Corso di Laurea Magistrale in CTF ANALISI CORRELATIVE STRUTTURA ATTIVITA’ 6 CFU AA 2014 – 15 Prof. Natale Alfredo Santagati Obiettivi del corso Acquisizione delle conoscenze fondamentali per la comprensione delle correlazioni tra le strutture molecolari e le loro proprietà biologiche nel campo della chimica farmaceutica. Analisi delle relazioni struttura-attività mediante l’utilizzo di modelli qualitativi (SAR) e quantitativi (QSAR), sia allo scopo di razionalizzare le fasi di progettazione e di ottimizzazione di nuovi farmaci nel processo di drug discovery che di individuare un modello predittivo in grado di delineare l’attività biologica e/o la tossicità di molecole organiche a potenziale attività farmacologica. PROGRAMMA Descrizione e obiettivi del corso Obiettivi e analisi degli aspetti fondamentali del corso nel contesto delle discipline chimico farmaceutiche. Metodologia didattica. Drug discovery Fasi di progettazione e di ottimizzazione di nuovi farmaci fino allo sviluppo preclinico. Lead compound. Farmacoforo. Approcci tradizionali e nuovi modelli evoluti impiegati nella scoperta di nuovi farmaci. Regole di Lipinski e regole di Veber. Il punto di vista aziendale nel processo di R&D di nuovi hit. Rappresentazione delle strutture chimiche. Rotatable bonds (RBN). PSA. VSEPR. Molecular Modeling. Recettori Struttura e funzione dei recettori. Ligandi endogeni. Teorie recettoriali. Recettori come bersagli di farmaci. Interazioni farmaco-recettore. Caratteristiche dell’interazione farmaco-recettore. Aspetti termodinamici. Diversi tipi di legami nelle interazioni tra farmaco e recettore. Relazione tra variazione di energia libera e costante di equilibrio del complesso farmaco-recettore. Relazioni struttura attività (SAR) Esplorazione primaria delle relazioni struttura-attività. Modificazioni molecolari di lead compounds. Progettazione basata su tutte le tecniche di modifica di frammenti molecolari. Serie omologhe. Variazioni molecolari in serie omologhe. Correlazioni tra composti appartenenti a serie omologhe: curve di risposta biologica. Modifiche conformazionali. Modulazione chirale. Viniloghi: applicazioni e limiti. Isosteria. Legge di Grimm. Bioisosteria. Relazioni quantitative struttura-attività (QSAR) Introduzione e presupposti dell’analisi QSAR. Evoluzione storica. QSPR/QSAR. Approcci quantitativi nell’analisi delle relazioni struttura-attività, relazioni lineari di energia libera (LFER). Parametri chimico-fisici e descrittori molecolari. Solubilità. Parametri idrofobici: log P; log D e costante idrofobica del sostituente π. Metodi per la misura sperimentale e teorica del parametri idrofobici. Metodi OECD. I parametri idrofobici e la loro relazione con il pH del mezzo. Parametri elettronici. Origine e presupposti teorici. Costanti σ di Hammett e loro definizione. Equazione di Hammett e definizione di ρ. Costanti di Swain e Lupton. F ed R. Taft e costante polare del sostituente. Parametri sterici. Costante Es di Taft. Parametri STERIMOL di Verloop. Refrattività, MR. Volume e area di van der Waals (VSA). Equazione di Hansch e applicazioni. Craig. Free-Wilson Metodi statistici nell’analisi QSAR Principi, definizioni e parametri statistici. Sviluppo di un’equazione correlativa. Regressione lineare semplice: retta, equazione, pendenza, intercetta, devianza, varianza, intervallo di confidenza, coefficiente di correlazione. Total Sum of Squares (TSS), Explained Sum of Squares (ESS) e Residual Sum of Squares (RSS). Coefficiente di determinazione, r2, e formule per il calcolo. Errore standard di y. F-test. Analisi della Varianza (ANOVA) Regressione lineare multipla. Convalida e confronto di modelli regressionali. Testi consigliati: G. L. Patrick - Introduzione alla Chimica Farmaceutica – EdiSES, 2010. Capitoli:4-8-1213-14-17-18 Foye’s - Principi di Chimica Farmaceutica – Quinta edizione italiana – Piccin, 2010. Capitoli: 1-2-3-4-9 A. Gasco, F. Gualtieri, C. Melchiorre – Chimica Farmaceutica – Casa Editrice Ambrosiana marzo 2015. Capitoli: 1-2-3-6-7-8 C.G. Wermuth – Le applicazioni della Chimica Farmaceutica - EdiSES, 2005. Capitoli: 3-5-12-13-14. C. Hansch - Comprehensive Medicinal Chemistry - Pergamon Press,1990. Vol. 4 H. Kubinyi - Methods and Principles in Medicinal Chemistry - QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches, VCH, 1993. D. Livingstone - A Practical Guide to Scientific Data Analysis - John Wiley & Sons, 2009