glomerulonefrite membranosa - Digilander

NEFROLOGIA
29/11/2007 8:30-10:30
Prof. Ghirlanda
Dico subito che la lezione è durata circa un’ora è un quarto; quindi non stupitevi della lunghezza.
Inoltre la lezione del prof. Capelli delle 10:30 non c’è stata: quindi la sbobinatura non la troverete per questo
motivo.
INTRO: Una glomerulonefrite può essere causata da un insieme di patologie di origine
autoimmune, infettiva, neoplastica etc. e la cosa interessante è che la stessa patologia può dare, ad
una biopsia, un quadro differente in diversi soggetti. Per esempio, la “nefrite” in corso di Lupus può
sembrare una glomerulonefrite membranosa in un soggetto, una glomerulonefrite membranoproliferativa in un altro ed una glomerulonefrite mesangiale in un altro ancora etc.
Quello che non si riesce bene a capire è il ruolo della risposta individuale: ci sono studi che possono
correlare ad un particolare HLA lo svilupparsi di una glomerulonefrite piuttosto che di un’altra; ma
in realtà ne sappiamo poco.
Per cui da un punto di vista clinico, quando una persona presenta una sindrome nefritica deve fare la
Biopsia ed una volta che la si è analizzata, il quadro che si osserva non è mai patognomonico di una
malattia. Bisogna, quindi, integrare i dati bioptici con quelli anamnestici e laboratoristici.
“GLOMERULONEFRITE
MEMBRANOSA”
E’ una di quelle glomerulonefriti che spesso esita in insufficienza renale e che molto
frequentemente pone le basi per la dialisi o per il trapianto renale .
DEFIZIONE: Glomerulopatia caratterizzata da un ispessimento della parete dei capillari
glomerulari per la presenza di depositi di IgG e Complemento in sede sub-epiteliale, che
causano aumento della permeabilità glomerulare alle proteine, con sindrome nefrosica in
circa l’80% dei casi. (Viene definita “membranosa” perché le lesioni appunto sono
localizzate nella membrana basale.)
Quindi in queste forme c’è un abbondante deposito di immunocomplessi che per varie ragioni, tra
cui la costituzione degli stessi, sono meno eliminabili (a differenza delle forme viste nelle scorse
lezioni in cui l’organismo in qualche modo riusciva a fare una clearance); per cui attraversano
l’endotelio capillare, si vanno a depositare nella membrana basale e scatenano una risposta
infiammatoria che è molto più destruente ed attiva rispetto a quelle che abbiamo visto nelle forme
già trattate.
EZIOLOGIA: Si può presentare come una sindrome nefrosica nell’adulto (25-30%) – vi è perdita
non selettiva di proteine e quindi una distruzione importante del filtro glomerulare –
Ha un picco di incidenza fra i 40-60 anni; più rara nel bambino (5%) in cui è più
frequente la glomerulonefrite “a lesioni minime”.
Nella maggior parte dei casi non si riesce a risalire ad una causa scatenante anche se molto spesso
nell’anamnesi si riscontra un’infezione delle vie aeree. Per cui :
 Il 75% è Idiopatica
 Può essere associata a varie condizioni e fattori (es: genetiche)
 All’anamnesi si può riscontrare:
1
a) Malattia immunologica: per esempio il Lupus
Eritematoso (detto anche “il grande mimo” perché
all’interno dell’organismo può dare delle
sindromi molto diverse fra loro. A livello renale
la nefrite lupica si presenta come varie forme
anatomo-patologiche, fra cui la glomerulonefrite
membranosa)
b) Infezioni: Epatite B
c) Farmaci e Tossine: oro, penicillamina (che si usa
come chelante del rame – Cu++ nelle malattie in
cui c’è un carico di tale atomo)
d) Neoplasie: carcinomi (polmoni, colon-retto) in
quanto durante tali processi patologici si vengono
a formare come risposta dell’organismo diversi
anticorpi che poi possono danneggiare in tal
modo il rene.
e) Altre
PATOGENESI
: indipendentemente dalla causa scatenante, c’è una produzione di
immunocomplessi a causa di una risposta immune atipica del soggetto; per cui si
formano delle immunoglobuline, specie di tipo IgG, che attivano il
Complemento e che sono in grado di localizzarsi a livello del glomerulo
depositandosi nella membrana basale (possono in alcuni casi formarsi anche lì, in
situ)
Ipotesi patogenetica: a) Antigeni a livello della membrana basale che hanno sequenze in comune
con l’antigene che ha scatenato la malattia (allora in questo caso gli
immunocomplessi si formano direttamente a livello glomerulare)
b) L’immunocomplesso viene arrestato a livello della membrana basale e
viene inglobato da questa con una sorta di processo “duplicativo”
c) Produzione di anticorpi prodotti specificatamente contro antigeni della
membrana basale
MORFOLOGIA: si ha un ispessimento delle pareti capillari per questo coinvolgimento quasi totale
della membrana basale (come se fosse ricalcata) e c’è come una reazione della
membrana che tende ad espandersi per inglobare questi immunocomplessi
formando delle proiezioni dette “spikes” che si possono vedere anche al
microscopio ottico.
Microscopio Ottico:
non ci sono molte alterazioni. Se si osserva
bene c’è la membrana basale che in alcune
zone è un po’ ispessita con la presenza di
“spikes” nei punti in cui la membrana basale è
interrotta
dall’accumulo
di
questi
immunocomplessi e c’è stato un tentativo di
rigenerazione di questa per cercare di inglobarli
C’è la presenza anche di polimorfonucleati che
superano la barriera capillare andando nel
mesangio.
2
Immunofluorescenza:
Da notare che anche se può apparire una fluorescenza
continua, in realtà è finemente granulata, ma diffusa: c’è una
distribuzione abbastanza uniforme di immunocomplessi
formati da IgG e Complemento. In genere sono IgG4; ma
quando si trovano soprattutto IgM, IgA o IgG3 bisogna
pensare al LES (quindi non sarà più una glomerulonefrite
idiopatica).
E’ una membrana basale che si carica continuamente di
immunocomplessi precipitati che l’organismo non riesce ad
eliminare. Alcuni capillari possono apparire al microscopio
quasi totalmente occlusi.
Microscopia Elettronica:
Si può osservare il lume del capillare con la membrana
basale (ispessita) in cui si possono osservare questi
depositi di immunocomplessi (in scuro) che sono,
come
detto,
finemente
granulari.
Questi
immunocomplessi sono sub-epiteliali, ossia sono più
vicini all’epitelio. Si possono anche evidenziare vari
stadi del processo patologico (stadio I, II, III)
Quando parleremo della glomerulonefrite membranoproliferativa, queste granulazioni saranno dalla parte
dell’endotelio capillare.
CLINICA: da questo punto di vista si può presentare come una sindrome nefrosica anche se spesso
e volentieri può avere un esordio asintomatico. Non ha un esordio tipico come la
glomerulonefrite post-streptococcica in cui si ha un chiaro inizio dopo uno stato
febbrile, una tonsillite, un inizio oligurico, lieve ipertensione, presenza di cilindri nelle
urine.
Evoluzione: una modesta percentuale di questi pazienti vanno incontro ad una regressione mai
completa che comunque non arriva mai all’insufficienza renale, presentando per anni
proteinuria.
Altri vanno incontro ad una remissione però con una funzione renale lievemente
alterata, presentando una Creatinina modestamente alterata (fino a 2 mg).
La maggior arte, però, va incontro entro 10-15 anni verso l’insufficienza renale
cronica.
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“ GLOMERULONEFRITE MEMBRANO-PROLIFERATIVA” (o Mesangio-capillare)
Il quadro clinico che abbiamo visto fin ora qui è ulteriormente aggravato.
Quadro Clinico: è caratterizzato da un aumento delle cellule a livello dei capillari glomerulari
perché maggiore è l’infiammazione locale, maggiore è il richiamo delle cellule
infiammatorie in questa sede. Per cui si ha un notevole aumento ispessimento della
membrana basale e quindi della parete dei capillari.
C’è, inoltre, un aumento della matrice del mesangio per la fibrina che qui vi arriva a
causa dell’aumentata permeabilità delle anse capillari indotta dalle citochine
infiammatorie.
Questa patologia la possiamo schematicamente suddividere in:


Glomerulonefrite membrano-proliferativa di TIPO I
Glomerulonefrite membrano-proliferativa di TIPO II
Quella di TIPO I a sua volta può essere divisa in:
a) Idiopatica
b) Secondaria, che riconosce come cause molte di quelle viste nella forma
precedente ma aggravata dal fatto che in molti casi di Epatite C, di
Lupus, di malattie ematologiche sistemiche vi è la presenza di
Crioglobulinemia che spesso precipita a livello del glomerulo e quindi
accentuano la risposta infiammatoria dell’organismo. Abbiamo poi la
forma senza Crioglobulinemia: da un punto di vista clinico è molto
importante perché tale condizione è associata a molte cause
relativamente frequenti come le infezioni batteriche (che portano ad
endocarditi, ascessi, shunt ventricolo-atriali infetti, ossia delle condizioni
di infezione cronica che portano ad una produzione continua di
immunocomplessi), infezioni virali, associato alla Malaria.
Qui abbiamo che, a differenza della precedente forma di glomerulonefrite (in cui c’erano depositi
sub-epiteliali,vale a dire sotto i pedicelli dei podociti), gli immunocomplessi si vanno a depositare
dopo aver oltrepassato la membrana basale a livello sub-endoteliale bloccando completamente il
filtro capillare.
PATOGENESI:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Deposito di immunocomplessi nel mesangio in sede sub-endoteliale
Attivazione del Complemento
Richiamo massiccio delle cellule dell’infiammazione (leucociti e
piastrine)
Rilascio di enzimi quali proteasi ed ossidasi.
Aumento della permeabilità
Danno della parete capillare con proteinuria massiccia
Presenza di cellule nello spazio urinario
Formazione di tessuto fibroso cicatriziale che portano inizialmente ad
un ispessimento della matrice e ad una proliferazione del mesangio e
successivamente alla formazione di Semilune Cicatriziali
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EZIOLOGIA: questa forma è in riduzione dal punto di vista epidemiologico probabilmente perché
tutte quelle forme legate ad infezione cronica sono meno diffuse nella popolazione
(soprattutto infezione profonde, ascessi, endocarditi, anche se comunque non
bisogna dimenticarne il ritorno a causa del maggior uso di cocaina endovena ).
MORFOLOGIA
Microscopia Ottica
Troveremo:
1. Aumento della matrice ( perché attraverso un
aumento della permeabilità capillare abbiamo
un aumento della fibrina e di altre proteine a
livello della matrice del mesangio) e delle
cellule mesangiali (stimolate alla
proliferazione per la presenza della
proteinuria e quindi c’è uno stimolo ad
aumentare il numero delle cellule che fanno
da clearance, da filtro alle proteine
2. Presenza di polimorfonucleati e macrofagi in
quanto c’è una spiccata infiammazione a
livello glomerulare (si aggregano nello spazio
urinario, tra il foglietto parietale e viscerale
della capsula di Bowman )
3. Aumento in toto del volume ovviamente per i vari aumenti sopra descritti . Quando tale
glomerulo lo guardiamo col microscopio ottico è possibile notare un aspetto di tipo lobulare.
4. Fenomeno della “Duplicazione”della membrana basale che, a differenza di quella nella forma
membranosa data dal tentativo di inglobare gli immunocomplessi, è data dalla presenza
dell’infiammazione, di citochine e fattori di crescita che stimolano appunto tale duplicazione
con l’assunzione di un aspetto a doppio contorno
5. Con l’andar avanti nel tempo, troviamo un processo di cicatrizzazione: man
mano le cellule dell’infiammazione vengono sostituite da fibroblasti e formano un tessuto
fibroso che retraendosi induce una maggiore riduzione delle componenti glomerulari e quindi
progressiva riduzione della capacità filtrante del rene.
Immunofluorescenza
Si nota questa magnificazione della membrana
basale. In genere troviamo IgG e complemento
(C3) con un interessamento segmentale in
modo continuativo ma non omogeneo.
Microscopia Elettronica :
5
si notano questi depositi inglobati dalla
membrana basale.
CLINICA: questa non è una forma molto diversa dalla “Membranosa”. Per molti anni può passare
inosservata, manifestandosi con proteinuria all’esame delle urine, ed è così
insidiosamente paucisintomatica che molte volte porta all’insufficienza renale cronica.
Un altro dato laboratoristico che si può riscontrare è un’ipocomplementemia perché c’è
un continuo consumo di complemento a tale livello.
Nella Glomerulonefrite di TIPO II non ci sono grosse differenze tranne che gli immunocomplessi
sono particolarmente abbondanti e particolarmente evidenti alla microscopia elettronica (e per tale
motivo questa forma viene detta anche “a depositi densi”), apparendo come depositi nastriformi,
continui.
Ci sono le solite caratteristiche come l’aumento della matrice mesangiale . Inoltre si nota che già col
microscopio ottico si vede questo ispessimento in maniera molto precisa delle pareti capillari. Ed
una cosa che fin ora non si era vista è l’ispessimento del foglietto parietale della capsula di
Bowman.
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All’immunofluorescenza si nota una fluorescenza diffusa.
“GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE EVOLUTIVA”
E’la forma più grave che porta con più frequenza e rapidità all’insufficienza renale cronica e che
può anche rappresentare una evoluzione rispetto delle forme viste prima.
Abbiamo quindi una riduzione importante, rapida, della funzionalità renale in pochi anni; il paziente
allora è costretto a fare la dialisi o essere messo in lista per un trapianto renale. La caratteristica
anatomo-patologica di tale forma è la rapidissima formazione di Semilune Cicatriziali, che vogliono
dire da un punto di vista funzionale occlusione, distruzione del glomerulo e riduzione delle capacità
di filtrazione renale. Questo è legato al fatto che gli immunocomplessi che precipitano in questa
forma richiamano in maniera tumultuosa all’esterno dei capillari, all’interno del mesangio, le cellule
dell’infiammazione (abbiamo per cui che il glomerulo è invaso al suo interno da tali cellule) che
rapidamente proliferano. Per questo motivo questa glomerulonefrite viene detta anche “Extra
capillare”.
Per cui la caratteristica morfologica è la presenza di moltissime semilune cicatriziali che hanno
varie fasi evolutive e di vari glomeruli colpiti.
Fasi Evolutive:
1.
2.
3.
4.
a livello dello spazio capsulare, oltre l’ansa capillare, la fibrina invade lo
spazio urinario dove si deposita formando un iniziale abbozzo di semilune
(Crescent Fibrinosa)
un ulteriore accumulo di monocito-macrofagi, polimorfonucleati e cellule
epiteliali capsulari che proliferano a causa dei vari fattori di crescita in gioco
nell’infiammazione (Crescent Epiteliale e Cellulare)
perdita di sempre più cellule che vengono sostituite da tessuto fibroso
cicatriziale – deposito di matrice mediata dal TGF - (Crescent Fibrosa ) che
porterà alla fine alla presenza diffusa di tessuto ialino
Sclerosi glomerulare
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Da un punto di vista clinico possiamo dividere questa forma in:
 Da Anticorpi anti-membrana basale
 Da Immnocomplessi
Della prima forma fa parte la Sindrome di Goodpasture, che è comunque rara e vede la presenza di
anticorpi contro la membrana basale. Essa clinicamente è caratterizzata dal fatto che tali anticorpi
anti-membrana basale che a livello renale causano un danno sopra descritto, a livello polmonare
causano gli stessi danni (nel 70% dei casi). Per cui il paziente oltre ad avere una sintomatologia
renale di tipo nefritico (presenza di cilindri, ematuria, proteinuria ), a livello polmonare troveremo
la presenza di emoftoe per la distruzione della parete dei capillari polmonari con formazione di
tessuto necrotico, tosse ed espulsione di tale materiale necrotico con sangue.
A livello patogenetico, si è vista l’associazione con alcuni HLA. È una forma che è associata anche
ad una mortalità non trascurabile.
Immunofluorescenza:
Si possono notare questi depositi lineari di IgG sulla
parete dei capillari, i quali vengono disegnati in tutta
la loro interezza. Per l’aspetto che assume viene spesso
definito “a fumo di sigaretta”. Non ci sono quei
depositi granulari, puntiformi più o meno grossolani
presenti nei quadri precedenti. Inoltre si può anche
osservare uno spazio urinario dilatato che non è vuoto
ma è occupato da una semiluna cicatriziale.
Nella seconda forma troviamo invece:
1. Forme primitive
2. Forme secondarie tra cui annoveriamo
 Nefrite Lupica (LN)
 Sindrome di Schönlein-Henoch
che è una forma più frequente in
età pediatrica, ma può
presentarsi anche in età adulta: è
una vasculite,una porpora
emorragica
 Crioblobulinemia
 Forme infettive e post-infettive
Morfologia
già alla prima biopsia è possibile notare la presenza di semilune
cicatriziale (infatti è rapidamente progressiva). C’è la presenza
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di cellule infiammatorie ed epiteliali. Si ha una matrice
cicatriziale aumentata. È chiaro che è un rene che filtra poco.
Ora il prof. ci fa vedere delle slides di alcune patologie già trattate, un po’ alla rinfusa.
La sindrome di Goodpasture in realtà non si sa se è una sindrome o una malattia. I pazienti non
rispondono tutti allo stesso modo alla terapia; per cui si fanno dei tentativi con farmaci
immunosoppressori. Per cui:
1. Steroidi:
 Metilprednisolone
 Prednisone
2. Ciclofosamide
3. Plasmaferesi (in tale sindrome è molto importante): bisogna fare
molte sedute per ridurre il tasso degli anticorpi circolanti in modo
che si riduca il continuo danno a livello dei capillari che
polmonari .
Ora il prof. parla nuovamente, e neanche precisamente, dell’Istologia del glomerulo renale che
sinceramente vi e mi risparmio vista la sua inutilità. Aggiungo solo che:
il mesangio che sorregge tutto il glomerulo dall’interno, non ha solo la funzione di sostegno
appunto, ma anche funzione trofica e di clearance delle proteine e di tutte quelle sostanze che
fuoriescono in maniera patologica e non dal glomerulo capillare.
Programma del corso:



Elementi essenziali di anatomia macro e microscopica e di fisiologia renale ( Clearance
della creatinina, filtrato glomerulare etc.)
Sindrome NEFRITICA
Sindrome NEFROSICA
E di queste fare alcune forme:
 Glomerulonefrite Post-Streptococcica
 Glomerulonefrite a lesioni minime (minimal change)
 Glomerulonefrite interstiziale da IgA (di Berger)
 Glomerulonefrite membranosa
 Glomerulonefrite membrano-proliferativa
 Glomerulonefrite rapidamente evolutiva
 Sindrome di Goodpasture
N.B. per quanto riguarda l’Uremia forse la faremo al sesto anno .
Andrea ♥ Carmen
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