Nefropatia diabetica

Alterazioni renali indotte
o favorite dal diabete








Nefropatia diabetica
Nefropatia ischemica
Uropatia ostruttiva (vescica neurogena)
Insufficienza renale acuta
(per esempio da m.d.c.)
Pielonefrite ed altre infezioni del rene
e della via escretrice
Necrosi papillare acuta
Proteinuria tubulare
Alterazioni idroelettrolitiche
 poliuria diabetica
 ipoaldosteronismo iporeninemico
 RTA distale (tipo IV) ipokaliemica
 Ipercalciuria
Diabete: definizione
Disordine del metabolismo glicidico causato
dall’assenza assoluta o relativa di insulina e da
insulino-resistenza che esita nell’iperglicemia
Classificazione del Diabete Mellito
1.
2.
3.
4.
Diabete Tipo 1
Diabete Tipo 2
Altri Tipi specifici
Diabete gestazionale (GDM)
Complicanze croniche del diabete
 macroangiopatia
 microangiopatia
 retinopatia
 nefropatia
 neuropatia
premessa
Linee guida KDIGO CKD 2013
Albuminuria: “incremento moderato” ex microalbuminuria
“incremento severo” ex macroalbuminuria
Alterazioni dell’escrezione di albumina
(in almeno 2 campioni su 3 di urine sterili e senza chetoacidosi)
mg/g
1
Microalbuminuria = 3 – 30 mg/mmol creatinina
Nel soggetto normale l’escrezione di albumina è < 10 mg/g creatinina
Diabete : prima causa di ESRD !
Il 30-35% dei pazienti con diabete 1 o 2 sviluppa
NEFROPATIA DIABETICA
EUROPA
20 % ESRD sono diabetici
USA
35 % ESRD sono diabetici
(60% Diabete tipo 2)
Prevalenza del Diabete e
progressione verso l’uremia (ESRD) in assenza di
trattamento della nefropatia
 Diabete tipo 1 (10% dei diabetici)
30-35% sviluppa nefropatia, il 75-100% di
questi progredisce verso ESRD dopo 20
anni di nefropatia
 Diabete tipo 2 (90% dei diabetici)
30-35% sviluppa nefropatia, il 20- 30% di
questi progredisce verso ESRD dopo 20 anni
di nefropatia
Cause di IRC terminale: incidenza e
prevalenza dell’IRC in Toscana
tipo 1 ≈ 33%
tipo 2 ≈ 67%
Nefropatia diabetica: patogenesi 1
la nefropatia diabetica è una complicanza microangiopatica del diabete (sia tipo 1 che tipo 2),
alla cui patogenesi concorrono:
1. i fenomeni che attraverso l’iperglicemia cronica
portano al danno microangiopatico (analogamente
a quanto si verifica negli altri organi ed apparati) o
in altri termini “l’effetto tossico dell’iperglicemia
sulle cellule renali (podotici, cell. mesangiali, endotelio,
ecc);
2. l’ipertensione glomerulare, specifica per il rene.
Patogenesi della nefropatia
diabetica: I - microangiopatia
Iperglicemia cronica
attivazione della via dei polioli
formazione di AGE (prodotti terminali
della glicazione)
formazione di radicali liberi dell’ossigeno
aumento del diacilglicerolo ed attivazione
della via della proteinchinasi C
Controllo glicemico
Il controllo rigoroso della glicemia, se realizzato
prima dell’insorgenza di danni terminali irreversibili a carico degli organi bersaglio, riduce
l’incidenza delle complicanze macro- e microangiopatiche del diabetico.
Dal punto di vista renale, questo approccio si è
dimostrato valido in tutti i pazienti ad eccezione di
quelli con nefropatia conclamata, in cui il controllo
rigoroso della pressione con un bloccante del
sistema renina-angiotensina sembra essere più
importante.
Ipertensione glomerulare
La pressione glomerulare dipende dalla pressione
arteriosa sistemica e dalla sua modulazione
attraverso il tono delle arteriole afferente ed
efferente
A parità di pressione arteriosa:
a) la pressione glomerulare aumenta per


Vasodilatazione dell’arteriola afferente e/o
Vasocostrizione dell’arteriola efferente
b) la pressione glomerulare si riduce per


Vasocostrizione dell’arteriola afferente e/o
Vasodilatazione dell’arteriola efferente
Ipertensione glomerulare
Nel diabetico si verifica, fin dall’inizio della malattia, prima che
insorga la microalbuminuria, un aumento del GFR. Il fenomeno, che
si associa ad ipertrofia dei glomeruli ed aumento del volume dei
reni, è più evidente nel diabete tipo 1.
L’eccesso di glucosio filtrato a causa dell’iperglicemia viene
riassorbito nel tubulo prossimale dal sistema di cotrasporto sodioglucosio. Questo fenomeno può avere due conseguenze, entrambe
importanti per la patogenesi della malattia e non mutuamente
esclusive
1) L’accumulo di sodio e quindi di acqua espande la volemia e provoca la
stimolazione dei recettori di stiramento atriale e quindi la
secrezione cardiaca del peptide natriuretico atriale (ANP) che
essendo un potente vasodilatatore provoca la vasodilatazione
dell’arteriola afferente e quindi l’aumento della pressione
glomerulare e del GFR
2) La ridotta quantità di sodio che raggiunge la macula densa in
conseguenza dell’eccessivo riassorbimento prossimale modifica il
feedback tubulo-glomerulare, attivando meccanismi che portano
alla vasocostrizione dell’arteriola efferente.
FATTORI DETERMINANTI
NELLA STORIA NATURALE DELLA ND

Fattori genetici (suscettibilità alla nefropatia)

Livelli di glicemia (Controllo della glicemia)

Valori pressori (anche se nel range di normalità – ABPM)

Dislipidemia

Fumo

Proteinuria

Età e sesso

Macro- e microangiopatia a carico di altri organi ed apparati
 Solo il 30-50% dei pazienti con diabete di lunga data svilupperà la ND
 Trigliceridi come fattore indipendente di rischio
Alterazioni morfologiche
1. Aumento di volume dei reni per ipertrofia dei
tubuli, aumento della componente interstiziale,
aumento del volume dei glomeruli per aumento
della lunghezza e del diametro dei capillari
2. Ispessimento della membrana basale glomerulare
e tubulare
3. Espansione mesangiale
a) diffusa
b) nodulare (Kimmelstiel – Wilson)
4. Sclerosi (obsolescenza) glomerulare
5. Ialinosi dell’arteriola afferente ed efferente
6. Depositi lineari di IgG nella MBG
7. Degenerazione – atrofia tubulare e fibrosi
interstiziale
Renal pathologic society, 2010
Stadio II – nefropatia silente
Diabete tipo I
 Assenza di alterazioni
ematiche ed urinarie
 Ispessimento della GBM
 Aumento del mesangio
Diabete tipo II
 Stesse alterazioni ma con
diversa epoca di insorgenza
 La lesione di KimmestielWilson può essere già
presente
 Sono presenti lesioni
aspecifiche vascolari ed
interstiziali (Età?
Ischemia?)
Stadio III o nefropatia incipiente
Diabete tipo I
 Dopo 10 (5-15) anni dalla
comparsa del diabete
 Compare albuminuria
 La P.A. inizia ad aumentare
(predittiva di stadio IV)
 FG aumentato o normale
 Evidenti alterazioni
istologiche glomerulari
Diabete tipo II
 albuminuria ed
ipertensione meno
predittivi dello stadio IV
 Elevata mortalità
cardiovascolare
Stadio IV (nefropatia conclamata)
Diabete tipo I
 Dopo 10 anni circa di
nefropatia incipiente
 Proteinuria conclamata
(Albuminuria > 300 mg/die,
proteinuria > 500 mg/die)
 Ipertensione arteriosa
 Glomerulosclerosi nodulare
o diffusa
 Progressivo declino FG (8-10
ml/min/anno)
Diabete tipo II
 Simile sebbene meno tipico
 Declino del FG più lento
(5-7 ml/min/anno)
 Elevata mortalità
cardiovascolare
Stadio V o ESRD
Diabete tipo I
Diabete tipo II
 30 (20-40) anni dalla
diagnosi di diabete
Prevalenza più bassa
 Almeno 10 anni di
proteinuria
 Prevalenza 20-30% dei
diabetici (75-100% di quelli
con nefropatia)
Elevata mortalità
cardiovascolare
Storia naturale 1
Il segno più precoce della nefropatia diabetica è la comparsa di microalbuminuria (> 30 mg/die o 20 μg/min o 30 mg/g creatinina). Dati recenti indicano
che il 15% circa dei pazienti normoalbuminurici con diabete tipo 1 da almeno
7 anni sviluppano microalbuminuria (nefropatia diabetica incipiente).
In assenza di terapia, l’85% dei diabetici tipo 1 con microalbuminuria
persistente presenta un incremento dell’escrezione urinaria di albumina
pari al 10-20% all’anno fino a raggiungere lo stadio di nefropatia conclamata,
con albuminuria > 300 mg/die) in 10-15 anni. Alcuni pazienti possono
rimanere stazionari o ritornare normoalbuminurici . Il trattamento
ovviamente modifica nettamente la storia naturale (1)!
Raggiunto lo stadio di nefropatia conclamata, il paziente, in assenza di
interventi specifici, presenta una graduale riduzione del GFR, ad una
velocità molto variabile da individuo ad individuo (2–20 ml/min.anno); il
50% dei diabetici tipo 1 con nefropatia conclamata raggiunge l’ESRD
entro 10 anni e più del 75% entro 20 anni .
(1): dati recenti suggeriscono che in pratica il numero totale dei pazienti che
progrediscono è molto più basso (30% circa)
Storia naturale 2
Nel diabete tipo 2 la storia naturale della nefropatia è assai simile.
Tuttavia molti pazienti hanno microalbuminuria, ipertensione o nefropatia conclamata fin dal momento della diagnosi di diabete tipo 2 o dopo
poco tempo, poiché in realtà il diabete è spesso presente da molti anni
ed anche perché in questi pazienti la microalbuminuria e l’ipertensione
possono essere dovute ad altre cause. Senza terapia specifica, il
20–40% dei diabetici tipo 2 con microalbuminuria sviluppa una
nefropatia conclamata, ma nei 20 anni successivi solo il 20% circa
di questi pazienti raggiunge l’ESRD.
Dal momento in cui il GFR comincia a ridursi, la velocità di riduzione
è altamente variabile da un individuo all’altro, ma nel complesso
la progressione, pur essendo più lenta, non differisce
sostanzialmente da quella dei pazienti con diabete tipo 1.
Altre cause di microalbuminuria
nel diabete tipo 2
Ipertensione
Sindrome metabolica
Obesità
Ipertrigliceridemia
Fumo
Assunzione di estroprogestinici o estrogeni
(contraccezione – terapia sostitutiva)
 Età avanzata
 Sesso femminile






Storia naturale 3
L’elevata mortalità CV nei pazienti con diabete tipo 2 fa si che molti
diabetici con nefropatia conclamata non raggiungono l’ESRD.
Peraltro, il continuo miglioramento della terapia (farmacologica e non)
delle malattie CV farà si che in futuro un numero sempre più elevato di
diabetici tipo 2 vivrà abbastanza da progredire fino all’ESRD.
Oltre ad essere la prima manifestazione della nefropatia diabetica, nei
diabetici tipo 1 e tipo 2 la microalbuminuria si associa ad un netto aumento
del rischio di morbilità e mortalità CV. Pertanto, il rilievo di microalbuminuria è una precisa indicazione a ricercare accuratamente tutti gli
altri fattori di rischio CV e ad a mettere in atto misure aggressive per
ridurli (trattare la dislipidemia e l’ipertensione, raccomandare l’attività
fisica, abolire il fumo, ecc.). A questo proposito, vi sono dati che
suggeriscono che la riduzione del colesterolo (o comunque il trattamento con
statine) potrebbe determinare anche una riduzione della proteinuria.
Ipertensione
Nel diabete tipo 1, l’ipertensione è dovuta in genere al danno renale e
si manifesta entro pochi anni dalla comparsa della
microalbuminuria.
Nel diabete tipo 2, l’ipertensione è spesso presente al momento della
diagnosi. La coesistenza, assai frequente, di ipertensione, alti livelli
di colesterolo LDL e trigliceridi (il colesterolo HLD è invece
ridotto), obesità e elevato rischio di malattie CV suggerisce che
tutte queste alterazioni possano essere la conseguenza dello
stesso meccanismo patogenetico, verosimilmente
dell’insulinoresistenza. Questo complesso di fattori è noto come
“sindrome metabolica”.
Nel diabete tipo 2 l’aumento della pressione arteriosa può essere
dovuta alla contemporanea presenza dell’ipertensione essenziale,
alla nefropatia diabetica ovvero ad altre cause di ipertensione
secondaria, renali (ipertensione nefrovascolare o nefroparenchimale) e non. L’ipertensione sistolica isolata è dovuta alla perdita di
elasticità dei grossi vasi arteriosi (la cosiddetta arteriosclerosi).
In generale, l’ipertensione del paziente con diabete sia di tipo 1 che di
tipo 2 si associa ad un aumento del volume plasmatico e delle
resistenze periferiche, a bassi livelli di renina ed è “sodiodipendente”
Nefropatia diabetica conclamata
Insorge in diabetici tipo 1 o 2 che duri in genere da almeno 20
anni (15 - 25), anche se la durata della malattia diabetica non
è calcolabile nel diabetico tipo II, che può avere una
nefropatia anche al momento della diagnosi di diabete
Criteri diagnostici:
 Presenza di diabete mellito di tipo I o di tipo II
 proteinuria glomerulare non selettiva (AER > 300 mg/die
ovvero ACR > 300 mg/g)
 assenza di segni clinici o di laboratorio di altre nefropatie (in
particolare assenza di segni di infiammazione glomerulare o
tubulo-interstiziale)
 presenza di retinopatia diabetica (non obbligatoria,
soprattutto nel tipo 2)
AER = albumin excretion rate
Dal 10 al 30% dei pazienti con diabete tipo 2 e danno
renale ha una nefropatia non diabetica. La concordanza
retinopatia-nefropatia è quasi assoluta nel diabete
tipo 1, relativa (retinopatia assente nel 20 – 40% dei
casi) nel diabete tipo 2
PREVENZIONE e TERAPIA
• Controllo intensivo (rigoroso) della glicemia
• Controllo della pressione arteriosa
• Controllo dell’ipertensione glomerulare
• Restrizione dell’apporto di proteine
• Abolizione del fumo
• Correzione della dislipidemia (ha un effetto
marcato e ben dimostrato sul rischio CV, l’effetto benefico
sulla nefropatia è meno evidente, ma esistono dati a favore
dell’ipotesi che la dislipidemia – in particolare l’ipertrigliceridemia - influenza la progressione del danno renale, ovvero che
le statine siano comunque protettive)
PREVENZIONE PRIMARIA
(pazienti normoalbuminurici
normo o ipertesi)
 Controllo glicemico stretto
HbA1c < 7 %
 Controllo P.A. ≤ 130/80
 ACEI*-ARBs
* ↓ 12,5 %
del rischio di
sviluppare
Microalbuminuria
(Tipo2)
Test annuale
per la ricerca
di microalbuminuria
Micro
albuminuria
Nefropatia
diabetica
screening
Nel paziente con diabete di
tipo 1, lo screening inizia
5 anni dopo la diagnosi.
Condizioni che invalidano
il test: diabete scompensato,
attività fisica, infezione
urinaria, febbre, scompenso
cardiaco, ipertensione
severa.
Raccomandazioni
ADA
PREVENZIONE SECONDARIA
(pazienti microalbuminurici
normo o ipertesi)
 Controllo glicemico stretto
HbA1c < 7 %
Controllo P.A. (< 130/80 mmHg)
 ACEI-ARBs
Stabilizzazione Regressione
microalbuminuria
Proteinuria
PREVENZIONE TERZIARIA
(pazienti proteinurici con o
senza Insufficienza Renale)
 Controllo P.A.
 ACEI -ARBs*
Dieta Ipoproteica (0,8 g/Kg.die)
 Controllo glicemico (stretto??)
End point surrogato:
miglioramento/regressione
proteinuria
*
ARBs si sono dimostrati efficaci nel
ritardare la progressione del diabete tipo 2
IRC / ESRD
ALTRE MISURE FONDAMENTALI PER LA
PREVENZIONE PRIMARIA, SECONDARIA E TERZIARIA
Modifica dello stile di vita:
No Smoking !
Attività fisica
↓ Peso, Sale e Grassi
ACE inibitori e
antagonisti recettoriali dell’ANGIO II
Farmaci di PRIMA
SCELTA nei pazienti
Ipertesi
Farmaci di PRIMA
SCELTA nei pazienti
Normotesi
Riducono la progressione verso la nefropatia conclamata
indipendentemente dalla glicemia e dai valori di P.A.
Regressione verso normoalbuminuria
Altri aspetti del trattamento
1) Trattamento della nefropatia cronica e delle sue
complicanze (anemia, alterazioni del metabolismo
minerale, sindrome uremica)
2) Valutazione del rischio CV globale e misure atte a
ridurlo (diabete = equivalente CV)
3) Prevenzione dell’esposizione a sostanze
nefrotossiche (m.d.c. radiologici) e/o misure atte a
ridurre il rischio legato all’esposizione.
4) Adeguamento della terapia farmacologica alla
capacità del paziente di metabolizzare/eliminare i
farmaci
L’uso del gadolinio (m.d.c. utilizzato per eseguire la
RM) è assolutamente controindicato nei pazienti
con GFR < 30 ml/min per il rischio di indurre la
sclerosi sistemica nefrogenica
Nefropatia diabetica e trapianto 1
1. Il trapianto rappresenta il trattamento di scelta per
molti pazienti diabetici in quanto determina un netto
aumento della sopravvivenza, nonostante la pressoché
costante ricorrenza istologica della nefropatia pochi
anni dopo il trapianto. Peraltro, una nefropatia clinicamente evidente, con perdita del graft, si verifica
solo in una minoranza di pazienti (soltanto l’1,8% dei
trapiantati perde il rene per questa ragione).
Nefropatia diabetica e trapianto 2
2. I diabetici con nefropatia terminale vanno presi in considerazione per un trapianto “preterminale” (GFR < 20 ml/min),
preferibilmente da donatore vivente. Nel diabete tipo 1
il risulto migliore è dato dal trapianto di rene e pancreas.
3. Il diabete mellito è una condizione morbosa associata di
estrema gravità, che influisce sul successo del trapianto
e sulla morbilità e mortalità del paziente per l’aumento
del rischio di infezioni e complicanze cardiovascolari.
Pertanto, il candidato deve essere sottoposto ad una
approfondita valutazione, soprattutto per quanto riguarda
il possibile rischio cardiovascolare.