LA NASCITA DI UNA NUOVA CLASSE DI FARMACI
GLI INIBITORI DELLA FUSIONE
Un farmaco che “chiude la porta in faccia al virus”. Nella difficile lotta al virus
dell’HIV, finalmente segnato un nuovo importante traguardo. Si tratta dell’enfuvirtide,
un farmaco che agisce secondo un principio completamente nuovo rispetto ai ritrovati
utilizzati in precedenza. Finora infatti i farmaci antiretrovirali contro l’HIV attaccavano
il virus una volta che questo era entrato all’interno della cellula dell’organismo.
L’enfuvirtide invece si basa su un meccanismo d’azione completamente diverso: agisce
all’esterno della cellula, impedendo la fusione del virus con la membrana cellulare. In
tal modo non viene arrestata l’attività enzimatica del virus, ma il virus stesso.
Enfuvirtide inaugura così una nuova classe di farmaci, detti “inibitori della fusione”,
appunto perché impediscono al virus di fondersi con la cellula.
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L’infezione virale avviene quando la membrana del virus HIV e quelle delle cellule
CD4 (le cellule preposte alla difesa immunitaria) si fondono, consentendo al virus di
entrare nella cellula bersaglio e di iniziare la replicazione. In altre parole, il virus crea
nuove copie di se stesso all’interno della cellula infetta.
Rispetto agli altri farmaci anti-HIV, l’enfuvirtide si attiva in uno stadio precedente del
processo d’infezione. È infatti l’unica molecola anti-HIV ad agire al di fuori della
cellula, impedendo al virus di fondersi e di entrare nelle cellule CD4 sane.
Gli altri farmaci antiretrovirali attualmente disponibili – gli inibitori della trascrittasi
inversa (RTI) e gli inibitori della proteasi (PI) – sono in grado di agire solo dopo che
l’HIV è penetrato nella cellula.
Con enfuvirtide si inaugura una nuova classe di farmaci, gli “inibitori della fusione”. Il
vantaggio di questo nuovo meccanismo d’azione è di non andare a colpire il virus
quando è ormai penetrato all’interno della cellula, ma di bloccarne direttamente
l’entrata. La cellula viene così preservata dall’attacco virale, in parole semplici “si
chiudono le porte” al virus prima che questo entri e debba essere combattuto
dall’interno.
Un altro vantaggio importante è che l’enfuvirtide non interagisce con altri farmaci
antiretrovirali, dato che non ne condivide il sito d’azione: in pratica i due diversi tipi di
terapia “combattono” su “campi di battaglia” differenti. Per questo motivo enfuvirtide
può essere somministrato insieme a qualunque altro farmaco, senza che le due cure si
influenzino vicendevolmente. La mancanza di interazione è positiva anche dal punto di
vista degli effetti collaterali, che non si sommano a quelli di altre terapie.
Terapie antiretrovirali attuali e relativo meccanismo d’azione
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Enfuvirtide, il primo inibitore della fusione, impedisce all’HIV di penetrare nella
cellula CD4. Gli altri farmaci antiretrovirali attualmente in uso appartengono a due
categorie:
Gli RTI comprendono gli RTI nucleosidici (NRTI) e gli RTI non nucleosidici
(NNRTI). Tali agenti impediscono la conversione dell’RNA virale in DNA
virale.
I PI agiscono inibendo l’enzima proteasi dell’HIV coinvolto nella fase di
assemblaggio finale del virus. Agiscono rendendo difettoso il nuovo virus e in
tal modo impedendone la replicazione.
I RISULTATI
Efficacia virologica
La terapia con enfuvirtide in tutti i pazienti è più potente di qualunque altra terapia
ottimizzata (OB), cioè del regime composto da un numero di ARV compreso tra 3 e 5,
personalizzato in base alla “storia clinica” del malato (anamnesi e test di resistenza).
Questo quanto emerge dalle analisi di due importanti studi clinici multicentrici di fase 3
(cioè su un grande numero di pazienti) pubblicati a maggio 2003 sul “The New England
Journal of Medicine”, detti TORO 1 e TORO 2, (T-20 vs Optimized Regimen Only
Study o Studio T-20 versus il solo regime ottimizzato), che confrontano la terapia
enfuvirtide + OB rispetto a solo OB.
TORO 1 è condotto su 501 pazienti in 48 centri negli Stati Uniti, Canada, Messico e
Brasile.
TORO su 512 pazienti, condotto in vari centri in Europa e Australia.
Gli studi TORO dimostrano che, dopo 48 settimane, i pazienti trattati con enfuvirtide in
associazione ad altri ARV hanno una riduzione della carica virale – cioè della quantità
di virus presente nel sangue tramite la misurazione dell'RNA virale, una parte di HIV
necessaria al virus per riprodursi – praticamente doppia rispetto alle terapie ottimizzate.
Un risultato significativo se si pensa che i pazienti sottoposti alla nuova terapia in
precedenza erano stati curati con numerosi trattamenti poi falliti. L’efficacia
dell’enfuvirtide in molti casi è evidente già dopo il terzo mese di terapia.
Efficacia immunologica
Importanti i risultati anche dal punto di vista immunologico. Rispetto alla sola terapia
ottimizzata, l’enfuvirtide associato agli altri antiretrovirali determina un recupero
doppio di cellule CD4. Ancora più rilevante il fatto che l’enfuvirtide permette un
recupero praticamente doppio di cellule CD4 rispetto al valore basale, cioè prima di
iniziare la terapia, quando confrontato con le equivalenti terapie tradizionali. L’effetto
del recupero immunologico è significativo quanto quello della carica virale, ma si
evidenzia un po’ più a lungo termine, cioè a sei mesi.
Il fatto che enfuvirtide sia efficace nel rafforzare le difese immunitarie è un risultato
particolarmente significativo: un sistema immunitario più forte è infatti in grado di
reagire meglio agli assalti del virus.
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