Raccomandazioni

COMITATO STRATEGICO E DI STUDIO IMMUNODEFICIENZE
ASSOCIAZIONE ITALIANA DI EMATOLOGIA ED ONCOLOGIA PEDIATRICA
ATASSIA TELANGIECTASIA
Raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche
Versione definitiva
Giugno 2007
Coordinatore del Comitato Strategico e di
Studio AIEOP Immunodeficienze:
A. Plebani
Clinica Pediatrica
Brescia
Comitato scientifico:
A.G. Ugazio (Roma)
I. Quinti (Roma)
D. De Mattia (BA)
F. Locatelli (PV)
L.D. Notarangelo (BS)
A. Pession (BO)
MC. Pietrogrande (MI)
C. Pignata (NA)
P. Rossi (Roma)
PA. Tovo (TO)
C. Azzari (FI)
M. Aricò (PA)
Responsabile:
M. Fiorilli (Roma)
Redazione del documento:
M. Fiorilli (Roma)
L. Chessa (Roma)
V. Leuzzi (Roma)
M. Duse (Roma)
A. Plebani (BS)
A. Soresina (BS)
Data Review Committee:
M. Fiorilli (Roma)
A. Soresina (BS)
R. Rondelli (BO)
Raccolta-Gestione-Analisi
Statistica dei dati:
Centro Operativo AIEOP-FONOP
c/o Policlinico Sant’Orsola-Malpighi
Via Massarenti 11 (pad. 13)
40138 Bologna
2
CENTRI PARTECIPANTI CSS ID AIEOP
0901
ANCONA
Clinica Pediatrica
Ospedale dei Bambini “G. Salesi”
Via F. Corridoni 11
60123 ANCONA
Tel.071/5962360
Fax 071/36363
e-mail: [email protected]
Prof. Coppa
Prof. P.Pierani
1308
BARI
Dipart. Biomedicina dell’Età
Evolutiva
Clinica Pediatrica I
P.zza G. Cesare 11
70124 BARI
Tel. 080/5478973 - 5542867
Fax 080/5592290
e-mail:
[email protected]
[email protected]
Prof. D. De Mattia
Dott. B. Martire
1307
BARI
Clinica Pediatrica III
Università di Bari
P.zza Giulio Cesare 11
70124 BARI
Tel. 080/5426802
Fax 080/5478911
e-mail:
[email protected]
Prof. L. Armenio
Dott. F. Cardinale
1306
BARI
Dip.di Scienze Biomediche e
Oncologia umana
Sez. Medicina Interna
Policlinico
P.zza G. Cesare 11
70124 BARI
Tel. 080/5478828-862
Fax 080/5478820
e-mail: [email protected]
Prof. F. Dammacco
Prof. G. Ranieri
0603
BOLOGNA
Clinica Pediatrica
Via Massarenti 11
40138 BOLOGNA
Tel. 051/6364678
Fax 051/6364679
e-mail: [email protected]
[email protected]
Prof. M. Masi
Dr.ssa A. Miniaci
0605
BOLOGNA
Div. Pediatria
Ospedale “Maggiore”
Largo Nigrisoli, 2
40133 BOLOGNA
Tel. 051/6478564
Prof. G. Ambrosioni
3
fax 051/6478949
0305
BRESCIA
BRESCIA
Clinica Pediatrica
Spedali Civili
P.le Spedali Civili, 1
25123 BRESCIA
Tel. 030/3995700 - 3995715
Fax 030/3388099
e-mail: [email protected]
[email protected]
[email protected]
Prof. A.Plebani
Prof.L.D.Notarangelo
Dott.ssa A. Soresina
Servizio di Immunologia
Clinica
Spedali Civili
P.le Spedali Civili 1
25123 BRESCIA
Tel. 030/3995486
e-mail: [email protected]
Prof.R. Cattaneo
Dott. P. Airò
1602
CAGLIARI
Centro TMO
Ospedale Regionale
Microcitemie
Clin. Pediatrica Univ. Cagliari
Via Jenner
09121 CAGLIARI
Tel. 070/6095512
Fax 070/6095694
e-mail: [email protected]
Prof. Cao
Dott. F. Cossu
1603
CAGLIARI
Allergologia e Immunol.
Clinica
Policlinico Universitario
Via S.Giorgio 12
09124 CAGLIARI
Tel.070/60286240
Fax 070/60286212
e-mail: [email protected]
Prof. S. Del Giacco
Prof. P. Manconi
1901
1401
CAMPOBASSO Div. Pediatrica
Ospedale Cardarelli
ASL3 Centromolise
Campobasso
Località Tappino
86100 Campobasso
Tel. 0874/409272
Fax 0874/409273
CATANZARO
U.O. Ematologia ed
Oncologia Pediatrica
Az. Osp.“Pugliese-Ciaccio”
Viale Pio X
88100 CATANZARO
Tel. 0961/883069-205
Fax 0961/883250
e-mail [email protected]
Dott. I. Evangelista
Dott. S. Magro
Dott. S. Morgione
4
1404
CATANZARO
1502
CATANIA
1003
CHIETI
0312
COMO
1403
COSENZA
U.O. di Pediatria
Univ. Studi di Catanzaro
Ospedale Pugliese
Viale Pio X
88100 CATANZARO
Tel. 0961/ 883007
Fax 0961/883489/727305
e-mail [email protected]
[email protected]
Prof. P. Strisciuglio
Dott.ssa E. Anastasio
Div. Ematologia-Oncologia Pediatrica
Clinica Pediatrica
Università Catania
Via Santa Sofia 78
95123 CATANIA
Tel. 095/3782536 3782490
Fax 095/222532
e-mail: [email protected]
[email protected]
Prof. G. Schillirò
Dott. ssa A. Sciotto
Cattedra di Medicina
Interna,
Immun.Clinica e
Reumatologia
pal. SEBI, Univ G.
d'Annunzio
Via dei Vestini
66013 Chieti scalo (CH)
tel 0871-3556706
e-mail: [email protected]
Prof. R. Paganelli
Divisione Pediatria
Azienda Osped.
“Sant’Anna”
Via Napoleone 60
22100 COMO
Tel. 031/5855353
Fax 031/5855948
e-mail: [email protected]
Dott. M. Sticca
U.O. Pediatria
Ospedale "Annunziata"
Via Migliori 1
87100 Cosenza
tel. 0984/681343
Fax 0984/681315
e-mail: [email protected]
[email protected]
Dott. D. Sperlì
Dott. L. Carpino
5
0701
0202
FIRENZE
Dipart. di Pediatria
Ospedale “A. Meyer”
Via L. Giordano, 13
50132 FIRENZE
Tel. 055/5662542
Fax 055/570380
e-mail: [email protected]
[email protected]
FIRENZE
Dipartimento di Biomedicina
SOD Immunoallergologia
Az Opsedaliero-Universitaria
Careggi Firenze
SOD Immunologia e Terapie Cellulari
Az. Opsedaliero-Universitaria Careggi
Viale Morgagni 85
50134 FIRENZE
Tel- 055-4296426 - 4296495
Fax 055 7947425
Tel Day Hospital 055 7947421
e-mail: [email protected]
GENOVA
Seconda Divis. Pediatria
Istituto G. Gaslini
P.zza G. Gaslini 5
16147 GENOVA
Tel. 010/5636793
FAX 010/5636211
e-mail:
[email protected]
[email protected]
L’AQUILA
LECCE
Prof.ssa G. Bernini
Dott.ssa C. Azzari
Prof. E. Maggi
Prof. S. Romagnani
Dott. A. Matucci
Dott.ssa A. Vultaggio
Dott. E. Castagnola
Dott. M. Gattorno
Clinica Pediatrica
Università degli studi
dell’Aquila L’AQUILA
Tel. 0862/312029
Fax 0862/312029
Prof. G.Nigro
Unità Operativa di Pediatria
- U.T.I.N.
Az. Osp. "Card. G. Panico"
Via San Pio X n.4 73039
Tricase (LE)
Tel.: 0833/544104
TeleFax:0833/543561
E-Mail: [email protected]
Dott. G. Presta
Dott.ssa A. Civino
6
0315
MANTOVA
Pediatria
Ospedale Poma
Via Albertoni 1
46100 MANTOVA
Tel. 0376/201454
Fax 0376/201772
e-mail: [email protected]
Dott. G. Gambaretto
Dott.ssa S. Fasoli
1504
MESSINA
Genetica e Immunologia
Pediatrica
Az. “G.Martino”
Via Consolare Valeria Gazzi
98100 MESSINA
Tel. 090/2213114
e-mail: [email protected]
Prof. C. Salpietro
0314
MILANO
Clinica Pediatrica II
Università di Milano
Via Commenda 9
20122 MILANO
Tel. 02/55032496
Fax 02/50320210
e-mail:
[email protected]
[email protected]
Prof.ssa M C.
Pietrogrande
Dr.ssa R M. Delle Piane
Dr.ssa Panisi
0316
MILANO
Ist. Clinici Perfezionamento
Div. Medicina Generale
P.zza San Barnaba 8
20123 MILANO
Tel. 02/57992672
FAX 02/57992659
Dott. G. Cambiaghi
0317
MILANO
Dip. Medicina e Chirurgia
Università di Milano
Pol San Marco
Corso Europa 7
24040 ZINGONIA-OSIO
SOTTO
Tel. 035/886308
FAX 035/886308
e-mail:
[email protected]
Prof. M. Pietrogrande
0318
MILANO
Palazzo DIBIT
Istituto San Raffaele
Via Olgettina 58
MILANO
Tel. 02/26434875 - 26434669
Fax 02/26434668
E-mail: [email protected]
[email protected]
Prof.ssa M G. Roncarolo
Dott. A. Aiuti
0302
MONZA
Clinica Pediatrica
Ospedale “S. Gerardo”
Via Donizetti 106
20052 MONZA
Tel. 039/2333513
Prof. G. Masera
Prof. A. Biondi
Dott.ssa A. Sala
7
Fax 039/2301646
e-mail:
[email protected]
1207
NAPOLI
Unità Specialistica di
Immunologia Dipart. di
Pediatria
Univ. Studi di Napoli “Federico II”
Via Pansini 5
80131 NAPOLI
Tel. 081/7464340
Fax 081/5451278
e-mail: [email protected]
Prof. C. Pignata
1203
NAPOLI
Divisione di PediatriaEmatologia
Ospedale “Pausilipon”
Via Posillipo 226
80123 NAPOLI
Tel. 081/2205410
Fax 081/2205418
e-mail: [email protected]
Prof. V. Poggi
Dott. G. Menna
1208
NAPOLI
I Div. Med. Pediatrica
Ospedale Santobono
Via M. Fiore 6
80100 NAPOLI
Tel. 081/2205636 - 5584058
Fax 081/2205608
Dott. R. Di Nardo
1209
NAPOLI
Pediatria
Ospedale S. Leonardo
ASL NA5
Via Castellammare di Stabia
80054 GRAGNANO (NA)
Tel. 081/8711782
Fax 081/8729341
e-mail: [email protected]
Dott. A. D’Apuzzo
1210
NAPOLI
I Div. Pediatria
Osp. SS. Annunziata
Via Egiziaca A Forcella
80139 NAPOLI
Tel. 081/2542504– 2600
Fax 081/2542635
e-mail: [email protected]
Dott. A. Pelliccia
1204
NAPOLI
II Pediatria
Ospedale Annunziata
ASLNA1
Tel. 081/2542544-634
Fax 081/2542635
Dott. A. Correra
1211
NAPOLI
Centro per la diagnosi e cura
delle Immunodeficienze
Primitive Immunologia e
Allergologia Clinica
Prof. G. Marone
Dott. G. Spadaro
8
Univ. Studi di Napoli “Federico II”
Via Pansini 5
80131 NAPOLI
Tel. 081/7462261
FAX 081/2203998
e-mail: [email protected]
0401
PADOVA
Clinica Oncoematol.
Pediatrica
Università di Padova
Via Giustiniani 3
35128 PADOVA
Tel. 049/8218003
FAX 049/8213510
e-mail:
[email protected];
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Prof. M. Carli
Prof. L. Zanesco
Prof. G. Basso
Dott.ssa C. Putti
0410
PADOVA
Dip. Medicina Clinica e
Sperim.
Immunologia Clinica
Via Giustiniani 2
35128 PADOVA
Tel. 049/8756523
FAX 049/8754179
e-mail: [email protected]
Prof. G. Semenzato
Prof. C. Agostini
1505
PALERMO
U.O. Clinica Pediatrica
Via Benedettini 1
90100 PALERMO
Tel. 091/6666038 – 6249
Fax 091/421630
e-mail: [email protected]
Prof. G M. Amato
1501
PALERMO
Oncoematologia Pediatrica
Via Benedettini 1
90100 PALERMO
Tel. 091/6666130-015
Fax 091/6666001
e-mail: [email protected]
Dott. M.Aricò
Dott. A.Trizzino
0601
PARMA
Oncoematologia Pediatrica
Dip. di Pediatria
Az. Ospedaliera di Parma
Via A. Gramsci 14
43100 PARMA
Tel. 0521/702222/702210
Fax 0521/702360
e-mail: [email protected]
[email protected]
Dott. G.C. Izzi
Dott.ssa P. Bertolini
0303
PAVIA
Oncoematologia Pediatrica
IRCCS Policlinico San
Matteo
P.le Golgi, 2
Prof. F. Locatelli
Dott. M. Zecca
9
27100 – Pavia
Tel.: 0382/502607
Fax: 0382/501251
e-mail: [email protected]
0319
PAVIA
Clinica Pediatrica
Policlinico “S.Matteo”
P.le Golgi 2
27100 PAVIA
Tel. 0382/502770-557-629
Fax 0382/527976
e-mail:
[email protected]
[email protected]
Prof. G. Rondini
Dott. G.L. Marseglia
Prof.ssa R. Maccario
Dott.ssa G. Bossi
0903
PESARO
U.O. Pediatria Neonatologia
Az. Ospedaliera San
Salvatore
P.le Cinelli 4
61100 PESARO
Tel. 0721/362310
Fax 0721/362311
e-mail: [email protected]
[email protected]
Dott. L. Felici
0703
PISA
Clinica Pediatrica III
Via Roma 66
56100 PISA
Tel. 050/992840-2222
Fax 050/888622
e-mail:
[email protected]
[email protected]
Dott. C. Favre
Dott.ssa R. Consolini
0607
RIMINI
Divisione Pediatria
Ospedale “Infermi”
Via Settembrini 11
47900 RIMINI
Tel. 0541/705210
Fax 0541/705360
[email protected]
Prof. V. Vecchi
Dott.ssa P. Sacchini
Dott.ssa G. Rinaldi
1110
ROMA
Div.ne di
Immunoinfettivologia
Ospedale Bambino Gesù
P.zza S. Onofrio 4
00165 ROMA
Tel. 06/68592508
Fax 06/68592508
e-mail: [email protected]
[email protected]
[email protected]
Prof. A.G. Ugazio
Prof. P. Rossi
Dr.ssa S.Livadiotti
Dr.ssa C. Cacrini
Clinica Pediatrica
Università Cattolica Sacro Cuore
Largo Gemelli 8
00135 ROMA
Prof. A. Stabile
1107
ROMA
10
Tel. 06/30514348-4290
Fax 06/3051343
e-mail: [email protected]
1108
ROMA
Ist. Clinica Pediatrica
Università “La Sapienza”
Viale Regina Elena 325
00163 ROMA
Tel. 06/4404994
e-mail: [email protected]
Prof.ssa M. Duse
Dott. M. Iacobini
1109
ROMA
Dipart. Medicina Clinica
Università “La Sapienza”
Viale dell’Università 37
00186 ROMA
Tel. 06/49972007
Fax 06/4463877
e-mail: [email protected]
Prof.ssa I. Quinti
Dott.ssa V. Guazzi
1111
ROMA
Centro Interdisciplinare Pediatria
Policlinico Tor Vergata
Univ. Tor Vergata
Viale Oxford 81
00133 ROMA
tel.06/20900736
fax 06/20900530
e-mail: [email protected]
Prof. P. Rossi
Prof.ssa V. Moschese
1212
SALERNO
Pediatria
A.O.R.N. “S.Giovanni di Dio
E. Ruggi d’Aragona”
Via S. Leonardo
84100 SALERNO
tel.089/200486
fax 089200496
e-mail: [email protected]
[email protected]
Dott. F. Cecere
0702
SIENA
Dipartimento di Pediatria
Università degli studi di
Siena
V.le Bracci 16
53100 SIENA
tel. 0577/263415
fax 0577/263415
e-mail: [email protected]
Prof. G. Morgese
Dott. A. Acquaviva
0408
TREVISO
Divisione Pediatrica
Ospedale Regionale Treviso
Via Ospedale 7
31100 TREVISO
Tel. 0422/322266
Fax 0422/322232
e-mail: [email protected]
Dott. G. De Zan
Dr.ssaS.Strafella
11
0501
TRIESTE
U.O. Emato-oncologia Pediatrica
Ospedale Infantile “Burlo
Garofolo”
Via dell’Istria 65/I
34137 TRIESTE
Tel. 040/3785342
Fax 040/3785494
e-mail: [email protected]
[email protected]
Prof. P. Tamaro
Dott. M. Rabusin
0105
TORINO
Dip.to Scienze Pediatriche e
Dell’Adolescenza
Ospedale Infantile Regina Margherita
Piazza Polonia 94
10126 TORINO
Tel. 011/3135798
Fax 011/ 3135015
e-mail: [email protected]
[email protected]
Prof. P.A. Tovo
Dott.ssa S. Martino
0309
VARESE
Clinica Pediatrica
Ospedale “Filippo Del
Ponte”
P.zza Biroldi 1
21100 VARESE
Tel. 0332/285300- 299247
Fax 0332/235904
[email protected]
Prof. L. Nespoli
Dott.ssa M. Marinoni
0405
VENEZIA
Dip.to Oncologia ed
Ematologia Oncologica
Ospedale P.F. Calvi
Largo S. Giorgio 2
NOALE (VE)
Tel. 041/5896221
Fax 041/5896259
e-mail: [email protected]
Prof. A. Porcellini
0409
VERONA
Centro Fibrosi Cistica
Ospedale Civile di Verona
P.le Stefani 1
37126 VERONA
Tel. 045/8123740
FAX 045/8122042
e-mail: [email protected]
Dott. G.A. Cazzola
12
INDICE
OBIETTIVI
pag. 14
1. INTRODUZIONE
1.1 Epidemiologia
1.2 Genetica e fisiopatologia della AT
1.3 Fenotipo clinico ed immunologico
1.3.1 Manifestazioni neurologiche
1.3.2 Manifestazioni cutanee
1.3.3 Manifestazioni immunologiche
1.3.4 Altre manifestazioni cliniche
1.3.5 Rischio di cancro e radiosensibilità.
1.4 Marcatori biologici
1.5 Diagnosi differenziale
pag. 15
2.
2.1
2.2
2.3
pag. 26
PROTOCOLLO DIAGNOSTICO
Criteri di inclusione
Diagnosi di certezza
Indagini da eseguire alla diagnosi e durante il follow-up
3. RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE
3.1 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi immunologici e infettivi
3.2 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi neurologici
3.3
pag. 29
Raccomandazioni sulla gestione dei problemi respiratori
3.4 Raccomandazioni sulla gestione di altri problemi (alimentazione/ gastroenterologici,
ORL, etc.)
3.5
Raccomandazioni sulla radioprotezione
3.6 Chemioterapia attenuata
3.7 Nuovi approcci terapeutici
4. PREVENZIONE
Diagnosi prenatale e stato di portatore di malattia
pag. 33
5. BIBLIOGRAFIA
6. ALLEGATI
pag. 36
pag. 40
13
OBIETTIVI
Le raccomandazioni inerenti la gestione dei pazienti con Atassia Telangiectasia (A-T) ben
si inseriscono nella strategia di formulazione di raccomandazioni diagnostiche e
terapeutiche per le malattie rare, già intrapresa in particolare con le raccomandazioni per
la Sindrome da Delezione 22. Infatti, l’Atassia Telangiectasia è una malattia polisistemica,
che interessa cioè numerosi sistemi (neurologico, immunologico, endocrinologico, etc.),
nonostante il difetto genetico sia unico. Nei pazienti con Atassia Telangiectasia è mutato il
gene ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated) con conseguente assenza totale o subtotale
della proteina. La proteina ATM svolge un ruolo cardine nel controllo del ciclo cellulare,
con conseguenti alterazioni a livello di vari organi e sistemi corporei.
Questo significa che un’assistenza completa ai pazienti affetti da questa patologia richiede
l’intervento e la collaborazioni di numerose figure specialistiche.
Sulla base di queste premesse, gli obiettivi fondamentali di queste raccomandazioni sono
di:
 garantire un’assistenza uniforme su tutto il territorio nazionale;
 valutare la storia naturale di questa sindrome in funzione della eterogeneità nella
presentazione clinica;
 migliorare la qualità di vita di questi pazienti;
 raccogliere una casistica omogenea per quanto riguarda il difetto genetico di base.
Nella prima parte di queste raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche vengono
illustrate le basi fisiopatogenetiche e lo spettro fenotipico e clinico dell’Atassia
Telangiectasia;
Nella seconda parte viene descritto il protocollo diagnostico, con le indicazioni dei criteri
di inclusione dei pazienti e delle figure specialistiche che contribuiscono ad un completo
inquadramento del paziente.
Nella terza parte vengono illustrate le linee guida per una gestione assistenziale
multidisciplinare di questi pazienti;
Nella quarta parte vengono trattate le problematiche relative al rischio genetico, compresi
l’identificazione dei portatori nelle famiglie a rischio e la diagnosi prenatale.
14
1. INTRODUZIONE
L'Atassia Telangiectasia (AT) è una malattia multisistemica ad eredità autosomica
recessiva, caratterizzata da atassia cerebellare, telangiectasie oculocutanee,
immunodeficienza, radiosensibilità e predisposizione ai tumori sia negli affetti che nei loro
familiari (Boder, 1985). Le cellule AT sono ipersensibili alle radiazioni ionizzanti ed alle
sostanze radiomimetiche, per l'incapacità di attivare i checkpoints del ciclo cellulare dopo
trattamento con questi agenti (Taylor et al., 1975). L’ipersensibilità alle radiazioni
ionizzanti fu evidenziata per la prima volta in un paziente AT esposto a dosi
convenzionali di radioterapia, che risultarono fatali (Gotoff, 1967). Il gene responsabile
della malattia, ATM (mutato in AT), appartiene ad una famiglia di geni ben conservati
nella scala evolutiva e che regolano i punti di controllo del ciclo cellulare e la morte
cellulare programmata (Savitsky et al., 1995; Delia et al., 2003; Shiloh, 2003). L'atassia
cerebellare si evidenzia intorno al primo anno di vita, con l'inizio della deambulazione
caratterizzato da frequenti cadute e da un'andatura atassica, con base allargata; già intorno
al sesto mese di vita è spesso presente una caratteristica atassia truncale, con oscillazioni
anteroposteriori e laterali. L'atassia è progressiva e porta generalmente il paziente in sedia
a rotelle entro il periodo puberale; la causa risiede in una degenerazione delle cellule di
Purkinje, che all'esame citologico appaiono diminuite nel numero e marcatamente
picnotiche. Rari pazienti non sviluppano atassia fino alla pubertà o esordiscono con
coreoatetosi. L’altro segno neurologico cardine della patologia è l'aprassia oculomotoria,
ad esordio variabile ma presente nella quasi totalità dei pazienti già dopo i due anni di
vita.
Altri segni neurologici riscontrati frequentemente nei pazienti AT sono lo strabismo, il
nistagmo, la disartria (che peggiora progressivamente fino al punto che il paziente non è
più in grado di parlare correttamente, dando così l'impressione di un ritardo mentale, che
invece in questi soggetti è molto raro), l'ipotonia, talora l'epilessia. Le teleangiectasie sono
il secondo segno patognomonico della malattia, presente nella maggior parte dei pazienti
AT; consistono di piccoli vasi dilatati ed appaiono tra i 2 e gli 8 anni (età media 72 mesi)
(Harding 1988). L’immunodeficienza, di gravità variabile, è presente in circa il 60% dei
pazienti AT e coinvolge le risposte sia umorale che cellulare (Chun and Gatti 2004; Gatti
1982; Gatti 1991). Circa il 30% dei pazienti non hanno immunodeficienza e quindi
l’assenza di anomalie immunologiche non deve precludere la diagnosi di Atassia
Telangiectasia.
La diagnosi clinica di Atassia Telangiectasia può essere difficile prima che siano evidenti le
caratteristiche telangiectasie oculocutanee. La scoperta del gene ATM, le cui mutazioni
causano la malattia, ha aperto la strada ad una più accurata diagnosi di laboratorio. Il
fenotipo AT classico è causato da mutazioni in entrambi gli alleli del gene, che troncano o
destabilizzano il prodotto proteico. Il gene ATM è localizzato nella regione 11q22.3 e
codifica per una proteina che ha un ruolo chiave nella regolazione del ciclo cellulare e nel
riparo delle rotture del DNA a doppio filamento (Savitsky et al., 1995; Delia et al., 2003;
Shiloh, 2003). Con l’ausilio dei test molecolari, il fenotipo clinico AT può essere facilmente
distinto da quello di altre atassie cerebellari recessive, come l’Atassia di Friedreich,
l’Ataxia Telangiectasia-Like Disorder, le aprassie oculomotorie di tipo 1 e 2, e dalla
sindrome Nijmegen Breakage. D’altro canto, alcuni pazienti atipici con segni lievi o
minimi della malattia (atassia lieve ad esordio tardivo e progressione lenta, o atrofia
muscolare spinale ad esordio tardivo) possono adesso essere classificati come AT sulla
15
base dell’assenza di proteina ATM o di mutazioni nel gene codificante (Chun and Gatti
2004) (vedi Tabella 1).
Tabella 1 – Segni clinici e cellulari di AT, AT-LD, NBS, AOA1, AOA2
Malattia
gene mutato
cromosoma
Fenotipo clinico
Età di esordio
Atassia cerebellare
progressiva
Aprassia oculomotoria
Anomalie SNC
Degenerazione neuronale
Predisposizione al cancro
Immunodeficienza
Telangiectasie
Alfafetoproteina elevata
Ipoalbuminemia
Ipercolesterolemia
Fenotipo cellulare
Radiosensibilità
Fragilità cromosomica
Sintesi DNA radioresistente
AT
AT-LD
NBS
AOA1
AOA2
ATM
11q23
Mre11
11q21
NBS1
8q21
APTX
9q13
SETX
9p34
2-6 anni
2-6 anni
1-4 anni
2-6 anni
+
+
-
+
11-22
anni
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
-
+
+
+
-
+
+
+
+
+
?
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
-
1.1 Epidemiologia
La malattia è presente in tutte le popolazioni e la sua frequenza varia da un paese all’altro,
a causa del differente tasso di consanguineità e della capacità clinica di differenziarla da
malattie similari; l’incidenza nella popolazione USA è stata stimata di 1 a 40,000 nati vivi
(Swift et al 1986). La frequenza dei portatori è stimata di 0.5–2.0% nella popolazione
generale. Uno studio epidemiologico condotto su 72 famiglie AT italiane afferenti al
Registro Italiano per l'Atassia Telangiectasia (RIAT) ha estrapolato, sulla base della
consanguineità ed applicando la formula di Dahlberg, una frequenza teorica della malattia
di 1 affetto su 7090 concepimenti ed una frequenza di portatori sani da 1.69 a 3.43% della
popolazione (Chessa et al., 1994). La sopravvivenza media dei pazienti AT è di 19 – 25
anni, con una ampia variabilità (Crawford 2006); l’aspettativa di vita è indipendente dalla
gravità delle manifestazioni neurologiche.
La morte sopravviene per infezioni broncopolmonari ricorrenti associate ad uno stato di
cachessia o, nel 10-15% dei casi, per tumore. Negli ultimi 20 anni l’aspettativa di vita dei
soggetti AT è notevolmente migliorata, per un miglioramento generale delle condizioni di
vita e delle terapie da un lato, e dall’altro per l’identificazione di pazienti con forme
16
“varianti” della malattia. Oggi molti pazienti raggiungono i 25 anni ed alcuni
sopravvivono fino a 40 e 50 anni (Doerk et al., 2004). Nei pazienti lungosopravviventi la
insufficienza respiratoria, con o senza infezioni identificabili, è la causa maggiore di
morbilità e mortalità.
1.2 Genetica e fisiopatologia della AT
Il gene mutato nei pazienti con Atassia Telangiectasia è stato mappato nel 1988 sul braccio
lungo del cromosoma 11 nella regione 11q22-23 (Gatti et al., 1988), ma solo nel 1995, grazie
alla partecipazione di numerosi gruppi riuniti in un Consorzio Internazionale e dopo la
restrizione della regione genica ad un intervallo di 500kb (Foroud et al., 1991; Gatti et al.,
1994; Lange et al., 1995), il gene è stato identificato per positional cloning e chiamato ATM
(Mutato in Atassia Telangiectasia) (Savitsky et al., 1995). Si tratta di un gene molto grande,
che si estende per più di 150 chilobasi di DNA genomico e comprende 66 esoni, 62 dei
quali codificanti. Il trascritto consta di 9168 nucleotidi e codifica per la proteina ATM, che
contiene 3056 aminoacidi ed appartiene alla famiglia delle fosfatidilinositol 3-chinasi (PI3K). La proteina ATM ha un ruolo chiave nel controllo del ciclo cellulare e nel riparo delle
rotture del DNA a doppio filamento (Lavin and Shiloh, 1997; Shiloh, 2003). ATM agisce
riconoscendo e facilitando il riparo di una sottocategoria di double strand breaks (DSBs) o
una forma di danno, come lo stress ossidativo, che viene convertito a DSB nel DNA; il
riconoscimento porta probabilmente all’attivazione dei checkpoints del ciclo cellulare.
ATM è presente nel nucleo come dimero inattivo e viene attivata in risposta ai DSBs per
autofosforilazione in serina 1981 che causa la dissociazione del dimero nella forma attiva
monomerica, capace di fosforilare un gran numero di proteine target (Bakkenist and
Kastan 2003). Errori nel riparo dei DSBs, considerati la forma più letale di danno al DNA,
generano piccole delezioni o inserzioni al sito della lesione che possono risultare in
traslocazioni cromosomiche ed instabilità genomica, ed infine in cancro. La
neurodegenerazione progressiva potrebbe essere il risultato di un difetto di controllo del
ciclo cellulare nelle cellule post-mitotiche (Yang and Herrup 2005), ipotesi supportata
anche dall’evidenza di un difetto del checkpoint mitotico nelle cellule AT postirradiazione (Takagi et al., 1998).
Dal punto di vista mutazionale, i pazienti sono generalmente eterozigoti composti per due
distinte mutazioni ereditate dai loro genitori, ma pazienti omozigoti per la stessa
mutazione non sono infrequenti, specialmente in popolazioni ad alto tasso di
consanguineità come quella italiana. Ad oggi sono state identificate più di 400 diverse
mutazioni, sparse lungo tutto il gene ATM, senza evidenza di hot spots mutazionali
(http://chromium.liacs.nl/lovd/). La maggioranza delle mutazioni danno origine ad una
proteina troncata che è altamente instabile e produce un fenotipo nullo in circa l’85% dei
casi. In molti paesi, ed anche in Italia, sono state identificate mutazioni ricorrenti I cui
portatori condividono un aplotipo comune, ad indicare l’esistenza di un effetto del
fondatore (Gilad et al., 1996; Ejima and Sasaki, 1998; Laake et al., 1998; Stankovic et al.,
1998; Telatar et al., 1998). L’aplotipo può essere utilizzato per identificare i portatori,
soprattutto quando la mutazione non è identificata.
In Italia sono state identificate mutazioni in oltre il 90% dei pazienti; la maggioranza sono
troncanti, come dimostrato dall’assenza di proteina ATM nelle cellule di pazienti. Sono
state inoltre identificate alcune mutazioni ricorrenti; di queste la mutazione 7517del(4)
nell’esone 53 è la più frequente, identificata in pazienti AT classici e varianti.
17
1.3 Fenotipo clinico ed immunologico
1.3.1 Manifestazioni neurologiche
L’AT è una malattia neurodegenerativa il cui esordio è caratterizzato dall’insorgenza e
dalla lenta progressione di diversi deficit neurologici. Nei casi in cui sia presente
variabilità fenotipica essa è prevalentemente conseguenza del timing di emergenza dei
diversi sintomi e della rapidità di progressione della malattia, dal momento che nei
pazienti adulti i sintomi chiave della malattia sono abitualmente tutti espressi (Chun e
Gatti, 2004). L’atassia cerebellare è il più precoce e principale sintomo neurologico della
malattia, quasi sempre la causa della prima consultazione specialistica.
Segni Clinici Precoci. La maggior parte dei bambini affetti da AT appare normale alla
nascita e presenta uno sviluppo psicomotorio non diverso dai coetanei sino all’epoca di
acquisizione della deambulazione autonoma, la cui emergenza però si associa ad una
protratta fase di incertezza posturale con frequenti oscillazioni del tronco e cadute, spesso
rilevato dai genitori come primo elemento di allarme nello sviluppo di un bambino per il
resto normale. Quando attentamente interrogati, essi riconducono a tale epoca il riscontro
di un rallentamento dello sviluppo motorio posturale, descritto come goffaggine, ipotonia,
o instabilità nel mantenimento della postura seduta. A volte questi sintomi, pur non
risolvendosi, tendono ad essere meno pregnanti fra i 3 ed i 7 anni, procrastinando la
prima consultazione specialistica. Altre volte, persistendo, inducono i genitori o il pediatra
a richiedere una consulenza neurologica, che non raramente in questa fase si dimostra non
conclusiva o fuorviante sul piano diagnostico (Chun and Gatti 2004; Perlman et al 2003;
Miller 2004). In effetti, almeno in alcuni casi, i primi sintomi atassici, nella forma di una
atassia truncale, si possono cogliere nel primo anno di vita come eccessiva instabilità del
tronco e del capo in postura seduta ed eretta, ipotonia prossimale, lentezza esecutiva
nell’uso degli arti superiori e nella manipolazione degli oggetti (Leuzzi et al 1993; Sedgwik
and Boder 1972), Questi segni possono essere estremamente sfumati e in alcuni casi
certamente non presenti così precocemente.
Deambulazione e postura. Una franca atassia cerebellare viene abitualmente rilevata fra i 16
ed i 18 mesi con l’acquisizione della deambulazione autonoma, e pur nella notevole
variabilità di espressione interindividuale, manifesta alcune peculiarità fortemente
suggestive di AT. La marcia è incerta innanzitutto per una sorta di dissinergia fra tronco
ed arti che già si apprezza in postura eretta: le oscillazioni lente del tronco richiedono un
continuo adattamento della base di appoggio o attivano altri meccanismi di compenso con
aggiustamenti frequenti della posizione del capo. La marcia ha un carattere precipitoso e
discontinuo; inoltre spesso un emisoma viene antiproiettato e l’arto corrispondente tende
ad effettuare un movimento falciante di adduzione incrociando la linea di marcia e
riducendo eccessivamente la base di appoggio al momento della fase portante.
Indipendentemente dall’atassia, bradicinesia ed ipocinesia contribuiscono a conferire un
carattere tipico all’atassia dell’AT. Nonostante queste difficoltà il bambino è a lungo in
grado di trovare una strategia di compenso e correzione dell’incertezza dei suoi passi.
L’aumento della velocità è uno di questi compensi (Crawford 1998; Crawford et al 2000).
Con il passare del tempo l’imprevedibilità dell’ampiezza del passo si somma alle
irregolarità del suo ritmo. In alcuni casi emergono posture distoniche del piede (equino18
varo-supinato) con appoggio sull’avampiede in fase portante. Infine l’accentuarsi di
bradicinesia ed ipocinesia ed il sovrapporsi delle difficoltà di esplorazione visiva legata
all’emergenza della disprassia oculare (vedi oltre) rendono la deambulazione sempre più
precaria e quindi non più possibile.
Anche l’instabilità posturale ha caratteristiche distintive nella AT. Il tronco oscilla
da un estremo all’altro, spesso sino ai limiti della perdita del controllo posturale. A volte
viene a lungo mantenuto in posizioni estreme ed innaturali prima che una reazione
correttiva venga attivata, essa stessa eccessiva e causa di ulteriore destabilizzazione. Con
il tempo e la progressione della malattia molti pazienti manifestano movimenti rapidi,
segmentali o focali, del tronco che si presentano come mioclonie evocate dai cambiamenti
posturale (adventitious postural-induced jerks) ma possono altresì essere aggiustamenti
posturali repentini ma incoordinati e tardivi. L’instabilità del capo condivide le stesse
caratteristiche, spesso con prolungati cambiamenti di posizione da un estremo all’altro, in
estrema flessione o estensione prima di una cambiamento correttivo o ipercorrettivo.
Precocemente i movimenti del capo vengono influenzati dal sovrapporsi della disprassia
oculare (vedi oltre).
A partire dai 2 anni di vita altri segni di disfunzione cerebellare si manifestano, quali
disartria, riduzione della mimica facciale con ipotonia della muscolatura mimica e
scialorrea, ipotonia muscolare generalizzata.
L’atassia progredisce lentamente ma inesorabilmente ed abitualmente il bambino perde la
deambulazione autonoma entro i 12 anni (Perlman et al 2003). Mentre l’epoca di tale
evento è soggetto ad una certa variabilità interindividuale, l’accentuarsi progressivo del
disturbo di coordinazione motoria appare chiaro sin dai primi anni di vita.
L’atassia degli arti superiori, il tremore intenzionale ed il mioclono segmentale appaiono
più tardivamente rendendo difficile e, intorno ai 10 anni, impossibile la scrittura ed il
disegno.
La RMN dell’encefalo, spesso normale prima dei due anni di vita, mostra in seguito
frequentemente (ma non invariabilmente) segni suggestivi di una atrofia cerebellare.
Segni extrapiramidali. Movimenti involontari sono di frequente riscontro nella AT.
Una coreoatetosi è presente in circa il 90% dei casi e talora prevale sui segni dell’atassia. A
volte si associa ad un mioclono segmentale delle estremità e del tronco (Miller 2004). Dai
primi anni di vita si presentano, spesso misconosciuti, movimenti rapidi coreiformi delle
mani e dei piedi evidenti nell’espletamento di atti intenzionali. In seguito, quale risultante
della dismetria cerebellare, i movimenti finalistici degli arti superiori diventano imprecisi
ed incoordinati appare una atassia anche nei movimenti balistici, un’instabilità posturale
ed il tremore di azione .
Anche la distonia (nella forma di una atetosi progressiva delle dita) é di frequente
riscontro, nel bambino come nell’adolescente, mentre una distonia di torsione con
coinvolgimento di capo ed arti é stata riportata precocemente in alcuni casi ed un
coinvolgimento dei muscoli prossimali con postura tendenzialmente flessa del tronco si
sviluppa con l’aggravarsi della distonia (Bodensteiner et al 1980).
Nel corso del secondo decennio di vita i disturbi del movimento abitualmente si
aggravano, e non è raro osservare un importante tremore posturale, un tremore
intenzionale, dismetria, mioclono multifocale, movimenti tic-like e corea.
Funzioni bulbari e mimica facciale. Difficoltà nell’articolazione del linguaggio sono presenti
in tutti i pazienti (Crawford 1998). La maggior parte dei bambini AT è disartrico e
19
disprosodico. Dopo i 5 anni si assiste abitualmente ad un aggravarsi della disartria:
l’eloquio diventa lento e scandito con un’enfasi tipica delle disartria cerebellare che
coinvolge la motilità labiale, linguale e palatale.
Più tardive, ma costanti, sono le difficoltà nella masticazione e deglutizione, responsabili
di infezioni bronco-polmonari “ab ingestis” spesso subentranti. Il tempo richiesto per
alimentarsi aumenta marcatamente in funzione dell’aggravarsi della malattia ed una
aspirazione subdola del cibo diventa drammaticamente più rilevante nel secondo
decennio di vita. Con l’incremento delle difficoltà ad alimentarsi si assiste ad un calo
ponderale ed a un rallentamento dell’accrescimento staturale.
Dopo i primi anni di vita la mimica facciale dei bambini AT si impoverisce e nel corso
dell’età scolare l’aspetto mask-like può trasmettere una errata impressione di ritardo
mentale, abitualmente non presente, di solito smentita dal sorriso ampio e piacevole o da
un vivace ammiccamento palpebrale: anche questi tuttavia nel corso del secondo decennio
di vita diventano meno espressivi.
Deficit oculomotori. I deficit oculomotori della AT per la precocità di esordio sono
particolarmente suggestivi e riflettono il coinvolgimento di funzioni cerebellari ed
extrapiramidali; sono la conseguenza del deficit funzionale del flocculo (Crawford 1998).
Sono virtualmente presenti in tutti i pazienti AT e spesso precedono l’insorgenza della
teleangiectasie, così costituendo un importante segno diagnostico. A testa fissa, i
movimenti oculomotori intenzionali iniziano dopo una protratta latenza, sono discontinui,
ma, diversamente dall’oftalmoplegia, sono portati a termine se un tempo suffficientemente
protratto viene concesso. Quando la testa è rapidamente orientata verso uno stimolo
periferico, gli occhi inizialmente deviano tonicamente nella direzione opposta, quindi
lentamente seguono la direzione del capo. I movimenti oculari sono fluidi e di ampiezza
normale quando il capo è mobilizzato passivamente. Al contrario l’alterazione della
motilità coniugata degli occhi è soprattutto evidente nella motilità intenzionale. Il
nistagmo optocinetico è assente. Lo strabismo, spesso evidente nei primi anni di vita,
scompare. Il
disturbo oculomotorio nell’AT compromette i meccanismi neurali
responsabili della stabilizzazione dell’immagine sulla retina e quelli implicati nel
mantenimento della fissazione e nella sua inibizione, presupposto quest’ultima per
mettere in atto un possibile cambiamento di sguardo (Lewis et al 1999; Miller 2004). La
progressione di questi deficit contribuisce a rendere sempre più difficoltosa e quindi non
più possibile la lettura e la scrittura
Neuropatia periferica e mielopatia. Mentre nel corso del primo decennio di vita forza
muscolare e riflessi osteo-tendinei sono normali nei bambini AT, a partire dall’età di circa
10 anni si manifestano i segni di una neuropatia periferica (scomparsa dei riflessi O-T,
perdita della sensibilità vibratoria e del senso di posizione dell’arto inferiore ). Non si
osserva tuttavia mai un franco segno di Romberg. Gli studi neurofisiopatologici e quelli
neuropatologici hanno dimostrato demielinizzazione e proliferazione astrocitaria delle
colonne dorsali e degenerazione dei neuroni delle corna anteriori. Studi del nervo
periferico hanno mostrato una polineuropatia primariamente assonale (Stankovic et al
1998). Tuttavia va tenuto presente che il piede cavo o equino che si osserva nel bambino
AT ha una origine spesso distonica piuttosto che periferica. Per quanto simile al piede
cavo visto in altre neuropatie (Friedreich’s ataxia, Charcot-Marie-Tooth, ec.), la deformità
del piede nell’AT è spesso accentuata con la deambulazione; non è associata ad un arco
20
plantare rigido, né ad atrofia dell’avampiede, o ad alluce a martello, e spesso è rilevata
precocemente quando ancora sono evocabili i riflessi O-T.
Una quota significativa di pazienti più grandi sviluppa una amiotrofia neurogena,
conseguenza della atrofia dei motoneuroni delle corna anteriori e dei gangli delle radici
dorsali del midollo spinale. I segni atrofici colpiscono prevalentemente mani e piedi.
Sviluppo cognitivo. Le funzioni cognitive sono preservate anche in età adulta, anche se
spesso difficilmente valutabili a causa della grave disartria (Gatti et al 1991; Miller 2004).
La maggior parte dei pazienti ha un QI nel range normale o al di sopra; non sono
comunque riportati casi con QI inferiore a 50 (Gatti et al 1991).
Non vi sono dati che supportino un deterioramento cognitivo nell’arco del primo decennio
di vita. Piuttosto lo sviluppo sembra stabilizzarsi. In generale il QI verbale nei soggetti
adulti con AT è più basso che nei soggetti normali (Mostofsky et al 2000). In pochi pazienti
di età avanzata (terzo decennio di vita) è stato riportato un deficit della memoria a breve
termine (Gatti et al 1991).
1.3.2 Manifestazioni cutanee
Le telangiectasie sono la seconda manifestazione caratteristica della malattia, e sono
presenti nella maggior parte dei pazienti ma non in tutti (ataxia sine telangiectasia).
Consistono in dilatazioni dei piccoli vasi, che possono manifestarsi precocemente (entro i
primi mesi) o tardivamente (10°-12° anno). Tipicamente le telangiectasie cominciano a
livello della congiuntiva, dove iniziano a livello del fornice congiuntivale e procedono a
ricoprire l’intera congiuntiva bilateralmente. Altre zone tipicamente interessate sono le
regioni flessorie degli arti e del collo, la regione retroauricolare, le palpebre, e più
raramente altre regioni del corpo. Raramente le teleangectasie non sono presenti (Willem
set al, 1993). Dati anedottici segnalano l’occorenza delle angectasie a livello della parete
vescicale o nei polmoni dopo trattamento radiante o agenti chemioterapici come la
vincristina (Chun e Gatti, 2004).
Un’altra caratteristica cutanea della AT sono le alterazioni progeriche, che includono
incanutimento precoce, riduzione dell’elasticità della pelle, poichilodermia, macchie
caffelatte, ipertricosi, cheratosi senile (Cohen 1984). Possono inoltre manifestarsi
acanthosis nigricans ed eczema (Cohen et al 1984). Tutte queste manifestazioni aumentano
progressivamente con l’età. Raramente possono manifestarsi granulomi cutanei simili a
quelli che, più frequentemente, si manifestano nella immunodeficienza comune variabile
(Mitra 2005).
1.3.3 Manifestazioni immunologiche
Circa il 60% dei pazienti con AT presenta immunodeficienza di grado variabile, mentre il
30% dei casi non presenta significativi deficit immunitari (Woods et al 1992). Pertanto,
l’assenza di deficit immunitario non preclude la diagnosi di AT. Il deficit immunitario
nella AT consiste in disordini sia delle risposte anticorpali che dei linfociti T (Gatti 1991).
I disordini delle risposte anticorpali sono associati a riduzione dei linfociti B ed anormalità
delle immunoglobuline. Circa 2/3 dei pazienti presenta marcata riduzione o assenza delle
IgA e delle IgE, frequentemente associate a deficit delle sottoclassi IgG2 e IgG4. In alcuni
casi si è osservata la presenza di un profilo di immunoglobuline sieriche compatibili con
un fenotipo di iper IgM. Contrariamente al deficit di IgA idiopatico, nella AT sono rare le
reazioni allergiche alle IgA contenute nelle preparazioni di gammaglobuline umane per
21
uso i.m. o e.v.; probabilmente questo è dovuto alla frequente concomitanza di deficit di
IgE nella AT, opposta alla elevata incidenza di manifestazioni IgE-mediate nel deficit
idiopatico di IgA.
Non è infrequente riscontrare in questi pazienti la presenza di immunoglobuline
oligoclonali che si accompagnano ad episodi di proliferazione linfocitaria
(linfoadenopatia, epatosplenomegalia).
Le anomalie dei linfociti T nella AT sono eterogenee (Fiorilli 1982), ed includono
linfopenia, ridotta risposta ai mitogeni ed alterata produzione di T-citochine (Paganelli
1984). E’ possibile che il difetto dei T-linfociti dipenda da una ridotta timopoiesi, che
risulta nella generazione di un limitato repertorio T-cellulare (Giovannetti 2002). La
determinazione delle sottopopolazioni linfocitarie mostra una marcata diminuzione delle
sottopopolazioni CD3+ e CD4+ con valori di CD8+ normali o lievemente aumentati. Il
rapporto CD4+/CD8+ è spesso invertito. Anche i linfociti CD45RA+, cosiddetti linfociti T
vergini, preferenzialmente localizzati ai linfonodi, risultano diminuiti. Spesso si osserva
un aumento relativo dei linfociti T recanti TCR di tipo / rispetto a quello /) o con TCR
ibridi composti, vale a dire in parte  e in parte , 50-100 volte più frequentemente che nel
soggetto normale. Conseguentemente, la generazione di linfociti T  è ridotta (Carbonari
1990) mentre la funzionalità T a livello di singola cellula appare conservata (Pashankar
2006).
Le manifestazioni cliniche della immunodeficienza nella AT sono simili a quelle
caratteristiche dei difetti anticorpali: infezioni ricorrenti delle alte e basse vie aeree ed
infezioni/infestazioni del tratto digerente. I batteri più frequentemente isolati sono quelli
capsulati e principalmente l’Haemophilus influenzae, lo Streptococcus pneumoniae e lo
Pseudomonas aeruginosa. Le risposte ai polisaccaridi pneumococcici sono marcatamente
ridotte (Sanal 1999); tuttavia, l’immunizzazione combinata con i vaccini PCV7 e PPV23
sembra in grado di indurre una significativa risposta anti-pneumococcica nei pazienti AT
(Stray-Pedersen 2005). Sebbene in molti pazienti sia evidente un difetto dell’immunità
cellulomediata, le infezioni virali, fungine, da pneumocystis e da batteri intracellulari sono
infrequenti nella AT (Nowak-Wegrzy 2004). Inoltre, le vaccinazioni con virus attenuati
non appaiono determinare complicazioni nei pazienti AT (Nowak-Wegrzy 2004).
Le infezioni restano una delle principali cause di morte nella AT nonostante trattamenti
precoci ed aggressivi. Come nei pazienti con agammaglobulinemia o con fibrosi cistica,
l’evoluzione cronica e ricorrente delle infezioni respiratorie determina frequentemente
fibrosi polmonare ed insufficienza respiratoria. Sebbene non vi sia correlazione tra severità
del difetto neurologico e sopravvivenza globale (Crawford 2006), i problemi neurologici
limitano la possibilità di ritardare i danni polmonari mediante la fisioterapia respiratoria e
facilitano le infezioni respiratorie da aspirazione e stagnazione.
1.3.4 Altre manifestazioni cliniche
Oltre il 50 % dei soggetti AT manifestano intolleranza al glucosio, resistenza all’insulina ed
iperglicemia. Ipoevolutismo somatico è presente nella maggior parte dei pazienti: in epoca
adolescenziale altezza e peso sono abitualmente al disotto del 3° percentile, soprattutto nei
pazienti con infezioni reespiratorie ricorrenti o croniche. Non sono stati individuati deficit
ormonali tali da giustificare lo scarso accrescimento somatico. L’assenza o il ritardo dei
cambiamenti somatici della pubertà possono essere associati con atrofia delle gonadi e, più
tardi, con diabete insulino-resistente (Crawford 1998).
22
Le femmine AT hanno spesso un ritardo nel menarca e nello sviluppo dei caratteri sessuali
secondari. Le ovaie sono talvolta assenti o ipoplasiche e le pazienti sterili. Al contrario, nei
pochi maschi esaminati, la spermatogenesi e l’eiaculazione sono nella norma. Rari soggetti
AT sopravvissuti sino all’età adulta hanno mostrato attività riproduttiva (Stankovic et al
1998).
In circa metà dei soggetti AT si rileva incremento degli enzimi epatici, quali fosfatasi
alcalina e transaminasi. Una infiltrazione grassa delle cellule epatiche portali è stata
descritta in alcune biopsie ed appare un dato occasionale peraltro con scarsa rilevanza
clinica.
Variabilità è stata anche rilevata per i markers biologici della malattia (livelli della proteina
ATM, livelli dell’ alfa-fetoproteina nel siero, radiosensibilità (vedi Chun and Gatti 2004;
vedi oltre – diagnosi).
1.3.5 Rischio di cancro e radiosensibilità
I tumori sono piuttosto frequenti nei pazienti AT, e ne costituiscono la seconda più
comune causa di morte. Uno su tre individui AT svilupperà nel corso della sua vita un
tumore; occasionalmente il cancro si può presentare ancor prima che sia sospettata la
diagnosi di AT. Nell’85% dei casi in cui il tumore insorge prima dei 20 anni esso è una
leucemia o un linfoma (prevalentemente a cellule T), con un’incidenza aumentata
rispettivamente di 70 e 250 volte. La leucemia T acuta ed i linfomi T sono più frequenti
nell’infanzia, mentre in seguito la leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL) rappresenta
il 10% dei tumori a linfociti T. I tumori delle cellule B, osservabili nei pazienti più grandi,
sono leucemie e linfomi che non presentano nessuna delle specificità citogenetiche o
cliniche presenti negli stessi tumori nella popolazione generale. Dopo i 20 anni, i tumori
solidi (principalmente epiteliali) sono più frequenti e includono disgerminomi, tumori
cerebrali (astrocitomi, medulloblastomi e gliomi), carcinomi gastrici, pancreatici ed epatici,
e retinoblastoma; sono stati segnalati casi di carcinoma rinofaringeo. La frequenza di
questi tumori è di poco superiore a quella riscontrata nella popolazione generale, mentre i
tumori solidi ginecologici, ovarici ed uterini, sono più comuni nelle pazienti AT che nelle
donne di pari età. Tutti questi tumori vanno trattati con protocolli terapeutici attenuati
(vedi chemioterapia).
In una quota dei soggetti AT affetti da tumore e sottoposti a radioterapia è stata riportata
una reazione acuta e cronica dei tessuti sani irradiati, con eritema, desquamazione
cutanea e fibrosi. Questa radiosensibilità, così come la resistenza alla radioterapia, sono
una conseguenza dell’alterazione del gene ATM. La radiosensibilità deriva dalla
disfunzione delle proteine implicate nella catena di reazioni di cui fa parte la proteina AT,
alcune delle quali, come IGF-IR, EGF, ed Chk2, sono responsabili della radioresistenza,
(Mamon et al., 2003; Takai et al., 2002; Yu et al., 2003; Sartor, 2003).
Una certa variabilità è stata riportata per ciò che concerne l’occorrenza di tumori: anche
all’interno della stessa famiglia alcuni soggetti AT possono sviluppare multipli tumori
primitivi, altri non ne sviluppano alcuno. La connessione tra AT ed aumentata frequenza
di neoplasie linfoidi e non-linfoidi è dovuta al ruolo della proteina ATM nel riparo delle
rotture a doppio filamento (double-strand breaks, DSBs) del DNA. Il difetto di ATM
determina la perdita di checkpoints di arresto del ciclo cellulare conseguente a DSB, con
progressione inappropriata del ciclo ed accumulo di danni fino alla morte cellulare (Taylor
2007). La tumorigenesi ATM-correlata dipende sia da una aumentata frequenza di
23
riarrangiamenti cromosomici coinvolgenti i loci delle immunoglobuline o del T-cell receptor
da un lato ed oncogeni dall’altro, che da eventi genetici legati al ruolo che ATM svolge
insieme ad altri alleli di suscettibilità ai tumori (BRCA, p53, etc) (Ahmed 2006).
1.4 Marcatori biologici
Tra gli analiti esaminati correntemente in laboratorio la -fetoproteina serica (AFP) risulta
il più affidabile, essendo aumentata in circa il 95% dei pazienti AT. Pazienti clinicamente
AT con livelli normali di AFP all’analisi molecolare sono risultati o mutati nel gene ATM
(pochi, definiti Atassia senza Telangiectasia A(-T)) o mutati nel gene APTX (molti, affetti
da AOA1). Riteniamo quindi obbligatorio il dosaggio dell’AFP serica in un paziente in
diagnosi differenziale per AT.
Il cariotipo risulta alterato per l’aumento del tasso di rotture cromatidiniche spontanee e
per la presenza di riarrangiamenti coinvolgenti i cromosomi 7 e 14 nei loci per le catene
pesanti delle immunoglobuline ed i T-cell receptors.
I test di radiosensibilità, che in epoca pre-molecolare erano utilizzati come diagnostici,
hanno perso importanza in seguito all’osservazione che alcuni pazienti AT mostrano
livelli di radioipersensibilità ridotti o quasi normali e individui non AT mostrano invece
livelli sovrapponibili a quelli dei pazienti. Inoltre questi test sono molto indaginosi e
richiedono una grande esperienza. Ogni laboratorio di ricerca che effettua test di
radiosensibilità segue dei protocolli specifici messi a punto nel corso degli anni per i valori
di riferimento sia normali che patologici, tra questi, il CSA (Colony Surviving Assay),
l’RDS (Sintesi del DNA Radioresistente) e i test di fragilità cromosomica eseguiti usando le
radiazioni ionizzanti o sostanze radiomimetiche come la bleomicina e la neocarzinostatina.
Altri test di laboratorio utilizzati specialmente in ricerca sono la citofluorimetria, per
determinare il rapporto G1/G2 nel ciclo cellulare, e il comet assay, sia neutro che alcalino,
per studiare la gravità del danno al DNA.
Il marcatore molecolare più affidabile per la diagnosi di AT è universalmente considerato
la determinazione del livello di proteina ATM nelle linee cellulari linfoblastoidi
stabilizzate da pazienti con diagnosi clinica di AT. Si ritiene che circa il 99% dei pazienti
con mutazioni nel gene ATM abbia livelli ridotti (meno del 20%) o assenti di proteina. La
determinazione dei livelli di proteina richiede 4-6 settimane per la stabilizzazione della
linea linfoblastoide ed una settimana per l’analisi attraverso Western blotting.
L’analisi di mutazione viene effettuata con diverse metodiche, al fine di identificare i
differenti possibili tipi di mutazione: mediante DHPLC sugli esoni codificanti, seguito dal
sequenziamento diretto della regione con profilo cromatografico anomalo; con
sequenziamento del trascritto; utilizzando la metodica MLPA (Multiple Ligation of Probe
Amplification).
1.5 Diagnosi differenziale
Le atassie autosomiche recessive formano un gruppo eterogeneo di malattie che
condividono, oltre all'atassia cerebellare, altre caratteristiche neurologiche e cliniche (Di
Donato et al., 2001; Koenig, 2003). (vedi tabella).
La stessa AT può presentarsi con segni clinici differenti, rendendo a volte difficile una
diagnosi certa sulla base dei soli dati clinici. In queste situazioni i test biochimico24
molecolari sono di grande aiuto ai fini diagnostici, e hanno consentito di pervenire ad una
diagnosi definitiva di alcune forme di AT che sulla base dei dati clinici e di laboratorio
erano state classificate come delle “AT-varianti” (Ying and Decouteau, 1981; Fiorilli et al.,
1985; Taylor et al., 1987; Chessa et al., 1992). L’analisi molecolare di queste “AT-varianti”
ha consentito un più corretto inquadramento dignostico. In alcuni di questi pazienti sono
state identificate mutazioni del gene ATM (McConville et al., 1996; Gilad et al., 1998)
confermando definitivamente la diagnosi di AT; in altri, con un fenotipo clinico e
laboratoristico di AT, ma senza telangiectasie, di identificare mutazioni nel gene Mre11
(AT-like disorder), un gene del riparo dei DSBs che e' parte del complesso MNR (Stewart
et al., 1999; Pitts et al., 2001; Delia et al., 2004; Petrini, 1999); in altri, con un quadro
neurologico molto simile all'AT ma senza il coinvolgimento multisistemico, con fetoproteina normale e senza instabilità cromosomica ed ipersensibilità alle radiazioni
ionizzanti sono state trovate mutazioni del gene APTX e questa forma è stata definita
come Atassia con Aprassia Oculomotoria (AOA).
Tutti questi pazienti 'varianti' sono stati studiati per il fenotipo AT a livello cellulare
(radiosensibilità), molecolare (DHPLC e sequenziamento) e biochimico (Western blot). La
scoperta di mutazioni nel gene Mre11 in pazienti con Ataxia Telangiectasia Like Disorder
(ATLD) e di mutazioni nel gene APTX in pazienti con AOA1, che presentano un fenotipo
neurologico ed un'età di esordio sovrapponibile agli AT, ha consentito la produzione di un
pannello di anticorpi diretti contro le proteine Mre11, NBS1, Rad50 e APTX. Tale pannello
rende possibile un primo livello di diagnosi differenziale tra le varie forme patologiche
similari all’AT, come l’Ataxia Telangiectasia Like Disorder, la Nijmegen Breakage
Syndrome, la Atassia con Aprassia Oculomotoria di tipo 1 e 2.
In prima battuta il suggerimento che si può dare è che, se i livelli di -fetoproteina
risultassero normali a fronte di un quadro neurologico AT-like, va effettuato il dosaggio di
albumina e colesterolo per una diagnosi differenziale con l’AOA1.; in seguito sarebbe
utile contattare i Laboratori centralizzati che si occupano della diagnostica molecolare
(vedi oltre).
25
2.
PROTOCOLLO DIAGNOSTICO
2.1 Criteri di inclusione
Verranno arruolati i soggetti di sesso maschile e femminile di qualsiasi età che
presentano le seguenti caratteristiche cliniche e di laboratorio:
- atassia /coreoatetosi
e/o
- aprassia oculomotoria
- con o senza teleangiectasie
e
- livelli elevati di -fetoproteina sierica
Per i pazienti che soddisfano questi criteri di inclusione verranno compilate la
scheda di registrazione (Mod. 1.01) e la scheda di diagnosi (Mod. 30.01); in
seguito, andranno compilate le schede di follow-up annuale (Mod. 30.02), tutte da
inviare al Centro Operativo AIEOP/ FONOP di Bologna.
Tutti i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione verranno inseriti nel
Protocollo.
2.2 Diagnosi di certezza
Nei pazienti la diagnosi di certezza di AT si può porre solamente mediante:
- analisi dell’espressione della proteina ATM (con evidenza di ridotta o
assente espressione della proteina)
o
- analisi di mutazione del gene ATM (con identificazione di mutazione)
2.3 Invio dei campioni
Su richiesta del Centro afferente, il Centro di Roma o il Centro di Torino
eseguiranno l'analisi dei livelli della proteina ATM e delle proteine correlate e
l’analisi di mutazione del gene ATM per la diagnosi di certezza di malattia. E’
necessario che l’invio dei campioni sia preceduto da specifico consenso informato
di ciascuna famiglia (vedi allegati), ottenuto e conservato dal Centro afferente per
ciascuno dei propri pazienti arruolati.
Per questi accertamenti è necessario inviare, previo accordo telefonico:
- prelievo di 10-20 cc di sangue in eparina sodica
I campioni devono essere spediti a temperatura ambiente ad uno dei seguenti
Laboratori:
26
ROMA:
Prof. Luciana Chessa
U.O.D. Genetica Medica
A.O. S. Andrea
Via di Grottarossa 1039
00189 Roma, Italy
Tel/fax: (39).06.33775258
[email protected]
TORINO :
Dott. Alfredo Brusco
Dipartimento di Genetica
Università di Torino
Via Santena 19
10126 Torino, Italy
Tel. (39) 011.6334480
FAX (39) 011.6705668
e-mail: [email protected]
-
-
2.3
l'invio dei campioni dovrà essere accompagnato da n° 1 impegnativa del Servizio
Sanitario Nazionale debitamente compilata (data del prelievo, generalità del paziente
con luogo e data di nascita e indirizzo di residenza, numero di tessera sanitaria,
numero di codice fiscale; causale: analisi molecolare per malattia rara: RD040).
l'invio dei campioni dovrà essere accompagnato dal modulo AT / A debitamente
compilato e avverrà tramite il servizio TRACO 10, a carico del Centro Coordinatore,
che garantisce la consegna dei campioni entro le ore 10 del giorno seguente.
I campioni vanno inviati dal lunedì al mercoledì di ogni settimana.
I risultati delle analisi dei livelli proteici verranno comunicati entro 2-4 mesi.
I risultati delle analisi di mutazione entro 6-8 mesi.
Indagini da eseguire alla diagnosi e durante il follow-up:
Alla diagnosi:
- -fetoproteina
- Emocromo
- Sottopopolazioni linfocitarie (CD3, CD4, CD8, CD19)
- Proliferazione dei linfociti T a mitogeni (PHA) (opzionale)
- IgG, IgA, IgM, IgE
- Sottoclassi IgG (opzionale)
- Autoanticorpi (ANA, ASMA, AMA, APCA) (opzionale)
- Glicemia
- Colesterolo
- Albumina
- SGOT, SGPT, gGT
- Cariotipo su 50 metafasi per ricerca di aberrazioni clonali
- RMN cerebrale
- Valutazione neurologica
- Scala di disabilità: Indice di Vineland
Indice di Barthel (dai 16 anni)
27
-
Spirometria (se eseguibile)
Durante il follow-up:
Ogni 6 mesi:
- Valutazione neurologica e neuroriabilitativa
Ogni 12 mesi:
- -fetoproteina
- Emocromo
- Sottopopolazioni linfocitarie (CD)
- Proliferazione dei linfociti T a mitogeni (PHA) (opzionale)
- IgG, IgA, IgM, IgE
- Sottoclassi IgG (opzionale)
- Scala di disabilità: Indice di Vineland
Indice di Barthel (dai 16 anni)
- Spirometria (se eseguibile)
- Coltura espettorato
Valutazioni da eseguire su indicazione clinica:
- Ecografia e/o RMN addominale (nel sospetto di linfoma o altre neoplasie)
- RMN encefalo
- EMG e ENG*
- Ecocardiografia
- ECG Holter
- Emogasanalisi
*EMG e ENG ( a partire dall’età di 6 anni; prima in caso di emergenza di segni clinici
suggestivi per un interessamento periferico )
28
3. RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE
La complessità delle diverse malattie accomunate dalla stessa alterazione genica e
l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche rende al momento presente difficile fornire
raccomandazioni terapeutiche uguali per tutti i pazienti.
A seconda del prevalere di un singolo problema o di diversi problemi dovranno essere
messe in atto le strategie assistenziali più adeguate.
Di seguito vengono riportate le raccomandazioni sulla gestione dei diversi problemi
clinici.
3.1 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi immunologici e infettivi
Profilassi contro lo P. carinii:. la profilassi con cotrimoxazolo, va presa in considerazione
nel caso vi sia un difetto significativo delle cellule CD4+. A tale proposito ci si può rifare
alle raccomandazioni suggerite nel bambino immunodepresso: la profilassi va iniziata nel
caso le cellule CD4+ siano < 750/mm3 in bambini di età < 12 mesi; < 500/mm3 in bambini
di età compresa tra 1-5 anni; < 200/mm3 in bambini oltre i 5 anni di età. E’ da sottolineare
l’estrema rarità dell’infezione da PCP e che al momento non esistono studi controllati al
riguardo.
Vaccinazioni. Per i pazienti con AT che presentano un difetto immunologico modesto, non
vi sono controindicazioni alla somministrazione dei vaccini inseriti nel calendario
vaccinale in uso in Italia. La somministrazione di vaccini vivi attenuati può essere eseguita
se la risposta proliferativa a mitogeni è nella norma, i linfociti CD4+ sono in numero
assoluto > 500/ mm3. Nel caso questi parametri non siano soddisfatti è preferibile
posporre la vaccinazione.
La somministrazione con vaccini costituiti da proteine purificate e polisaccaridi (tetano,
difterite, pertosse, epatite, H. influenzae, antinfluenzale, antipneumococco) sono
raccomandate in tutti i soggetti. Infatti non sono dannose e producono una risposta
anticorpale che dipende dall’intensità del difetto immunologico.
In particolare, si consiglia l’utilizzo sistematico dell’immunoprofilassi attiva con vaccini di
tipo coniugato: anti-pneumococco; anti-meningococco; anti–H. Infuenzae. Si raccomanda
di seguire la schedula vaccinale indicata in base all’età del paziente e alle caratteristiche
del vaccino.
- Per la vaccinazione anti-pneumococcica di tipo coniugato si consiglia: per i bambini di
età inferiore all’anno 2 somministrazioni ad intervalli di un mese di distanza ed una terza
dose nel secondo anno di vita; per i bambini di età superiore all’anno 2 somministrazioni
con un intervallo di almeno due mesi tra le dosi.
- Per la vaccinazione anti-meningococcica di tipo coniugato si consiglia: per i bambini di
età inferiore all’anno 3 somministrazioni ad intervalli di un mese di distanza; per i
bambini di età superiore all’anno una sola somministrazione.
- Per la vaccinazione anti – H. influenzae di tipo coniugato è consigliato: per i bambini di
età inferiore all’anno 3 somministrazioni (secondo il calendario vaccinale in uso in Italia);
per i bambini di età superiore all’anno una sola somministrazione.
Antibioticoprofilassi. I soggetti con AT possono presentare una aumentata suscettibilità
alle infezioni che in parte può essere dovuta al difetto immunitario, ma anche a problemi
di tipo “meccanico” (polmoniti ab ingestis da mancata coordinazione nella deglutizione;
29
diminuzione della espansione della gabbia toracica e difficoltà nella mobilizzazione a
causa dei problemi neurologici).
In ogni caso si raccomanda una tempestiva ed aggressiva terapia antibiotica per
controllare gli episodi acuti; nel caso di recidive può essere presa in considerazione
l’attuazione di un’antibioticoprofilassi la cui durata andrà valutata caso per caso dal
medico curante.
Terapia sostitutiva con Immunoglobuline.
Il difetto dell’immunità umorale è in genere modesto tale da non richiedere un
trattamento sostitutivo con immunoglobuline, a meno che non sia clinicamente
sintomatico, in particolare con elevata frequenza di infezioni delle vie respiratorie.
Naturalmente, questo trattamento trova indicazione nelle forme di AT :
- con quadro di ipogammaglobulinemia severo;
- con un quadro di difetto severo dei linfociti T, simile a quello osservato nelle SCID.
La conduzione ed il monitoraggio della terapia vengono eseguiti secondo le linee guida
contenute nelle Raccomandazioni relative alla XLA ed alla CVID.
3.2 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi neurologici e neuro-riabilitativi
L’AT è una malattia neurodegenerativa a lenta progressione che nell’arco di alcuni anni
determina la perdita di importanti funzioni adattive, in particolare quelle neuromotorie,
conseguenza dalla perdita di molteplici meccanismi neurologici implicati nel controllo
posturale, nella coordinazione fine, e nell’esplorazione visiva dell’ambiente. Come per
altre affezioni del SNC, il ridursi dell’autonomia motoria ed infine la perdita della
deambulazione autonoma segnano una accelerazione della progressione della malattia,
non solo perché rispecchiano ovviamente l’evoluzione stessa della malattia, ma anche per
gli effetti a cascata che da essi derivano sia per quanto riguarda le residue competenze
neurologiche che le condizioni generali del paziente.
Come per tutte le affezioni degenerative, in assenza di un trattamento etiologico,
l’obiettivo della terapia sintomatica (riabilitativa e farmacologica) è quello di procrastinare
al massimo la perdita di competenze neuromotorie basilari e ove possibile di creare le
condizioni perché il paziente possa recuperare funzionalità o trovare compensi che ne
migliorino l’adattamento e l’autonomia. Ogni funzione neurologica è sostenuta da un’
impalcatura di competenze ed automatismi reciprocamente armonizzati. Una perdita
funzionale si manifesta quando il deteriorarsi di questi elementi costitutivi supera ogni
possibilità di vicarianza interna del sistema. A volte è possibile procrastinare
l’estinguersi della funzione tramite ausili che sostituiscono in forma semplificata
componenti dell’organizzazione funzionale. Altre volte questi stessi ausili possono
consentire un riapprendimento attraverso un percorso alternativo ed originale. Per il
bambino AT è necessario precocemente valutare un percorso riabilitativo dedicato che
colga e contrasti i momenti critici nell’evoluzione della malattia.
Alcune fasi critiche segnano l’evoluzione della malattia e costituiscono momenti intorno
ai quali costruire un intervento riabilitativo specifico:
a) l’emergenza dell’atassia truncale come fattore limitante lo sviluppo neuromotorio
(2° anno di vita);
b) il sovrapporsi su questa dell’aprassia oculomotoria (3°-4° anno di vita) che opera un
effetto moltiplicatore sulla precedenti difficoltà minando stabilità posturale,
30
stabilità dei riferimenti visivi nell’ambiente, qualità dell’esplorazione visiva e della
rappresentazione implicita dell’ambiente;
c) il progressivo rallentamento motorio (bradicinesia ed ipocinesia) che rende sempre
più tardivi ed inefficaci gli aggiustamenti che il paziente mette in atto per adattarsi
al variare delle condizioni ambientali (5°-6°anno di vita) ed infine non più possibile
la postura eretta e la deambulazione autonoma (< 10 anni );
d) le difficoltà di comunicazione ed interazione sociale legate alla perdita di
intelligibilità del linguaggio e della scrittura (6°-9° anno di vita).
Per ognuna di queste fasi e di questi sintomi è necessario programmare un intervento
multidisciplinare costruito tenendo conto delle peculiarità del singolo caso, e che abbia
per obiettivo: a) l’uso in un contesto significativo delle funzioni motorie colpite dalla
malattia ed il potenziamento di singole competenze antigravitarie e di coordinazione
che ne costituiscono elementi essenziali; b) la ricerca individuale di meccanismi o di
strategie di compenso; c) lo sviluppo e l’adattamento di ausili vicarianti ove singole
competenze o moduli funzionali non siano più recuperabili.
Molti pazienti AT presentano infine sintomi neurologici che possono trarre giovamento
da un trattamento farmacologico specifico (tremore posturale; segni parkinsoniani,
ipocinesia/brachicinesia, discinesie di tipo coreico o coreoatetosico, ecc), che va
prescritto modulando la posologia in funzione delle caratteristiche del singolo paziente
e del sintomo target del trattamento.
3.3
Raccomandazioni sulla gestione dei problemi respiratori.
Considerando soprattutto la possibilità di problemi di tipo “meccanico” (polmoniti ab
ingestis da mancata coordinazione nella deglutizione; diminuzione della espansione della
gabbia toracica e difficoltà nella mobilizzazione a causa dei problemi neurologici), è
importante valutare caso per caso la necessità di impostare un programma
individualizzato di fisiokinesiterapia respiratoria.
3.4 Raccomandazioni
sulla
gastroenterologici, ORL, etc.)
gestione
di
altri
problemi
(alimentazione/
Per la gestione di problemi specifici, di tipo gastroenterologico, otorinolaringoiatrico, etc.,
è indicato il coinvolgimento dello specialista.
3.5
Raccomandazioni sulla radioprotezione
La radiosensibilità dei pazienti AT è stata per la prima volta drammaticamente
evidenziata nel 1968 da una reazione fatale alla radioterapia antineoplastica (Morgan
1968). La terapia con radiazioni ionizzanti e con farmaci radiomimetici è pertanto
assolutamente controindicata nei pazienti AT. In caso di neoplasie, i pazienti AT debbono
essere trattati con protocolli chemioterapici attenuati.
Sebbene non siano attualmente disponibili dati epidemiologici accurati sul rischio di
sviluppo di neoplasie in rapporto alla esposizione dei pazienti AT a procedure
radiodiagnostiche, l’utilizzo diagnostico delle radiazioni ionizzanti (radiografie standard,
TAC, scintigrafie) deve essere limitato alle condizioni di assoluta indispensabilità. Ove
31
possibile, sostituire la radiodiagnostica con indagini ultrasonografiche o risonanza
magnetica.
I soggetti eterozigoti per mutazioni ATM hanno una radiosensibilità in vitro intermedia
tra i normali e gli omozigoti AT (Neubauer 2002). Tuttavia, gli eterozigoti AT non
appaiono presentare ipersensibilità alla radioterapia (Bremer 2003), e possono quindi
essere trattati con protocolli standard.
3.6 Chemioterapia attenuata
Leucemia e linfomi possono essere trattati e sono disponibili chemioterapici efficaci che
possono essere usati nei soggetti con AT. Tuttavia, come precedentemente segnalato, la
radiosensibilità dei pazienti AT controindica assolutamente la terapia con radiazioni
ionizzanti e con farmaci radiomimetici . In caso di neoplasie sono quindi necessari
protocolli chemioterapici attenuati, che andranno condivisi con i Centri di AIEOP e di
Ematologia adulti.
3.7 Trials farmacologici in corso
L’evidenza ormai comprovata che le cellule AT sono in un continuo stato di stress
ossidativo ha suggerito la possibilità di trattare il deficit di ATM con l’apporto esogeno di
antiossidanti: studi sperimentali sono in corso.
32
4. PREVENZIONE
4.1 Diagnosi prenatale e stato di portatore di malattia.
L’identificazione di mutazioni del gene ATM è importante non solo per la comprensione
delle basi molecolari della malattia, ma è essenziale per la diagnosi prenatale e per la
consulenza genetica. La diagnosi prenatale è stata eseguita per lungo tempo, nel periodo
pre-molecolare, analizzando la radiosensibilità delle cellule fetali; questo approccio ha
spesso prodotto dei falsi negativi (osservazione personale). Più recentemente, l’analisi di
linkage è stata utilizzata con successo nei casi in cui le mutazioni non erano note. La
diagnosi prenatale molecolare diretta, che offre il 100% di accuratezza, è possibile quando
le mutazioni familiari sono conosciute (Chessa et al., 1999).
Segregazione molecolare. L’identificazione dei portatori all’interno delle famiglie AT è
sempre stato un punto focale della ricerca sulla malattia, e questo sia per la possibile
aumentata predisposizione al cancro e a patologie cardiovascolari che per la necessità di
effettuare un’accurata consulenza genetica. L’ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti
caratterizza anche, sebbene in grado minore rispetto agli affetti, gli eterozigoti, ma
l’accuratezza di identificazione dei portatori sani con tale metodo non supera l’85% [45],
rendendolo non utilizzabile per fini diagnostici. L’identificazione del gene ATM e delle
mutazioni dell’individuo affetto all’interno di una famiglia AT ha permesso di effettuare
facilmente studi di segregazione molecolare e quindi di individuare chi, oltre ai genitori
dell’affetto, portatori obbligati, fosse eterozigote. Nei rari casi in cui non si riesca ad
identificare le mutazioni causative, l’analisi dell’aplotipo con i marcatori microsatellitari
porta ad un risultato con un limite di confidenza superiore al 98%.
Predisposizione al cancro.
La predisposizione a sviluppare tumori nei portatori sani di mutazioni ATM è a tutt’oggi
una questione controversa e dibattuta tra gli scienziati che si occupano della malattia. Gli
studi pionieristici di Michael Swift dimostravano epidemiologicamente un aumento
significativo di tumori alla mammella nei consanguinei di sesso femminile di pazienti AT
(Swift et al., 1987), mentre i dati raccolti in Italia indicavano un notevole aumento del
rischio relativo per tumore gastrico nelle famiglie AT rispetto alla popolazione generale
(Chessa e Fiorilli, 1993). Nemmeno l’identificazione molecolare degli eterozigoti AT ha
contribuito a chiarire totalmente questo punto, nonostante il tentativo di unire in
Consorzio ricercatori di diversi paesi per raggiungere un numero significativo di famiglie
AT. Recentemente Renwick et al. (2006), studiando 443 famiglie con tumore della
mammella e 521 controlli hanno dimostrato che mutazioni ATM conferiscono agli
eterozigoti un rischio relativo di 2.37 di sviluppare cancro. ATM è quindi un fattore
minore di suscettibilità genetica al cancro della mammella.
4.2 Invio dei campioni
Su richiesta del Centro afferente, il Centro di Roma o il Centro di Torino
eseguiranno l’analisi di mutazione del gene ATM per la diagnosi di stato di
portatore di malattia nei genitori e nei parenti diretti. Se le mutazioni del
probando non fossero state identificate, l’analisi molecolare sui familiari puo’
essere eseguita ricostruendo l’aplotipo malattia con marcatori informativi. E’
necessario che l’invio dei campioni sia preceduto da specifico consenso informato
33
di ciascuna famiglia, ottenuto e conservato dal Centro afferente per ciascuno dei
propri pazienti arruolati.
Per questi accertamenti è necessario inviare, previo accordo telefonico:
- prelievo di 20 cc di sangue in eparina sodica
oppure
- prelievo di 7cc di sangue in EDTA
I campioni devono essere spediti a temperatura ambiente ad uno dei seguenti
Laboratori:
ROMA:
Prof. Luciana Chessa
U.O.D. Genetica Medica
A.O. S. Andrea
Via di Grottarossa 1039
00189 Roma, Italy
Tel/fax: (39).06.33775258
[email protected]
TORINO :
Dott. Alfredo Brusco
Dipartimento di Genetica
Università di Torino
Via Santena 19
10126 Torino, Italy
Tel. (39) 011.6334480
FAX (39) 011.6705668
e-mail: [email protected]
-
-
-
l'invio dei campioni dovrà essere accompagnato da n° 1 impegnativa del Servizio
Sanitario Nazionale debitamente compilata (data del prelievo, generalità del paziente
con luogo e data di nascita e indirizzo di residenza, numero di tessera sanitaria,
numero di codice fiscale; causale: analisi molecolare per possibile stato di portatore per
malattia rara: RD040).
l'invio dei campioni dovrà essere accompagnato dal modulo AT / A debitamente
compilato e avverrà tramite il servizio TRACO 10, a carico del Centro Coordinatore,
che garantisce la consegna dei campioni entro le ore 10 del giorno seguente.
I campioni vanno inviati dal lunedì al mercoledì di ogni settimana.
I risultati delle analisi verranno comunicati entro 2-4 mesi.
34
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
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Aicardi J, Barbosa C, Anderman E, Anderman F, Morcos R, Ghanem K, Fukuyama Y,
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Bakkenist CJ, Kastan MB. DNA damage activates ATM through intermolecular
autophosphorylation and dimer dissociation. Nature 421, 499-506, 2003
Barbot C, Coutinho P, Chorao R, Ferreira C, Barros J, Fineza I, Dias K, Monteiro JP,
Guimaraes A, Mendonca P, Moreira MC, Sequeiros G. Recessive Ataxia with Ocular Apraxia.
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38
Modulo A / AT
Paziente Cognome______________________ Nome ______________________
Data di nascita I_I_I_I_I_I_I
giorno mese anno
Medico di riferimento: ………………………………………….………………….
Istituto di Appartenenza…………………………………...
Via……………………………………………………………
CAP……………. Città…………………………………....
Tel……………… Fax…………………………………..…
e- mail……………………………………………………….
Si richiede:
 analisi dell’espressione della proteina ATM (con evidenza di ridotta o
assente espressione della proteina)
 analisi di mutazione del gene ATM (con dimostrazione di mutazione)
Spedire a:
_____________________________
_____________________________
_____________________________
_____________________________
_____________________________
_____________________________
Sede di invio_____________
Data di invio______________
Firma ________________________-
39
Modulo B / AT
Consenso informato al trattamento con immunoglobuline
endovena / sottocute per minori.
Io/Noi sottoscritto/a/i……………………………………genitore/i
di……………………………..
nato/a …………………( ) il……………. sono/siamo stato/i informato/i dal
Dott./Prof………………………………… che per le condizioni cliniche di
mio/a/nostro Figlio/a deve essere sottoposto a trattamento terapeutico con
immunoglobuline, che tale pratica terapeutica non è completamente esente da
rischi (inclusa la trasmissione dell'epatite, etc.) Ho/abbiamo ben compreso quanto
mi/ci è stato spiegato dal Dott./Prof……………………………. sia in ordine alle
condizioni cliniche, sia ai rischi connessi alla terapia e a quelli che potrebbero
derivargli/le non sottoponendolo/a al trattamento.
Quindi acconsento/acconsentiamo non acconsento/non acconsentiamo (*) che
mio/a/nosto Figlio/a venga sottoposto/a presso questa struttura al trattamento
con immunoglobuline, necessario per tutto il decorso della malattia.
(*) cancellare quanto non interessa.
lì……………………..
Firma………………………………………….
Revoca al Consenso Informato.
Io/Noi sottoscritto/a/i genitori di ………………………………. nato/a a
……………….…… () il ………..revoco/revochiamo il consenso al trattamento con
immunoglobuline da me/noi sottoscritto in data …………….
lì……………………..
Firma………………………………………….
Consenso informato al tratamento con immunoglobuline
endovena/sottocute per maggiorenni.
Io sottoscritto/a…………………………………..nato/a…………………( )
il……………. sono stato informato dal Dott./Prof………………………………… che
per le mie condizioni cliniche devo essere sottoposto a trattamento terapeutico con
immunoglobuline, che tale pratica terapeutica non è completamente esente da
rischi (inclusa la trasmissione dell'epatite, etc.). Ho ben compreso quanto mi è
stato spiegato dal Dott./Prof……………………………. sia in ordine alle condizioni
cliniche, sia ai rischi connessi alla terapia e a quelli che potrebbero derivarmi non
sottoponendomi al trattamento.
Quindi acconsento/non acconsento ad essere sottoposto/a presso questa struttura
al trattamento con immunoglobuline necessario per tutto il decorso della malattia.
(*) cancellare quanto non interessa.
lì……………………..
Firma………………………………………….
Revoca al Consenso Informato.
Io sottoscritto/a………………………………………….nato/a
a………………………….……() il …………………….revoco il consenso al
trattamento con immunoglobuline da me sottoscritto in data …………….
lì……………………..
Firma………………………………………….
40
Modulo C / AT
Paziente: Cognome __________________ Nome _____________
Data di nascita I_I_I_I_I_I_I
giorno mese anno
Medico di riferimento: ………………………………………….………………….
Istituto di Appartenenza…………………………………...
Via……………………………………………………………
CAP……………. Città……………………………………..
Tel……………… Fax………………………………………
e- mail………………………………………………………….
Cognome_____________________ Nome ____________________________
Grado di parentela con il paziente ___________________________________
Si richiede:
 analisi dell’espressione della proteina ATM (con evidenza di ridotta o
assente espressione della proteina)
 analisi di mutazione del gene ATM (con dimostrazione di mutazione)
Cognome_____________________ Nome ____________________________
Grado di parentela con il paziente ___________________________________
Si richiede:
 analisi dell’espressione della proteina ATM (con evidenza di ridotta o
assente espressione della proteina)
 analisi di mutazione del gene ATM (con dimostrazione di mutazione)
Spedire a:
__________________________
__________________________
__________________________
__________________________
__________________________
__________________________
Sede di invio_____________
Data di invio______________
Firma ________________________-
41