Capitolo 1

Capitolo 1
INTRODUZIONE
La chimica farmaceutica è una scienza che ha come obbiettivo principale la scoperta e la
preparazione di nuovi farmaci. Obbiettivo che può essere perseguito:
1. Progettando de novo la struttura del farmaco basandosi principalmente sulla conoscenza del
biochimismo delle manifestazioni patologiche sulle quali si vuole intervenire e quindi sul
meccanismo d’azione posseduto da un farmaco già noto o che dovrebbe possedere un nuovo
agente per riportare alla normalità il/i processi biochimici alterati responsabili della patologia:
approccio biochimico. Elucidazione della struttura chimica del recettore o enzima o
biomolecola e del farmaco destinato ad interagire con detta struttura e quindi elaborazione di
modelli quantomeccanici del farmaco e del recettore in modo da poter progettare la struttura più
valida: approccio chimico-fisico.
2. Isolando i principi attivi di agenti naturali usati come rimedi nelle terapie ancestrali e, quindi,
elucidarne la struttura con lo scopo di riprodurli per sintesi o semisintesi. Infine sottoporli ad
indagine biochimica e chimico-fisica come detto sopra.
3. Modificando la struttura chimica di farmaci noti, sintetici o naturali, con lo scopo di migliorane
le proprietà terapeutiche sempre alla luce di modelli chimico-fisici e biochimici.
4. Eseguendo uno screening cieco di sostanze chimiche disponibili, naturali e sintetiche.
Quest’ultimo è il metodo meno redditizio, ma permette di ottenere una vasta libreria di
consultazione per generiche relazioni struttura e attività terapeutiche o tossiche.
La Chimica farmaceutica, pertanto, deve affondare necessariamente le sue radici in tutte le
conoscenze scientifiche ed principalmente su conoscenze chimiche, chimico-fisiche e biologiche
(biochimiche e fisiologiche, in particolare). Dato che gli usi principali dei farmaci sono la diagnosi, la
prevenzione, il trattamento e la cura di malattie, la loro progettazione preparazione e
commercializzazione richiede anche conoscenze mediche, come anatomia, patologia, tossicologia... :
di qui il nome Medicinal Chemistry dato dagli inglesi e americani alla Chimica farmaceutica.
I successi ottenuti nello sviluppo e nella utilizzazione di nuovi farmaci negli ultimi cinquanta anni
devono essere considerati tra i progressi di maggior rilievo raggiunti nell'era della società industriale
moderna contemporanea. Sono stati migliorati farmaci già identificati in precedenza (per es. gli
antibiotici, gli analgesici), mentre sono emerse classi di farmaci completamente nuove. Numerose
malattie, come le malattie infettive (tubercolosi, meningite, malattie tropicali, malattie cutanee,
malattie veneree, vaiolo, poliomielite...), l'avitaminosi, il diabete, l'anemia perniciosa, le malattie
cardiovascolari, le malattie dell'ambito psichiatrico, attualmente si possono curare o tenere sotto
controllo con trattamenti sintomatici oppure con terapie in grado di rimuovere le cause che le hanno
provocate. La vita media dell’uomo è passata dai 42 anni dell’inizio del secolo a circa 70 anni.
Fino circa la metà del XX secolo la ricerca chimica ha svolto un ruolo predominante nel settore
farmaceutico, ma poi sempre più importanti sono stati i contributi apportati dalla biologia
molecolare e dalla medicina. Attualmente lo sviluppo di farmaci nuovi e più efficaci è possibile
soltanto attraverso la stretta collaborazione di gruppi di ricerca appartenenti a settori disciplinari
diversi. Come settore scientifico pluridisciplinare, la ricerca farmaceutica deve usufruire della
collaborazione di chimici di base, farmacologi, biologi, chimici farmaceutici e clinici, oltre a quella di
altri specialisti come chimico-fisici, informatici, biochimici, immunologi, tossicologi, patologi,
istologi... Per motivi economici ed organizzativi, ormai da molti anni i nuovi programmi per la
realizzazione di farmaci innovativi vengono messi a punto in maniera quasi esclusiva presso
l'Industria Farmaceutica in collaborazione diretta con gli ambienti clinici. Le università e gli istituti
di ricerca statali, in presenza o meno di contatti con l'industria, svolgono programmi settoriali
definiti, quali la puntualizzazione rigorosa di problematiche specifiche. Essi affrontano cioè ricerche
classificabili con il termine di ricerche di base. Per realizzare una programmazione che porti a
1-1
risultati meno aleatori, l'Industria farmaceutica dimostra un interesse sempre maggiore per ricerche
di base quali ad esempio l'isolamento, la definizione strutturale e la sintesi di prodotti naturali, lo
sviluppo di nuovi metodi chimici o chimico-fisici, di nuovi tests farmacologici, di studi sul
meccanismo d'azione dei farmaci oppure di ricerche che tendano a definire in maniera più precisa
l'eziologia delle malattie.
CENNI STORICI
L'uso di sostanze ad attività medicamentosa per alleviare e curare le sofferenze dell'uomo ha
avuto un ruolo importante nella cultura popolare già fin dall'antichità e nel Medio Evo. Diverse
sostanze di origine minerale, vegetale ed animale venivano somministrate direttamente in modo
empirico all'uomo. Agli albori del XIX secolo, con l'inizio dello sviluppo scientifico della chimica
organica, è incominciata una nuova era nella quale è stato possibile isolare alcuni principi attivi da
droghe utilizzate a scopo farmaceutico. Contemporaneamente sono state scoperte le prime sostanze
organiche di sintesi aventi attività farmacologica quali ad esempio i salicilati, cloralio, pirazolonici,
nitrito di amile. Alcune di queste vecchie sostanze di origine naturale o sintetica sono usate ancora
oggi, ad es. il chinino contro le malattie parassitarie, i glucosidi cardiocinetici (Digitalis,
Strophanthus) nella insufficienza cardiaca, la morfina come analgesico e l’acido acetilsalicilico come
antiinfiammatorio e antipiretico.
La ricerca biomedica sperimentale ha avuto inizio verso la fine del XIX secolo con Louis Pasteur
e Paul Ehrlich. I lavori di Ehrlich sulla teoria dei recettori e le modificazioni strutturali dei principi
attivi hanno facilitato il cammino verso la chimica farmaceutica moderna. Nel periodo che intercorre
fra il 1900 ed il 1935 sono stati introdotti i farmaci antiparassitari, i barbiturici come ipnotici, i
composti mercuro-organici come diuretici ed i derivati iodo-organici come mezzi di contrasto ai
raggi X. Quasi contemporaneamente sono stati portati a termine l'isolamento e la determinazione
della formula di struttura di principi attivi endogeni (vitamine, ormoni steroidei ed ormoni peptidici)
e sono state eseguite anche le prime sintesi parziali o totali di alcuni di essi. Una nuova era della
chimica farmaceutica ha avuto inizio con la scoperta da parte di Mietzsch, Klarer e Domagk delle
solfonammidi ad attività antibatterica (1933).
L'era moderna della ricerca nel settore del farmaco (iniziata intorno al 1935) ha determinato una
disponibilità di nuovi farmaci come penicilline, sulfamidici e antiparassitari (DDT). Da questo
periodo sono i risultati ottenuti dalla chimica farmaceutica che dà un forte impulso di sviluppo alle
scienze con essa correlate. Basti pensare ai progressi determinati in chimica per studiare migliori
metodi di sintesi degli steroidi (cortisonici, ormoni sessuali), degli alcaloidi (reserpina, ajmalina), degli
antibiotici (tecniche fermentative) e alle migliori conoscenze biologiche per scoprire i meccanismi
d'azione e i destini metabolici dei farmaci.
In Tab. 1 sono riportate le tappe più salienti di tale sviluppo. Nonostante tutti i progressi
raggiunti nei diversi campi di ricerca, il desiderio di avere farmaci migliori e più sicuri rappresenta
ancora un'esigenza dei diversi settori terapeutici. Ancora oggi per molte malattie sono disponibili
soltanto cure sintomatiche. Molte di queste malattie, ed in special modo quelle con più elevata
incidenza di mortalità, non sono ancora curabili, oppure si possono curare in maniera
insoddisfacente con i medicamenti attualmente disponibili.
Tab.1 Sviluppi significativi nella ricerca farmaceutica (secondo M.Wolff)
Anno
1840
1867
1874
1876
1883
1884
Scoperta oppure osservazione
Etere - Protossido di azoto - Cloroformio
Fenolo (antisettico)
Nitriti (vasodilatatori)
Acido salicilico (analgesico)
Pirazoloni (antipiretici)
Cocaina (anestetico locale)
Ricercatore
Anestetici generali
Lister
Bernheim, Mayer, Friedrich
Stricker
Knorr
Kóller
1-2
1889
1903
1904
1908
1909
1910
1913
1919
1921
1922
1927
1928
1929
1929
1932
1932
1932
1937
1939
1940
1940
1944
1944
1945
1946
1946
1946
1946
1947
1947
1950
1950
1951
1952
1952
1953
1953
1954
1955
1957
1958
1959
1960
1960
1960
1961
1961
1963
1963
1964
Acido 0-acetil-salicilico
Barbiturici (ipnotici)
Acido arsanilico (tripanocida)
Cincofene (antigottoso ed antireumatico)
Ammine simpatomimetiche
Arsfenamina (antiluetico)
Ernetina (antiarnebico)
Composti organici del mercurio (diuretici)
Acetilcolina (neurotrasmettitore ad azione
stimolante)
Insulina
Acido ascorbico (isolamento)
Estrogeni (isolamento)
Penicillina
Prodotti di contrasto ai raggi-X
Vitamina D 2
Esaclorofene (antisettico)
Mepacrina (schizonticida)
Antistaminici
Meperidina (analgesico)
Dèsossicorticosterone (sintesi)
Penicillina (ottenimento enzimatico)
Streptomicina (isolamento)
Nitrofurani (antibatterici)
Metadone (analgesico)
Clorguanide e clorochina (antimalarici)
Tioacetazone (tubercolostatico)
Cortisone e cortisolo (sintesi parziale)
Clortetracielina
Cloramfenicolo
Lucantone (per la terapia della schistosomiasi)
Fenilbutazone (antinfiammatorio)
Solfonammidi (diuretici imbitori dell'anidrasi
carbonica)
Isoniazide (tuberculostatico)
Clorpromazina (neurolettico)
Reserpina (ipotensivo e neurolettico)
Oxitocina (sintesi)
Progesterone e derivati sintetici
(azione anticoncezionale)
Carbutamide (antidiabetico orale)
a-Metildopa (antipertensivo)
Clortiazide (diuretico)
lmipramina(antidepressivo)
Acido aminopenicillanico (per la sintesi parziale
delle penicilline)
Guanctidina(antipertensivo)
Benzodiazepine (ansiolitici)
Spironolattone (antagonista dell'aldosterone)
Triamterene (diuretico)
Benzornorfano (analgesico)
Indometacina(antircumatico)
Ciproterone (antiandrogeno)
Cefalosporine
Dreser
Fischer, v.Mering
Thomas,Breinl
Nicolaier,Dohm
Berger, Dale
Ehrlich
James
Vogl, Saxl, Heilig
Loewi
Banting, Best, Abel
Szent-Gyórgyi, Zilva
Butenandt, Doisy
Fleming
Graham, Swick
Windaus
Harden, Reid
Mietzsch, Mauss
Bovet, Staub
Ehrhart, Schaumann
Reichstem
Chain, Florey
Waksman
Dodd, StiIlman
Schaumann
Curd; Rose
Behnisch, Domagk
Sarret, Kendall, Mason, Mattox,
Gallagher
Ditta Lederle
Burkholder
Wood
Ditta Geigy
Roblin, Clapp
Fox
Charpentier, Halpern
Ditta Ciba
du Vigneaud
Pinkus
Loubatieres, Janbon
Ditta Merk,Scharp, &
Dohme,Udenfried
Ditta Merk,Scharp & Dohme
Kuhn
Ditta Beecharrì
Maxwell
Stembach
Ditta G.D.Searle e Co.
Ditta Smith,KIme & French
May, Archer
Ditta Merck,Sharp, & Dohme
Ditta Schering AG
Ditta E.Lilly, ditta Glaxo
1-3
1965
1967
1968
1968
1969
1971
1972
1972
1973
1973
1973
1974
1974
1975
1975
1975
1976
1976
1977
1977
1977
1977
1977
1978
1978
Tetramisolo (antielmintico ad ampio spettro)
Arnantadina (antinfluenzale)
ß-bloccanti (pronetalolo, propranololo)
Rifamicina (tuberculostatico)
Glibenelamide (antidiabetico orale)
Levodopa (anti-Parkinson)
Miconazolo (fungicida topico)
Flucitosina (fungicida sistemico)
Benserazide + Levodopa (anti-Parkinson)
Bumetanide (diuretico)
Clotrimazolo (antimicotico ad ampio spettro)
Prazosina(antipertensivo)
Diclofenac (antinfiammatorio non steroideo)
Metropololo (ß-bloccante cardioselettivo)
Nifedipina (coronarodilatatoreCa-antagonista)
Metrizamide (prodotto di contrasto non ionogeno
per i raggi X)
Nomifensina (nuovo tipo di antidepressivo,
inibitore del riassorbimento della noradrenalina)
Bromocriptina (inibitore dopaminergico
dellaprolattina)
Pirenzepina ( antiulcera, azione antigastrina)
Cimetidina (antiulcera, bloccante del recettore H 2
dell'istamina)
Labetalolo (bloccante a e ß)
Clenbuterolo (antiasmatico a basso dosaggio)
Fluocortina-21-butilestere (corticoide ad uso
topico)
Chetotifene (antiallergico)
Dinoprostone (stimolatore delle doglie, primo
derivato delle prostaglandine)
Ditta Janssen
Paulshock Watts
Ditta IC I
Ditta Lepetit
Ditta Hoechst
Ditta Hoffmann-La Roche
Janssen
Ditta Hoffmann-LaRoche
Ditta Hoffmann-LaRoche
Ditta Leo
Ditta Bayer
Ditta Pfizer
Ditta Ciba-Geigy
Ditta Astra
Ditta Bayer
Ditta Nyegaard
Ditta Hoechst
Ditta Sandoz
Ditta Thomac
Ditta Smith,Kline & French
Allen + Hamburys
Ditta Thomae
Ditta Schering AG
Ditta Sandoz
Ditta UpJohn
Con la rapida evoluzione delle scoperte scientifiche e delle tecnologie disponibili, sono
avvenute profonde modifiche nel modo di far ricerca. Si possono identificare alcuni momenti
importanti di questo percorso a tappe, coincidenti con alcuni passaggi critici delle acquisizioni in
campo biomedico. Gli anni '50 e '60 furono caratterizzati da uno sforzo intenso in chimica per
identificare principi attivi già esistenti in natura sia nell'organismo animale sia nel mondo
vegetale. Venivano poi sintetizzati derivati del composto prototipo e quindi si valutava l'attività,
attraverso lo screening farmacologico nei modelli in vitro (per es., organi isolati) o in vivo al fine
di identificare composti appropriati da avviare allo sviluppo. In pochi anni il nuovo farmaco si
metteva a disposizione dei pazienti (es., il Valium venne approvato per l'uso dopo 4 anni dalla
sintesi, avvenuta nel 1959). La tragedia del talidomide negli anni '60 (un farmaco sedativo e
antinausea particolarmente efficace durante la gravidanza, responsabile di migliaia di casi di
bambini focomelici) e le conseguenti normative per l'approvazione di nuovi farmaci, che vennero
adottate in vari Paesi, modificarono in maniera sostanziale il percorso necessario per la ricerca e
lo sviluppo di nuovi farmaci. Gli studi di tossicologia divennero una fase importante e critica nel
processo di sviluppo di nuove molecole. Nello stesso periodo migliorò notevolmente la farmacologia clinica e si cominciò anche a definire meglio il percorso necessario per la
sperimentazione sull'uomo di nuovi farmaci (studio nei volontari, uso del placebo, fasi ben
distinte della ricerca clinica ecc.). I costi cominciarono a lievitare in maniera significativa ed i
tempi per arrivare all'approvazione di nuove molecole si allungarono (Fig. 3.1).
1-4
Tab. 3.1. Fasi della ricerca di nuovi farmaci in base allo sviluppo di nuove conoscenze e alla
disponibilità di tecnologie sempre più sofisticate:
Periodo
Disciplina scientifica o tecnologica
Esempio di farmaci
<1850
Periodo pre-scientifico
Periodo Scientifico
Uso di prodotti naturali, spesso inorganici
Determinato da: Sviluppo medicina,
Fisiologia, Chimica ...
Nuovi Antibiotici, Antistaminici
Curari sintetici, Anestetici locali
Antitumorali (daunomicina)
Immunosoppressori (azatioprina)
Anti-Parkinson (L-DOPA)
Antipsicotici, Ansiolitici (benzodiazepine)
Dal 1850
Anni '40-'60
Estrazione Prodotti Naturali
Chimica Farmaceutica
Biochimica
Anni 60
Finisce il predominio della Chimica
Farmaceutica per la progettazione di nuovi
farmaci
Scoperta di Ciclasi Adenilica e AMPc.
Isolamento Sequenziamento e Clonazione
dei Recettori.
Anni '70
Anni '80
Biologia Molecolare
Farmaci dalle Biotecnologie
Anni'90
Chimica combinatoriale
Chimica delle proteine
Sequenziamento genoma e bioinformatica
Studio funzionale dei geni (genomics)
Screening altamente automatizzato (HTS)
Chimica delle proteine
Funzioni e proprietà delle proteine (proteomics)
Genotipo pazienti (pharmacogenomics)
2000 e oltre
per i grandi progressi in Biologia
Molecolare, Genetica e, quindi, in
Farmacologia
Antagonisti -adrenergici
Agonisti -adrenergici, Antistaminici H2
Antagonisti 5-HT3
Calcio antagonisti
Insulina, Interferoni, Ormone della crescita
Immunostimolanti (G-CSF, GM-CSF)
Alteplase (tTA), Eritropoietina
Anticorpi monoclonali
Oligonucleotidi antisenso (fomivirsen)
Inibitori proteasi (Vedi Tab. 3.3)
Meccanismi molecolari delle malattie.
Terapia genica
All'inizio degli anni '80 con la diffusione delle conoscenze in biologia molecolare, si verificò un
altro passaggio fondamentale sia nella ricerca che nello sviluppo di farmaci (vedi Tab. 3.1). Gli
strumenti resi disponibili dalla biologia molecolare consentirono di elaborare nuove ipotesi sui
meccanismi biologici alla
base delle malattie. Di conseguenza vennero identificati nuovi obiettivi (target) biologici per la
ricerca di farmaci. In parallelo, usando le tecniche del DNA ricombinante si riuscì a introdurre
geni in grado di codificare proteine di interesse farmacologico (ad es., insulina, interferone,
ormone della crescita) in microrganismi semplici quali l'Escherichia coli. Il risultato finale è che
si riuscì a produrre quantità elevate di proteine umane. Fino a quel momento si potevano ottenere
proteine animali con tecniche estrattive (es, insulina di maiale) oppure non era possibile ottenere
composti endogeni in quantità sufficienti per la sperimentazione (es, interferone). Oggi
attraverso sofisticati impianti di biotecnologie, si ottengono grandi quantità di varie sostanze
endogene di estrema purezza da utilizzare come farmaci, grazie alla ricostruzione della sequenza
di aminoacidi della proteina presente nell'uomo in organismi produttori (E. coli, lievito, linee
cellulari di mammifero).
Negli anni '90 si assiste ad altri profondi cambiamenti che portano a quelle competenze e
tecnologie disponibili oggi nei laboratori più avanzati. Innanzitutto c'è la ricaduta del "Progetto
Genoma". Non solo del progetto stimolato da Dulbecco nel 1986 per iniziare il sequenziamento,
a livello internazionale, del genoma umano; ma anche da quella serie di iniziative per
sequenziare il genoma di organismi più semplici, dai microrganismi procarioti (es., Bacillus
subtilis, Haemophilus influenzae) ad eucarioti quali i lieviti (es., Saccharomyces cerevisiae) od il
nematode Caenorhabdffis elegans.
1-5
L'industria farmaceutica si organizza rapidamente per avere accesso alle sequenze geniche sia
tramite gruppi esterni che si sono formati all'inizio degli anni '90 (es., Human Genome Sciences,
Genome Therapeutics, Millenium, Myriad, per citarne alcuni), e sia tramite formazione di gruppi
di ricerca all'interno dei propri laboratori. Si parla sempre più di "genomica medica", una nuova
disciplina per identificare strumenti diagnostici innovativi e scoprire nuovi farmaci.
Dalle conoscenze di genetica nascono anche altri approcci che potranno tradursi in farmaci in
un futuro forse non lontano. Fra questi merita attenzione per la quantità di investimenti e di
risorse dedicate, la terapia genica (vedi Cap. 22). É sicuramente affascinante il concetto di
inserire geni appropriati laddove sono intervenute mutazioni tali da compromettere la funzione di
cellule e di tessuti. L'interesse prevalente per l'industria del farmaco è per le patologie ad ampia
diffusione causate da un'alterazione genica o dalla sua espressione, più che per le malattie
ereditarie. Ad esempio sono senz'altro rilevanti gli investimenti per la terapia genica applicata
alla cura dei tumori o di eventi causati da eccesso di proliferazione cellulare quali la restenosi da
angioplastica. Così si cerca con vettori opportuni, virali e non, di intervenire sui geni che a causa
della loro alterazione determinano una cascata di eventi patologici.
Assieme alla genetica sono entrate nei laboratori, in maniera rapida, altre competenze quali la
"bioinformatica". Esperti in computer in grado di gestire le banche dati di genetica, di
confrontare le sequenze, di trovare omologie, di dedurre la struttura delle proteine; i bioinformatici danno un contributo determinante per l'applicazione delle conoscenze che stanno emergendo
in questo settore in rapida crescita. Il confronto fra le proteine umane e di altri organismi quali
batteri o funghi, nei tessuti sani ed in situazioni che si verificano durante i processi patologici
consente poi di identificare target di notevole interesse per avviare nuove strategie di ricerca.
I progressi dell'informatica e la disponibilità di computer sempre più potenti hanno modificato
profondamente anche altre discipline fondamentali, protagoniste del processo di ricerca. Così, la
chimica combinatoriale, la rapida risoluzione di strutture molecolari complesse, il confronto fra
numerose strutture chimiche e biblioteche piuttosto ampie, lo screening robotizzato di grandi
quantità di composti chimici (High Throughput Screening) sono stati adottati nel giro di pochi
anni nei laboratori di ricerca più avanzati.
É con queste tecnologie innovative e con le competenze sempre profonde sui meccanismi
molecolari delle malattie che oggi si stanno disegnando e attuando ricerche molto intense per
individuare i farmaci del futuro.
Farmaci contro le malattie infettive: Nel passato, le malattie infettive erano le principali
responsabili sia della morbilità che della mortalità. L'uso degli antibiotici, dei sulfamidici e di altri
chemioterapici ha dato la possibilità di tenere sotto controllo la maggior parte di queste malattie.
Analogamente, sono oggi disponibili farmaci per la lotta contro le malattie parassitarie (malaria,
malattia del sonno, elmintiasi) e contro le micosi. Lo sviluppo di vaccini contro varie specie di
infezioni virali, come ad esempio la poliomielite, ha provocato negli Stati Uniti ed in Europa negli
anni tra il 1952 ed il 1963, la scomparsa quasi totale di questa malattia.
Alcune malattie infettive di origine batterica, quali la bronchite, le malattie renali e quelle delle vie
urinarie presentano ancora delle lacune terapeutiche, in particolare quando sono provocate da agenti
patogeni che possono essere definiti con il termine di "germi difficili" 1 . Anche le aliquote di
remissioni complete da micosi topiche e sistemiche, come pure quelle che si hanno in alcune
infezioni parassitarie, quali ad esempio la schistosomiasi o l'amebiasi, sono ancora insoddisfacenti.
Il successo ottenuto nella lotta contro le infezioni virali, ancora oggi proviene principalmente dal
settore della immunoterapia. Soltanto negli ultimi anni sono emersi i primi approcci verso la
stimolazione del meccanismo di difesa dell'organismo nei confronti di virus endogeni (interferone) e
1
Con questo termine si indicano quei batteri che hanno acquisito una particolare resistenza ai comuni
chemioterapici.
1-6
verso la chemioterapia di alcuni tipi di virus. Purtroppo però i composti utilizzabili non sono
numerosi e presentano in prevalenza un'attività soltanto profilattica.
Uno dei settori principali della ricerca farmaceutica del futuro sarà quello riguardante il
trattamento chemioterapico del cancro. La molteplicità delle cause e dei tipi di tumore, le incertezze
ancora esistenti sul loro riconoscimento precoce, come pure la necessità di un'attività selettiva tale da
non arrecare danno ai tessuti sani, costituiscono i problemi più rilevanti da risolvere in questo
campo.
Farmaci attivi sul sistema nervoso centrale: A questo gruppo appartengono anestetici,
sedativi, ipnotici, anticonvulsivanti, analgesici e psicoterapici. Di ognuna di queste classi di farmaci è
disponibile un ampio spettro di preparati diversi. Nell'ambito degli analgesici più potenti,
l'utilizzazione di opportuni derivati della morfina, del morfinano e del benzomorfano è aumentata, in
quanto questi ultimi derivati hanno il vantaggio, rispetto alla morfina, di possedere attività collaterali
più favorevoli. Con prodotti del tipo della meperidina e del metadone, sono stati realizzati analgesici
narcotici di sintesi di tipo non-morfinico, Un nuovo sviluppo nel campo di questi analgesici ha avuto
inizio nel 1960 con prodotti ad attività morfinoantagonista che nello stesso tempo presentano una
rilevante attività analgesica. Miglioramenti decisivi nella terapia psichiatrica si sono avuti intorno al
1950 con la scoperta di particolari psicofarmaci. I neurolettici derivati della fenotiazina (per il
trattamento delle psicosi gravi e della schizofrenia) e gli antidepressivi hanno consentito su larga
scala un reingresso nella società delle persone colpite da tali infermità. Con gli ansiolitici sono state
individuate tipi di strutture molecolari aventi attività tranquillante e miorilassante. La ricerca di nuovi
farmaci psicotropi selettivi costituisce uno dei punti chiave della ricerca farmaceutica attuale.
Farmaci ad attività cardiocircolatoria: Le malattie del sistema cardiocircolatorio presentano
quote di mortalità crescenti. Anomalie nel livello di lipidi e di colesterolo nel sangue, ipertensione,
diabete, obesità, stress ed abuso di nicotina sono le cause principali di questi decessi. Per il
miglioramento dell'insufficienza cardiaca vengono usati da oltre cento anni i glucosidi cardiocinetici.
Per alleviare gli attacchi di angina pectoris, sono stati introdotti, in aggiunta ai già, noti nitriti,
numerosi coronaro-dilatatori il cui giovamento terapeutico è purtroppo ancora incerto. 1 farmaci
ß-bloccanti hanno mostrato un'attività specifica per il trattamento dell'ipertensione e
dell'insufficienza coronarica ed influiscono anche sui disturbi del ritmo cardiaco. Da ricordare sono
infine gli a-simpaticolitici utilizzati per regolare la pressione arteriosa. La mancanza di terapie
adeguate a rimuovere le cause che sono all'origine di queste malattie, come anche la non eccelsa
qualità dei farmaci attualmente disponibili, esigono per il futuro un approfondimento della ricerca
nel settore.
Diuretici: Partendo dagli inibitori della anidrasi carbonica sono stati sviluppati i diuretici della
serie della tiazide e della idrotiazide che sono attivi a dosi di pochi milligrammi. Utilizzando gli
antagonisti dell'aldosterone, è stato scoperto un nuovo meccanismo nella terapia della diuresi.
Ancora d'attualità è la ricerca di diuretici risparmiatori di potassi 2.
Antidiabetici: Più di venti anni dopo l'isolamento dell'insulina, sono stati sintetizzati prodotti
che risultano attivi a dosi di pochi milligrammi e che permettono un trattamento senza rischi del
diabete senile tramite terapia orale.
Ormoni steroidei: Circa trent'anni fa, è stato possibile ottenere composti steroidici attivi
modificando opportunamente la struttura degli estrogeni naturali. Lo sviluppo di progestinici attivi
per via orale è un risultato raggiunto recentemente. Dal 1957 le combinazioni di estrogeni e
progestinici sono usate come contraccettivi pervia orale. Gli ormoni della ghiandola germinale
maschile sono stati chimicamente modificati in modo tale da deprimere la loro attività androgena ed
incrementare la loro attività per l'accrescimento delle masse muscolari. Farmaci di questo tipo sono
in commercio come anabolizzanti. Con la sintesi degli antiandrogeni è stata scoperta una attività
selettiva di nuovo tipo nel campo degli ormoni steroidei. L'attività dei glucocorticoidi è stata
aumentata di oltre quaranta volte tramite modificazioni strutturali e con ciò è stato raggiunto un
miglioramento della terapia dell'artrite reumatoide e delle forme allergiche.
Farmaci diuretici in grado di limitare l’eliminazione degli ioni potassio dall’organismo (potassium sparing
diuretics).
2
1-7
Analgesici non-narcotici ed antireumatici non-steroidei: Un gruppo importante di derivati
ad attività analgesica e antireumatica è stato scoperto verso il 1949 con il fenilbutazone della serie dei
3,5-pirazolidin-dioni. Ulteriori successi sono stati raggiunti intorno al 1963 con il derivato indolico
indometacina e con i derivati dell'acido antranilico. Fino a quella data, per tutte le malattie dei tessuti
connettivi (quali ad esempio le artriti reumatoidi) erano possibili soltanto trattamenti sintomatici. I
presupposti necessari per la realizzazione di nuovi farmaci sono costituiti dalle ricerche di base
sull'eziologia di queste malattie che tengano conto, in modo particolare, delle reazioni
immunochimiche.
Attuali strategie della ricerca farmaceutica: Le indicazioni sui settori di ricerca sui quali la
ricerca farmaceutica attualmente si concentra sono:
Malattie cardiovascolari - Malattie reumatiche - Malattie infettive - Disturbi psichici
Malattie dismetaboliche - Tumori maligni - Contraccezione
Classi di farmaci che vengono realizzate in via prioritaria sono:
Prostaglandine - Ormoni peptidici - Antistaminici H2
Inibitori dell'aggregazione delle piastrine ematiche - Antiallergici
Antinfiammatori non-steroidei - Antimicotici - Immunosoppressori ed immunostimolanti
L'obiettivo più importante da raggiungere nei prossimi dieci/venti anni è quello di poter curare le
malattie che fino ad ora non sono suscettibili di una vera e propria cura e che vengono contrastate
con terapie esclusivamente sintomatiche. Tra queste possono essere citate:
Prevenzione o cura dell'ipertensione- Prevenzione o cura di malattie autoimmuni
Prevenzione o cura delle trombosi - Prevenzione o cura dell'obesità - Cura degli stati di
ansia e di stress Cura della depressione - Contraccettivi destinati all'uomo - Cura dei tumori
- Controllo dei processi di invecchiamento - Miglioramento dell'intelligenza, della capacità
di apprendimento e della memoria.
Ulteriori ricerche sui meccanismi fondamentali che regolano le funzioni specifiche
dell'organismo, una maggiore conoscenza dei recettori sensibili a farmaci endogeni ed esogeni e che
sono responsabili dei segnali che interessano il cervello ed infine la delucidazione dei fondamenti
patobiochimici molecolari delle singole malattie, condurranno a nuovi farmaci più efficaci e selettivi.
In questo settore dovrebbe verificarsi un marcato sviluppo della convergenza della ricerca,
soprattutto di base, nei campi della biologia molecolare, della biologia cellulare, della immunologia,
della neuroendocrinologia e della genetica.
1-8