Università degli studi di Siena Corso di Laurea in Tecniche di Laboratorio Biomedico Analisi Cliniche Metodologie Molecolari di Patologia Clinica II^ Anno Accademico 05/06 Autore: Parigi Gianni Argomento: Ritmo Circadiano 1 Indice Ritmo circadiano, definizione Pag 3 Struttura dei Ritmi Biologici Pag 3 Funzioni, effetti sul nostro organismo Pag 4 Ripercussioni nelle attività sportive Pag 5 Fattori influenzanti il ritmo Pag 6 Struttura Pag 8 Genetica Pag 9 Disordini e malattie Pag 11 Notizie tratte da: http://www.ecplanet.com http://www.nemesi.net/circadiani.htm http://www.benessere.com http://www.aogarbagnate.lombardia.it/Neurologia05/cronomodulazione.htm http://www.molecularlab.it/ http://www.irccs.oasi.en.it http://www.minerva.unito.it/default.htm http://www.imgbase.com/psiconeuro/archivio/ormoni/ormoni.htm http://www.naturmed.unimi.it/meteolab.html http://www.nonsolofitness.it/argomenti/doping.asp http://www.redilab.it/ http://www.terzaeta.com/med/ Anatomia e Fisiologia Thibodeau/Patton 3^edizione Ambrosiana 2 Ritmo Circadiano, definizione Come i moderni computer hanno una unità chiamata Clock che scandisce il tempo e fa in modo di sincronizzare tutti i processi in esecuzione mantenendo in pratica un livello ottimale di ordine nelle operazioni, anche gli esseri viventi hanno una struttura temporale. i fenomeni bioperiodici esistono a tutti i livelli di organizzazione, dagli eucarioti unicellulari ai pluricellulari tra cui l'uomo. All'interno degli organismi pluricellulari, si rileva un'attività ritmica a livello ultramicroscopico, subcellulare, cellulare, di tessuto, d'organo, di sistemi d'organi. Volendo, si possono individuare ritmi perfino a livello di una popolazione di individui e di sistemi ecologici (per esempio, le migrazioni). Quindi nel nostro organismo vi sono dei ritmi da rispettare con i quali riusciamo a sopravvivere. Molti dei fenomeni che avvengono nel nostro organismo sono in sincronia col ritmo circadiano. Vengono definiti ritmi circadiani dal latino “circa-dies”, cioè, attorno a un giorno, quei cicli che sono approssimativamente di 24 ore. Il ritmo può essere pensato come una sorta di cicli e la lunghezza di uno di questi cicli è detta periodo del ritmo. La funzione del complesso sistema circadiano rappresenta l’organizzazione del comportamento temporale dei processi biochimici, fisiologici e comportamentali. Struttura dei Ritmi Biologici I ritmi biologici, scoperti da Franz Halberg, seguono - in prima approssimazione - una curva sinusoidale, ossia una doppia curva che cresce fino ad un massimo (acrofase) e poi scende fino a un minimo, variando intorno ad un valore mediano che si chiama mesor. La doppia curva crescente, decrescente, poi nuovamente crescente e decrescente si completa in un periodo di tempo ben definito e caratteristico che può essere: un giorno (ritmi circadiani), una settimana (ritmi circasettani), un mese (ritmi circatrigintani), un anno (ritmi circannuali), e così via. In particolare, il ritmo circadiano, (dalle parole 3 latine "circa" e "dies" = "ciclo di quasi un giorno") è il componente fondamentale di quello che potremmo chiamare "orologio biologico". Funzioni, effetti sul nostro organismo La cronobiologia (dal greco crònos = tempo), nata nei primi anni '50, è una branca della biologia ormai consolidata; tuttavia, è scarsamente recepita nella pratica medica. Questo avviene verosimilmente perché deve farsi spazio tra una corrente di pensiero piuttosto comune: quella della fissità del mezzo interno (omeóstasi) scoperta nel diciannovesimo secolo dal francese Claude Bernard (1783-1855). Il nostro ambiente organico interno (composto di fluidi e tessuti) mantiene nel tempo l'uniformità di una miriade di componenti, con un'alterna ed intricata rete di stimolazioni e inibizioni, azioni e retroazioni: una minima variazione comporta un'immediata risposta. Sembrerebbe dunque inconciliabile l'idea che i fenomeni biologici abbiano un andamento non uniforme. Eppure, omeostasi e bioperiodicità non solo sono compatibili, ma cooperanti. Potremmo dire che i processi che regolano l'omeostasi operano seguendo la ritmicità degli eventi biologici. Gli esempi più evidenti di questo "orologio" sono il battito cardiaco, la pressione sanguigna, il ciclo mestruale femminile, la variazione della temperatura corporea durante il giorno,le secrezioni ormonali, l’escrezione renale. Poiché alcuni di questi fenomeni hanno periodi approssimativamente coincidenti con quelli di altri fenomeni ciclici ambientali, quali l'alternarsi giorno-notte, i cicli stagionali, le fasi lunari, ecc., è abbastnza naturale cercare fra queste variabili una possibile relazione di causa effetto. Le variazioni dei parametri vitali sono ritmi circadiani indotti dall’alternarsi del giorno e della notte: in funzione della variazione di questi parametri, nelle prime ore del mattino si prova, generalmente, una sensazione di benessere e vigore, si ha un aumento della temperatura interna del corpo e una diminuzione di quella delle estremità; nelle ore serali, invece, si ha un aumento della sensazione di fiacchezza e, nello stesso tempo, una diminuzione della temperatura delle parti interne del corpo. In generale, i parametri vitali tendono a diminuire durante la giornata, raggiungendo i valori più bassi tra l’una e le tre del mattino. In particolare, per i ritmi circadiani, più facili da controllare sperimentalmente, sono stati raccolti dati di laboratorio molto esplicativi. Negli esseri umani la temperatura corporea s'alza e s'abbassa di un grado o due con ciclo giornaliero, ed altrettanto fanno la pressione del sangue, l'attività ormonale e quella degli enzimi, e molti altri fattori. Il cortisolo è soggetto ad una secrezione basale costante nelle 24 ore, su cui si 4 inscrive una fase impulsiva di primo mattino (intorno alle 8), mentre il minimo è notturno. In teoria, a seconda dell'ora in cui viene fatto il prelievo, si potrebbe essere classificati come ipersurrenalici o iposurrenalici. L'escrezione di adrenalina e noradrenalina con le urine ha il suo massimo (acrofase) verso mezzogiorno, quella del potassio intorno alle 14. Nel sangue, la proteinemia ha il suo livello massimo alle 15, l'insulina tra le 15 e le 16, l'azotemia e la potassiemia alle 21. Misurazioni che non tengano conto di tutto ciò sono dunque scarsamente attendibili. Così, già da quanto detto, si può ritenere che una migliore comprensione dei cicli circadiani e del loro funzionamento molecolare potrà sicuramente portare a terapie per la cura dei disturbi del sonno e altri disturbi. I ritmi biologici riguardano anche l'alimentazione. Dunque una corretta alimentazione non è solo costituita da ciò che mangiamo, ma anche da quando mangiamo . Il nostro organismo ed in particolare il fegato, seguendo un determinato ritmo metabolico, nelle ore serali favorisce la glicogenesi (cioè fabbrica carboidrati), mentre al mattino favorisce la glicolisi (cioè; brucia tali zuccheri). Pertanto, un pasto glicidico di 2000 calorie assunto al mattino favorisce la perdita di peso, mentre lo stesso pasto di sera favorisce l'aumento di peso. Ripercussioni nelle attività sportive L'andamento del ritmo circadiano "dell'umore", di un individuo, mostra come lo stato d'animo migliore coincida con le ore pomeridiane e serali. Ciò può avere notevole importanza nello sport in quanto aumenta la predisposizione all'attività fisica di un soggetto incidendo positivamente sulla componente motivazionale. Che esista una ritmicità biologica circadiana della capacità di prestazione atletica è confermato dai risultati di una serie di test di laboratorio condotti sugli stessi soggetti in momenti diversi della giornata. Questi dati appaiono confermare i rilievi indiretti sul campo che evidenziano come la sera sia il momento della giornata più favorevole alle performance agonistiche. - il tempo di reazione a stimoli visivi o uditivi presenta un picco nel tardo pomeriggio in corrispondenza dei massimi valori di temperatura corporea. Una spiegazione può essere ricercata nel fatto che per ogni grado centigrado (°C) di aumento della temperatura la velocità di conduzione nervosa aumenta di 2,4 m/s. 5 - - Il massimo livello delle capacità cognitive e di lavoro intellettuale, nonché la precisione del gesto, si registra al mattino. Ciò condiziona favorevolmente gli sport in cui è importante la destrezza e gli sport ad elevata componente tecnico-tattica. La forza esplosiva e quella massimale presentano il livello più alto nel periodo compreso tra le 16 e le 18; altrettanto dicasi per la mobilità articolare. Anche le capacità metaboliche, sia aerobiche che anaerobiche, risultano più elevate nel tardo pomeriggio quando si notano i valori massimali di consumo di ossigeno, di ventilazione polmonare, di gittata sistolica e di portata cardiaca. In questa fase della giornata risulta più elevata la resistenza di un atleta ad un lavoro costante ad alta intensità, nonché la capacità di produrre lattato. Fattori influenzanti il ritmo Il ritmo circadiano nei mammiferi è determinato da 2 categorie di fattori: intrinseci ed estrinseci. Il primo gruppo riguarda quei fattori ereditari insiti nell’organismo, in pratica stiamo parlando di geni del DNA e proteine correlate. Infatti le cellule hanno bisogno di una complessa rete di proteine e di geni interagenti per regolare il loro orologio interno necessario per controllare il metabolismo, la divisione cellulare, la produzione di ormoni e il ciclo sonno-veglia. Il secondo gruppo invece va a raggruppare quei fattori esterni all’organismo. Infatti è stato osservato che anche stimoli esogeni, cioè appunto esterni all'organismo, possono alterare i ritmi circadiani. Questo campo è tuttora ricco di scoperte e smentite, poiché è un argomento molto complesso e di difficile studio, però proviamo a dire in teoria quali sono le cause esterne di questi cambiamenti circadiani. Il ritmo circadiano è soggetto a fattori geofisici quali il campo magnetico o la rotazione della Terra che in pratica vanno a determinare il ciclo luce-buio. La luce in effetti è il segnale più importante per tutte le strutture circadiane, sia per gli organismi unicellulari che per quelli pluricellulari, compresi i mammiferi, essa è il più importante elemento sincronizzante. I segnali luminosi vengono trasmessi attraverso il tratto retino-ipotalamico (SCN: nucleo soprachiasmatico) che a sua volta sincronizza gli oscillatori periferici attraverso numerose integrazioni. La luce non agisce direttamente ma tramite dei messaggeri. La melatonina è uno di questi. Essa, prodotta dalla ghiandola pineale, funziona come messaggio ormonale codificante la durata del buio. Infatti la ghiandola pineale secerne la melatonina in corrispondenza del periodo di buio con un picco nelle ore notturne. I recettori della melatonina sono espressi nel nucleo soprachiasmatico, nella pars tuberalis dell’ipofisi e nei tessuti periferici. Una carenza di melatonina o dei suoi recettori può influire sulla biologia circadiana ma non modificare la genesi del ritmo o il mantenimento delle oscillazioni. La melatonina è al contrario essenziale nella pars tuberalis, dove interagisce con adenosina nella espressione ritmica dei geni orologio. 6 La serotonina è un neurotrasmettitore sintetizzato nel cervello. È coinvolta nella regolazione del sonno e del dolore, nei comportamenti motorio, aggressivo, alimentare e sessuale. È un ormone della crescita, ma ha anche effetti sul sonno, perché impedisce i sogni e attenua l'aggressività. I neurotrasmettitori sono molecole di piccole dimensioni che rendono possibile la trasmissione degli impulsi nervosi tra due strutture nervose anatomicamente separate e poste in collegamento da sinapsi. Possono avere carattere eccitatorio o inibitorio e hanno un ruolo essenziale non solo nella conduzione degli stimoli dal centro alla periferia e viceversa, ma anche nella funzione di regolazione e di modulazione dell’attività globale del sistema nervoso centrale, comprese le attività intellettive superiori e quelle legate all’affettività e al tono dell’umore. Il Cortisolo è il più rappresentativo dei glicocorticoidi secreti dalla corteccia surrenale; influenza il metabolismo dei carboidrati, delle proteine, dei grassi, quello purinico, il bilancio idrico ed elettrolitico, la regolazione della pressione sanguigna e le risposte antiinfiammatorie. La sua secrezione è episodica e mostra un ritmo circadiano con valori più alti al mattino e più bassi di sera; è veicolato per circa il 95 % legato alla proteina Transcortina. La secrezione surrenale del Cortisolo è regolata da un complesso meccanismo di feedback negativo che interessa il sistema nervoso centrale, l’ipotalamo, l’ipofisi e i surreni. La concentrazione plasmatica del Cortisolo è modulata dall’adrenocorticotropina (ACTH). La deficienza congenita o mancanza di uno qualunque degli enzimi della via biosintetica al Cortisolo, porta ad una produzione in eccesso di ACTH da parte dell’ipofisi e ad iperplasia della corteccia surrenale. Le patologie più caratteristiche da difetti adrenocorticali sono caratterizzate da ipofunzione (Addison), con valori di Cortisolo inferiori a 5 mg/dl e iperfunzione (Cushing), con valori di Cortisolo nella norma ma senza differenziazione tra mattino e sera (il bioritmo è perciò soppresso). Dopo tutto, i ritmi circadiani, una volta attivati continuano regolarmente anche nella luce o nell'oscurità ininterrotte. Esiste qualcosa di diverso dalla luce, ma che possiede un ritmo analogo? E' stata proposta l'ipotesi dei raggi cosmici, o meglio nelle radiazioni secondarie prodotte nell'atmosfera dall'urto con i raggi cosmici. Questi investono la Terra in maniera uniforme, e in ogni momento del giorno e della notte; ma non ci raggiungono in modo altrettanto uniforme. Subiscono infatti l'influsso del campo magnetico terrestre, che a sua volta è influenzato dai flussi di particelle che raggiungono la Terra provenienti dal Sole (il cosiddetto "vento solare"). Questo significa che le radiazioni cosmiche crescono e decrescono secondo un proprio ritmo specifico. Potrebbe essere questo uno degli elementi regolatori, dato che la ghiandola pineale, sepolta nel cervello, è schermata dalla luce ma non dalle radiazioni cosmiche penetranti. In conclusione, l'orologio biologico è regolato da una serie di fattori non 7 completamente individuati (la luce, i raggi cosmici, o altro) tramite l'azione di qualche organo (la ghiandola pineale e la ghiandola pituitaria). Struttura Ci si è domandato cosa regola nell'organismo l'andamento dei cicli. La risposta è stata trovata sia all'interno di esso che all'esterno. Si è infatti osservato che i ritmi circadiani sono regolati da una sorta di orologio biologico, localizzato in una struttura del sistema nervoso centrale denominata ipotalamo. Nei mammiferi l’orologio biologico più importante è localizzato nel nucleo soprachiasmatico (SCN), costituito da un insieme di neuroni localizzati nell’ipotalamo anteriore, che mantengono un ritmo circadiano anche quando sono in coltura, e nei centri diencefalici preposti al controllo di attività ricorrenti ed indispensabili alla produzione di riserve energetiche. Oscillatori periferici sono presenti in numerosi altri tessuti e possono essere connessi tra loro e anche comunicare a ritroso con il SCN. Il SCN riceve informazioni dall’ambiente soprattutto derivanti dal ciclo luce-buio, attraverso il tratto retino-ipotalamico. A sua volta il SCN coordina e sincronizza l’attività di altri oscillatori definiti “schiavi”, situati in altre zone del cervello (es. corteccia) e in organi periferici (es. fegato e rene), ognuno dei quali costituisce una unità multioscillante. In sostanza converge le informazioni ricevute dalla retina all’intero organismo attraverso vie di segnale dirette e indirette. Sembra quindi esistere un sistema gerarchico multioscillante che conferisce controllo di fase specifico e stabilità ai sistemi fisiologici sottoposti alla sua regolazione. L’attività intrinseca del SCN è autonoma ed è mantenuta corrispondente a circa 24 ore dai fattori ambientali mentre l’attività di coordinamento e sincronizzazione di esso viene attuata attraverso una modulazione dell’attività del Sistema Nervoso Autonomo e del Sistema Neuroendocrino. Nei mammiferi il sistema circadiano coinvolge tre componenti fondamentali: gli occhi, il Nucleo Soprachiasmatico dell’Ipotalamo e la ghiandola pineale. La ghiandola pineale è una piccola ghiandola a secrezione endocrina (riversa il suo prodotto direttamente nel sangue) che si trova proprio al centro del cervello tra lobo destro e lobo sinistro. Essa, sensibile alla radiazione elettromagnetica, secerne melatonina, in risposta alla comparsa e scomparsa della luce del giorno: alla notte dimisnuisce e di giorno aumenta. Questo ritmo circadiano è il regolatore delle ghiandole endocrine e degli organi del corpo: determina l’aumento del tasso di glucosio nel sangue, il volume di urina, il variare della pressione arteriosa, quello della temperatura corporea, la variabilità dei valori proteinici, degli elettroliti, del valore di ionizzazione dei fluidi corporei. 8 Un'ipotesi - per la quale sono state trovate numerose prove - è che gli orologi circadiani contengano oscillatori "mattutini" e "serali" accoppiati che vengono sincronizzati separatamente con l'alba e il tramonto. Popolazioni distinte di neuroni all'interno del principale orologio circadiano (il nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo) possano costituire questi differenti oscillatori. Misurando i ritmi di espressione genica nel SCN di criceti esposti a lunghezze del giorno differenti, gli scienziati hanno potuto mostrare che le cellule nella regione caudale del SCN sincronizzano la propria espressione genica con l'alba e, quando la durata del giorno aumenta, esibiscono picchi di espressione anticipati rispetto al mezzogiorno. I ricercatori hanno osservato una risposta opposta, ma minore, nelle cellule di un altro gruppo di neuroni, il SCN rostrale. Genetica Studi genetici hanno evidenziato che la composizione molecolare dei meccanismi circadiani dell’orologio principale e degli oscillatori periferici è molto simile. Il meccanismo che distingue la funzione auto-sostenente dell’orologio principale dalle oscillazioni degli orologi periferici non è noto; si suppone possa essere correlato a differenze nei livelli o nella cinetica di proteine piuttosto che alla presenza di elementi specifici (geni o proteine) espressi solo nel SCN. Oltre ai “timers” circadiani, le cellule contengono almeno un ulteriore oscillatore, l’orologio del ciclo cellulare. I numerosi componenti molecolari che costituiscono il sistema di regolazione del ciclo cellulare sono correlati da circuiti di autoregolazione (feed-back). Ritornando al ritmo circadiano il primo clock gene o gene orologio, è stato isolato in Drosofila ed è stato denominato period. La trascrizione di tale gene viene indotta in caso di riduzione dei livelli della proteina PERIOD prodotta dal gene stesso. La Drosofila è quindi la prima specie nella quale è stato dimostrato un feed-back responsabile delle oscillazioni dei geni orologio. Più tardi è stato identificato il gene timeless ed anche per questo gene è stato proposto un feed-back negativo di interazione con la proteina corrispondente. Nel 1994, durante uno studio di mutagenesi nei mammiferi (topo), è stata evidenziata la presenza di un gene denominato clock, il cui ritmo circadiano, evidenziato a livello di locomozione, veniva completamente abolito dopo 24 ore di buio costante. Questo ha suggerito che anche nei mammiferi il ritmo circadiano è determinato a livello genico. In seguito, nei mammiferi, sono stati isolati 3 omologhi del gene period 9 (Drosofila) denominati mPer1, mPer2, mPer3, che contengono un dominio importante per le interazioni proteina-proteina. E’ stato inoltre evidenziato che il circuito di autofeed-back negativo presente nella Drosofila è conservato anche nei mammiferi. Nei mammiferi quindi il ritmo circadiano cellulare sembra correlato ad un feed-back di trascrizione e traduzione di una serie di geni orologio. La trascrizione dei geni mPer1 e mPer2 viene stimolata dalla formazione di eterodimeri proteici (proteine CLOCK e BMAL-1) che si legano ad un sito promotore. L’attivazione della trascrizione risulta nella formazione di proteine mPER1 ed mPER2. Una produzione elevata di proteine mPER1 e mPER2, dà origine a fattori negativi che sopprimono la trascrizione dei geni mPer1 e mPer2, attraverso il blocco dei fattori positivi (CLOCK e BMAL-1). Quale meccanismo sia coinvolto nel determinare la concentrazione critica delle proteine orologio (mPER1 e mPER2) non è noto. E’ stato ipotizzato che i monomeri proteici mPER1 e mPER2 vengano fosforilati da caseina-chinasi Ie e quindi rapidamente degradati. In questo modo le proteine non si accumulano fino a quando la trascrizione dei rispettivi geni abbia raggiunto livelli tali che il numero di monomeri mPER1 ed mPER2 oltrepassa la capacità fosforilante dell’enzima caseina chinasi Ie. L’espressione dei geni orologio, insieme ad altre interazioni endocrine, potrebbe costituire il meccanismo attraverso il quale l’orologio principale sincronizza le cellule nei tessuti periferici, mantenendo un andamento fasico uniforme in relazione ai segnali esterni. Drosofila + trascr Period Mammiferi Timeless Clock mPER1 Geni PERIOD Bassa C TIMELESS Bassa C Proteine CLOCK Period mPER2 mPER3 MPER1 MPER2 Alta C Fosforilazione Caseina Chinasi IE 10 Disordini e Malattie Anche quando al ritmo circadiano si consente di fluire indisturbato, una creatura non è sempre identica a sé stessa in differenti punti del ritmo. A seconda se i cambiamenti chimici eccitino o deprimano, aumenta o diminuisce la sensibilità agli stimoli, sia fisici che chimici. Quando invece vi sono delle alterazioni più o meno marcate a carico di esso, possono comparire una serie di fenomeni che vanno dal leggero malessere a vere e proprie sindromi. Le alterazioni dei ritmi circadiani sono strettamente correlate a disturbi delle funzioni fisiologiche più sensibili alle variazioni ambientali e sono state anche correlate alla promozione e alla progressione tumorale. L’importanza della fosforilazione nel generare e controllare il ciclo circadiano è stata dimostrata nell’uomo. Nella Advanced Sleep Phase Sindrome (ASPS) è stata evidenziata una mutazione del gene mPer2 che sembra responsabile di un impedimento della fosforilazione. Nei lavoratori turnisti possono verificarsi marcate alterazioni del ritmo che sfociano in seri disturbi quali sonnolenza e mancanza di concentrazione durante le ore notturne e nel primo mattino, accompagnati spesso ad un elevato rischio di incidenti. Durante i viaggi aerei attraverso più fusi orari l’orologio biologico non è in grado di riassettarsi prontamente dando luogo al fenomeno noto come jet-lag, caratterizzato da sintomi particolari che possono essere alleviati con opportuna somministrazione di melatonina. In campo sportivo queste considerazioni sono molto importanti in quanto, com'è facile immaginare, quando si devono programmare le trasferte in altri continenti, vanno tenuti presenti, anche i tempi necessari per riportare l'organismo nelle migliori condizioni funzionali. Da quest'ultimo punto di vista la durata del processo di risincronizzazione può variare da 1-2 giorni a 7-10 e più giorni e dipende da tanti motivi, in particolare: dalla distanza del viaggio; dalla direzione del trasferimento (l'atleta sopporta meglio il trasferimento da oriente ad occidente); da una alimentazione razionale prima, durante e dopo il trasferimento (sonniferi); dalla specificità dello sport considerato dalla difficoltà delle azioni motorie; dal carattere dell'attività di allenamenti e di gara che precede il trasferimento. Per quanto riguarda la preparazione anticipata al trasferimento il cambiamento graduale della vita quotidiana e dell'attività sportiva possono sollecitare il processo di adattamento. Molti atleti cambiano l'orario delle sedute di allenamento e quelle delle abitudini di vita a partire da 10-15 giorni prima di un trasferimento; ciò facilita il 11 cambiamento dei ritmi circadiani secondo le condizioni ed il luogo delle gare e favorisce la risincronizzazione delle funzioni biologiche una volta giunti a destinazione. In mancanza di questa accortezza nei giorni successivi al trasferimento, tuttavia, ci si trova di fronte a difficoltà maggiori ed all'insonnia. Per facilitare la sincronizzazione del ritmo sonno-veglia possono essere assunti sonniferi le prime 2-3 notti dopo un viaggio verso ovest e le prime 3-5 notti dopo un viaggio verso est. E' interessante, da quest'ultimo punto di vista, l'effetto dell'uso la sera tardi della melatonina, un ormone che viene prodotto da una particolare struttura del cervello (ghiandola pineale), ed oggi facilmente reperibile in commercio. L'assunzione di questa sostanza non solo riduce i disturbi del sonno ma sembra favorire anche la risincronizzazione dei ritmi circadiani dell'organismo. Questo però garantisce sicurezza solo sul breve periodo mentre occorrono ulteriori studi per il lungo periodo dove sembra che questa sostanza sia inefficace. Nei Paesi situati lontano dall’equatore, l’attività dell’orologio biologico può essere seriamente compromessa soprattutto nella stagione a notte lunga. Questo può dare origine a patologie affettive stagionali caratterizzate da fatica, malinconia e disturbi del sonno. Tali sintomi possono essere alleviati con la terapia luminosa. Alcuni tipi di insonnia, che si verificano a tutte le latitudini e che sono caratterizzati da difficoltà di prendere sonno, possono trarre giovamento dalla somministrazione adeguata di melatonina volta a ristabilirne il ritmo fisiologico. Nei mammiferi, le alterazioni dei ritmi circadiani fisiologici è stata correlata alla genesi ed alla progressione tumorale. L’orologio biologico principale è in grado di generare ritmi di proliferazione cellulare di 24 ore, attraverso la mediazione dei sistemi neuroendocrino ed autonomo. Gli orologi molecolari presenti nei tessuti controllano i ritmi di proliferazione cellulare attraverso l’espressione dei geni orologio e sono in grado di rispondere direttamente ai danni a carico del DNA. Per questo si ipotizza il loro diretto coinvolgimento nel controllo del ciclo cellulare e dell’apoptosi. Spesso si osserva asincronia tra i ritmi presenti nei tessuti normali e neoplastici. Questa asincronia sottolinea l’importanza dell’orologio biologico nell’ostacolare la proliferazione tumorale in vivo e rappresenta una delle basi teoriche della cronoterapia antitumorale. Con la scoperta dei ritmi biologici si è fatta strada anche una nuova branca dello studio dei farmaci, chiamata cronofarmacologia, che studia l'attività dei ritmi circadiani per poterla applicare alla somministrazione di farmaci nelle ore della giornata ritenute più adatte alla loro specifica azione. Somministrando i medicamenti nel periodo più opportuno, 12 secondo l'orologio biologico, potrebbe esserne sufficiente una dose minore ogni volta, riducendo l'entità degli eventuali effetti collaterali. Si è infatti scoperto che alcuni farmaci hanno effetti e tossicità diversi a secondo dell’ora in cui vengono assunti Così ad esempio, per cortisonici e antidepressivi sarà più opportuna una somministrazione al mattino, come pure determinati tipi di farmaci ipertensivi. Per farmaci come i tranquillanti maggiori o gli antidolorifici, gli antiinfiammatori e gli antiipertensivi sarà invece più indicata una somministrazione nel tardo pomeriggio o in serata, tenendo conto della diminuzione della soglia del dolore durante le ore notturne. Sarà utile studiare anche la personalità dell'individuo da trattare perché sappiamo che esistono persone a prevalenza simpatica, le cosiddette "diurne", e quelle invece a prevalenza parasimpatica, che si trovano più a loro agio, perfino nel lavoro, durante le ore notturne. 13