I processi registrativi dei farmaci e la disponibilità
delle terapie ospedaliere
02/03/2006
Studi di fase IIIb ed uso terapeutico di
medicinale sottoposto a
sperimentazione clinica
Dr. Saverio Santachiara
Farmacia – Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena
•Studi di fase IIIb
•Uso terapeutico di medicinale sottoposto a
sperimentazione clinica secondo il DM 8
maggio 2003
Ambedue gli ambiti riguardano la stessa area di uso di
un farmaco:
si tratta più precisamente di un’area temporale, cioè il
periodo che intercorre tra la fine dello sviluppo del piano
clinico a scopo regolatorio e il momento in cui il farmaco
è realmente presente (o meglio prescrivibile), sul
territorio nazionale.
Le fasi di studio dei farmaci
tipo di
studio
obiettivi
su chi?
Studio del meccanismo d’azione
Esperimenti su animali
Fase I
Studio sulla farmacocinetica, farmacodinamica,
tollerabilità preliminare
Volontari sani oppure pazienti
selezionati (5-50)
Conduzione in strutture
specializzate ed autorizzate
Fase II
Studio dell’attività e della sicurezza, rapporto
dose-risposta, pianificazione di studi più estesi
Numero limitato di pazienti con la
malattia in studio (10-300);
conduzione in centri osp. ed
universitari, CP accreditati
Fase III
Studio dell’efficacia e delle reazioni avverse
(rapporto sicurezza – efficacia), valore
terapeutico relativo ed assoluto; condizioni
controllate e il più vicino possibile alle normali
condizioni d’uso
Numerosi pazienti (100-3000),
durata 1-3 anni; conduzione in
centri ospedalieri ed universitari,
CP accreditati, MMG e PLS
Fase IV
Migliorare l’utilizzo del nuovo farmaco (efficacia
e sicurezza); verificarne gli effetti sulla mortalità
e sulla storia naturale
Numerosi pazienti; condizioni di
utilizzo simili a quelli della pratica
clinica
fase preclinica
fasi prima
dell’immissione
in commercio
Fase IIIb e DM 8/5/2003
dopo la
immissione in
commercio
Oltre che per i medicinali registrati a livello
nazionale, questo vale anche per quelli registrati a
livello europeo per tutti gli stati membri.
Infatti la procedura della decisione su rimborsabilità
e prezzo è di pertinenza delle singole autorità
nazionali e pertanto la finalizzazione di questa fase
può richiedere tempi diversi nei diversi Paesi, con le
ovvie conseguenze sulla data di prima
commercializzazione.
Studi di fase IIIb:
Sottoclassificazione della fase III non codificata e non
formalizzata.
Sono tipicamente svolti nel periodo “peri-registrativo”.
Dovrebbero essere dei trial clinici impostati ad un
ampliamento delle conoscenze sul farmaco, con obiettivi
e metodi simili a quelli degli studi di fase IV, cioè con
end-point di miglioramento del profilo di:
•efficacia
•sicurezza
} Popolazioni allargate
Studi di fase IIIb:
Si tratta comunque di studi di fase III, cioè
sperimentali:
devono avere un obiettivo e proporre una
metodologia adeguata per dimostrare l’ipotesi.
Il metodo sperimentale quindi dovrebbe prevedere,
in coerenza con la fase di studio in cui ci si trova,
condizioni controllate (farmaco di confronto o gruppo
di controllo), per garantire la credibilità del risultato.
Uso terapeutico di medicinale sottoposto a
sperimentazione clinica secondo il DM 8
maggio 2003
(“compassionate” - “expanded access”)
E’ stato emanato per poter garantire ai pazienti l’accesso a
terapie farmacologiche ancora in fase di
sperimentazione (in Italia o all’estero), qualora non
esistano valide alternative terapeutiche al trattamento di:
• patologie gravi
• malattie rare
• condizioni che pongono il paziente in pericolo di vita.
Uso terapeutico di medicinale sottoposto a
sperimentazione clinica secondo il DM 8 maggio 2003
L’autorizzazione all’uso deve essere rilasciata dal
CE dietro presentazione di un protocollo da parte del
medico richiedente (o dei medici).
Tale protocollo va notificato contestualmente al
Ministero della Salute.
L’autorizzazione all’uso può essere rilasciata
soltanto qualora ricorrano le seguenti condizioni:
a)
b)
Il medicinale sia già oggetto, nella medesima
specifica indicazione terapeutica, di studi clinici
sperimentali, in corso o conclusi di fase terza,
oppure, in casi particolari di condizioni di malattia
che pongono il paziente in pericolo di vita, di studi
clinici già conclusi di fase seconda;
i dati disponibili su tali sperimentazioni siano
sufficienti per formulare un favorevole giudizio
sull’efficacia e tollerabilità del medicinale richiesto
D.M. 8 maggio 2003 Art.2 comma 1
La fornitura del medicinale può essere richiesta
all’impresa produttrice da:
a)
medico per uso nominale nel singolo paziente non trattato
nell’ambito di studi clinici (uso compassionevole);
b)
più medici operanti in diversi centri o da gruppi
collaborativi multicentrici;
c)
medici o gruppi collaborativi, per pazienti che hanno
partecipato a una sperimentazione clinica che ha
dimostrato un profilo di efficacia e tollerabilità tale da
configurare la necessità, per coloro che hanno
partecipato al trial, a fruire dei risultati con la massima
tempestività dei sui risultati.
(expanded access)
In quest’ultima tipologia, visto che il DM non può
obbligare l’impresa produttrice alla erogazione
gratuita del farmaco sarebbe auspicabile che i CE
inseriscano, nell’instanza di approvazione dei trial
clinici di fase III, la previsione di tale eventualità
(evidentemente in caso di risultati positivi dello
studio).
Principali differenze tra :
DM 8 maggio 2003
e
Il trattamento rappresenta l’unica
(e ultima), alternativa terapeutica
per i pazienti per il trattamento di
patologie gravi, malattie rare
I dati raccolti sono di safety
Le caratteristiche dei pazienti devono
rispettare i criteri di inclusione degli
studi di cui è stato oggetto il farmaco e
deve essere documentato il fallimento
delle terapie effettuate in precedenza
studi di fase IIIb
Non necessariamente le
patologie in studio sono sempre
gravi o rare
L’impiego del farmaco si configura all’interno
di un vero e proprio studio clinico di cui
deve prevedere i requisiti metodologici e
formali (coerenza e corrispondenza tra
obiettivo prefissato e metodologia adottata,
presenza di un disegno controllato
e randomizzato)
I criteri di inclusione dei pazienti
devono essere esplicitati nel protocollo
di studio
Esempi di alcuni studi rientranti in queste
tipologie presentati al CE provinciale di Modena:
Esempio 1: protocollo presentato come studio di fase IIIb
Studio di safety in aperto, di ........vir co-somministrato a basse dosi
di .........vir, in pazienti con avanzata infezione da HIV-1 e limitate
alternative terapeutiche
Obiettivo primario: consentire l’accesso al farmaco nei
pazienti HIV nei quali la precedente terapia
antiretrovirale non abbia avuto successo e con limitate
opzioni terapeutiche disponibili
I dati raccolti sono dati di safety e di tollerabilità
Lo sponsor dichiara che i soggetti arruolati saranno
trattati e tenuti in osservazione per un periodo che includa
i due mesi successivi alla data di ottenimento dell’AIC
Il CE non lo giudica approvabile come fase IIIb
e chiede che venga ripresentato il protocollo
secondo quanto previsto dal DM 8 maggio 2003
Chiede inoltre allo sponsor l’impegno a
garantire la fornitura del farmaco, per i pazienti
arruolati, fino alla eventuale immissione del
farmaco in Prontuario Terapeutico Ospedaliero
Lo sperimentatore e lo sponsor non accettano tale
posizione
Il CE quindi sospende il protocollo chiedendo
parere all’Ufficio sperimentazioni dell’AIFA
Il parere dell’Ufficio sperimentazioni dell’AIFA
sostanzialmente concorda con la posizione del CE
Il CE approva quindi il protocollo, al di là della definizione
formale, per permettere comunque ai pazienti che ne
abbiano effettiva necessità, di potere accedere al farmaco,
nel rispetto comunque dei limiti previsti dal DM 8 maggio
2003 e chiedendo la fornitura del farmaco fino all’inserimento
nel Prontuario
Lo sperimentatore e lo sponsor accettano
Esempio 2: Protocollo presentato come sperimentale ma
in cui non è stato possibile definire la fase da parte del
proponente
Protocollo di studio per permettere il trattamento con SU01..... di pazienti
con carcinoma renale metastatico refrattario al trattamento con citochine
che non sono eleggibili a partecipare ad altri studi con SU01..... e che
possono trarre beneficio dal trattamento.
(Modena: centro satellite)
Obiettivo primario: permettere il trattamento con il
farmaco in studio
I dati raccolti sono dati di safety e di efficacia non
comparata
Criteri di inclusione previsti: tutti i pazienti che a
giudizio del clinico ne possono trarre beneficio
Il protocollo non è stato accettato come sperimentale, avendo
l’obiettivo di “..permettere il trattamento con il farmaco in studio”
quindi si sono applicati i criteri previsti dal DM 8 maggio 2003,
approvandolo a condizione che:
I criteri di arruolamento dei pazienti fossero gli stessi presenti nell’unico
studio di fase II concluso (fino alla disponibilità di nuove evidenze)
Per tali pazienti deve essere dimostrato che non dispongono di
alternative terapeutiche con i farmaci attualmente disponibili in commercio
Modifiche al foglio informativo
Relazione semestrale riportante il numero dei pazienti arruolati e la loro
situazione clinica al momento dell’arruolamento
La comunicazione della decisione è stata inviata al CE del Centro
coordinatore, all’Uff. Sperimentazioni dell’AIFA, oltre che al
proponente(sponsor) ed allo sperimentatore.
Tale posizione del CE, presa nell’ottica di poter comunque
fornire tale farmaco ai pazienti che ne potrebbero trarre
beneficio, è stata accettata e condivisa dallo sperimentatore
locale che si è reso disponibile ad accettare le condizioni
proposte
La risposta dello sponsor è stata: “… in base al D.L. 24
giugno 2003 n.211, art.7 punto 3: il parere favorevole può
essere solo accettato ovvero rifiutato nel suo complesso dai
CE degli altri centri italiani partecipanti alla sperimentazione
stessa , quindi non possono essere prese in considerazione
obiezioni/condizioni sui criteri dei pazienti che vengono
arruolati nello studio”.
Il protocollo è stato comunque emendato:
Modifica del titolo: protocollo di expanded access con ...
Modifiche ai criteri di inclusione
Modifiche al consenso informato
Quindi il protocollo, diventato expanded access,
e attenendosi nell’arruolamento dei pazienti ai
criteri previsti dalla normativa del DM 8 maggio
2003, è stato definitivamente approvato
Esempio 3: Protocollo presentato come uso allargato
Uso terapeutico di ................. nel trattamento di pazienti con
artrite psoriasica
Non ben definiti i criteri di inclusione dei
pazienti
Lo sponsor dichiara che fornisce il farmaco fino
alla pubblicazione in GU della nuova indicazione
Il CE lo approva a condizione che:
venga specificato nel protocollo che vengono
arruolati pazienti per cui non esistono alternative
terapeutiche
che la Ditta si impegni a fornire il farmaco fino al
suo inserimento nel Prontuario Terapeutico e non
solamente fino alla pubblicazione in GU della
registrazione della nuova indicazione
Lo Sponsor accetta e quindi il protocollo viene
approvato
Alcune considerazioni:
Gli sponsor hanno convenienza nel presentare sottoforma di
studi di fase IIIb protocolli che in realtà sono programmi di
accesso allargato che il più delle volte hanno la finalità di crearsi
un mercato prima della disponibilità in commercio di un farmaco,
perché:
• i criteri di inclusione possono essere allargati rispetto a quelli
previsti dal DM 8 maggio 2003
•le patologie per cui sono destinati non necessariamente devono
essere gravi e senza alternative terapeutiche disponibili
•I CE il più delle volte si trovano a dovere esaminare protocolli di
questo tipo, multicentrici nazionali o internazionali, già autorizzati
ed approvati dal CE del Centro Coordinatore su cui, in teoria, può
solo dare parere positivo o negativo, ma non chiedere modifiche
sostanziali al protocollo
Il CE dovrebbe tenere presente in particolare
due aspetti nell’esaminare questi protocolli:
•Gli studi di fase IIIb sono comunque studi di fase III,
cioè sperimentali, per essere quindi riconosciuti come
tali devono avere un obiettivo ben definito e proporre
una metodologia adeguata per dimostrare l’ipotesi, di
norma quindi condizioni controllate (farmaco di
confronto o gruppo di controllo)
studi di fase
III b
La priorità comunque deve sempre essere quella della
garanzia dei pazienti, anche nel senso dell’accesso a
terapie innovative quando non esista o non sia praticabile
un’alternativa terapeutica
Alcune considerazioni:
Nell’esaminare i protocolli presentati ai sensi del
DM 8 maggio 2003, in particolare per i programmi
di accesso allargato, i CE dovrebbero verificare il
rispetto di quanto previsto dalla normativa, in
particolare per quanto riguarda i criteri di
inclusione, e chiedere allo sponsor la fornitura del
farmaco per i pazienti presi in carico, o per lo
meno fino all’immissione dello stesso nel
Prontuario Terapeutico Locale (per terapie
croniche)
