farmaco-recettore. Aspetti termodinamici. Diversi tipi di
legami nelle interazioni tra farmaco e recettore. Relazione tra variazione di energia libera e
costante di equilibrio del complesso farmaco-recettore.
Relazioni struttura attività (SAR)
Esplorazione primaria delle relazioni struttura-attività. Modificazioni molecolari di lead
compounds. Progettazione basata su tutte le tecniche di modifica di frammenti molecolari.
Serie omologhe. Variazioni molecolari in serie omologhe. Correlazioni tra composti
appartenenti a serie omologhe: curve di risposta biologica. Modifiche conformazionali.
Modulazione chirale. Viniloghi: applicazioni e limiti. Isosteria. Legge di Grimm. Bioisosteria.
Relazioni quantitative struttura-attività (QSAR)
Introduzione e presupposti dell’analisi QSAR. Evoluzione storica. QSPR/QSAR. Approcci
quantitativi nell’analisi delle relazioni struttura-attività, relazioni lineari di energia libera
(LFER).
Parametri chimico-fisici e descrittori molecolari. Solubilità. Parametri idrofobici: log P; log D
e costante idrofobica del sostituente π. Metodi per la misura sperimentale e teorica del
parametri idrofobici. Metodi OECD. I parametri idrofobici e la loro relazione con il pH del
mezzo. Parametri elettronici. Origine e presupposti teorici. Costanti σ di Hammett e loro
definizione. Equazione di Hammett e definizione di ρ. Costanti di Swain e Lupton. F ed R.
Taft e costante polare del sostituente. Parametri sterici. Costante Es di Taft. Parametri
STERIMOL di Verloop. Refrattività, MR. Volume e area di van der Waals (VSA).
Equazione di Hansch e applicazioni. Craig. Free-Wilson
Metodi statistici nell’analisi QSAR
Principi, definizioni e parametri statistici. Sviluppo di un’equazione correlativa. Regressione
lineare semplice: retta, equazione, pendenza, intercetta, devianza, varianza, intervallo di
confidenza, coefficiente di correlazione. Total Sum of Squares (TSS), Explained Sum of
Squares (ESS) e Residual Sum of Squares (RSS). Coefficiente di determinazione, r2, e
formule per il calcolo. Errore standard di y. F-test. Analisi della Varianza (ANOVA)
Regressione lineare multipla. Convalida e confronto di modelli regressionali.
Testi consigliati:
G. L. Patrick - Introduzione alla Chimica Farmaceutica – EdiSES, 2010. Capitoli:4-8-1213-14-17-18
Foye’s - Principi di Chimica Farmaceutica – Quinta edizione italiana – Piccin, 2010.
Capitoli: 1-2-3-4-9
A. Gasco, F. Gualtieri, C. Melchiorre – Chimica Farmaceutica – Casa Editrice
Ambrosiana marzo 2015. Capitoli: 1-2-3-6-7-8
C.G. Wermuth – Le applicazioni della Chimica Farmaceutica - EdiSES, 2005. Capitoli:
3-5-12-13-14.
C. Hansch - Comprehensive Medicinal Chemistry - Pergamon Press,1990. Vol. 4
H. Kubinyi - Methods and Principles in Medicinal Chemistry - QSAR: Hansch Analysis
and Related Approaches, VCH, 1993.
D. Livingstone - A Practical Guide to Scientific Data Analysis - John Wiley & Sons, 2009
