Appunti di genetica

p indica il braccio
corto (dal francese,
petite)
q indica il
braccio
lungo
Figura 8.1
Principi di Genetica – R.J. Brooker, a cura di A. Russo
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Bandeggio
di
cromosomi
metafasici
Bandeggio di
cromosomi
prometafasici
Figura 8.1
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Citogenetica
• Dato che diversi cromosomi possono avere stessa
dimensione e stessa posizione del centromero,
vengono adottate procedure che danno ai
cromosomi un bandeggio caratteristico
• Per esempio: il bandeggio G
• I cromosomi sono trattati e colorati con il colorante Giemsa
• Alcune regioni si colorano più intensamente (bande scure o G)
• Altre regioni si colorano meno intensamente (bande chiare)
• Nella specie umana
– Alla metafase sono visibili 300 bande G
– Alla prometafase sono visibili 2000 bande G
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Citogenetica
• Il bandeggio è utile per molte ragioni:
– 1. Permette di distinguere i cromosomi
individualmente
– 2. Permette di determinare i cambiamenti della
struttura cromosomica
– 3. Mette in luce la relazione evolutiva tra
cromosomi di specie altamente correlate
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Le mutazioni possono alterare
la struttura cromosomica
• I cromosomi possono venire alterati
principalmente in due modi
– 1. La quantità di informazione genetica del cromosoma
può variare
• Deficienze/delezioni
• Duplicazioni
– 2. Il materiale genetico può restare invariato in
quantità, ma venire riarrangiato
• Inversioni
• Traslocazioni
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• Delezione
– La perdita di un segmento cromosomico rispetto al
parentale
• Duplicazione
– La ripetizione di un segmento cromosomico rispetto al
parentale
– Inversione
– Un cambiamento nell’orientamento del materiale
genetico lungo un cromosoma
• Traslocazione
– Un segmento di un cromosoma che si attacca a un
cromosoma diverso
– Traslocazione semplice
• Un trasferimento unidirezionale
– Traslocazione reciproca
• Un trasferimento bidirezionale
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Cromosoma 1
Cromosoma 21
Figura 8.2
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Delezione
• Una delezione cromosomica avviene quando
un cromosoma si rompe e viene perduto un
frammento
Figura 8.3
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Delezione
• Le conseguenze fenotipiche delle delezioni
dipendono da
– 1. La dimensione della delezione
– 2. Il materiale cromosomico deleto
• Sono state perduti geni essenziali?
• Se le delezioni hanno effetti fenotipici, questi sono in
genere deleteri
– Per esempio, la sindrome cri-du-chat nella specie umana
• E’ causata da un delezione del braccio corto del cromosoma 5
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Duplicazione
• Una duplicazione cromosomica di solito è causata
da eventi anomali avvenuti durante la
ricombinazione
Figura 8.5
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Duplicazione
• Come nel caso delle delezioni, le conseguenze
fenotipiche delle duplicazioni sono tendenzialmente
correlate alla loro dimensione
– Le duplicazioni che riguardano grandi segmenti
cromosomici daranno più probabilmente effetti fenotipici
• Tuttavia a parità di estensione una duplicazione
tende a essere meno deleteria di una delezione
• Nella specie umana, si conosce un certo numero di
sindromi ben caratterizzate e causate da piccole
duplicazioni cromosomiche
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La duplicazione può fornire
nuove funzioni geniche,
generando famiglie geniche
• I geni nella regione duplicata possono accumulare
mutazioni che alterano la loro funzione
– Dopo molte generazioni, essi possono avere funzioni
simili ma distinte
– Essi diventano in questo modo membri di una famiglia
genica
– Due o più geni che derivano da un comune progenitore
sono detti omologhi
– Geni duplicati all’interno di una stessa specie sono detti
paraloghi
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Geni derivati da
un gene
ancestrale
comune
Figura 8.6
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• I geni delle globine codificano subunità
proteiche che legano l’ossigeno
– Nel corso di 500-600 milioni di anni, il gene ancestrale
della globina è stato duplicato e alterato al punto che oggi
esistono 14 geni paraloghi, localizzati su tre diversi
cromosomi, che fanno parte di una famiglia genica
– I differenti geni paraloghi svolgono funzioni simile ma
distinte
• Tutti legano l’ossigeno
• La mioglobina serve a immagazzinare l’ossigeno nelle cellule
muscolari
• Diverse globine si trovano nei globuli rossi in diversi stadi dello
sviluppo
– In funzione delle loro caratteristiche che rispecchiano la
richiesta di ossigeno di embrione, feto e adulto
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Espresse
precocemente
nella vita
embrionale
Espresse a livelli massimi durante
il secondo e terzo trimestre di
Espressa dopo
gestazione
la nascita
Duplicazione
Più adatta a
legare e
conservare
l’ossigeno nelle
cellule muscolari
Più adatta a legare
e trasportare
l’ossigeno mediante
i globuli rossi
Figura 8.7
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Duplicazioni e famiglie
geniche
• La maggior parte delle piccole duplicazioni
cromosomiche non hanno effetti fenotipici
• Esse sono importanti perché forniscono materiale
di partenza per creare geni aggiuntivi
• E portare in ultimo alla formazione di famiglie
geniche
– Una famiglia genica consiste di due o più geni simili tra
loro
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Inversioni
• Un’inversione cromosomica è un segmento
che è stato ruotato nell’orientamento opposto
Il centromero è
escluso dalla
regione invertita
Il centromero è
incluso nella
regione invertita
Figura 8.8
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• In un inversione, la quantità totale di informazione
genetica resta identica
– Perciò la maggior parte delle inversioni non ha conseguenze
fenotipiche
• In rari casi, le inversioni possono alterare il fenotipo di un
individuo
– Effetto del punto di rottura
• Le rotture possono interessare un gene essenziale
– Effetto di posizione
• Un gene viene ricollocato in modo da alterarne la sua espressione
• Circa il 2% della popolazione umana è portatore di
inversioni che sono riconoscibili al microscopio ottico
– La maggioranza sono fenotipicamente normali
– Alcuni però producono progenie con anomalie genetiche
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Eterozigoti per l’inversione
• I soggetti con una sola copia normale del cromosoma
e una copia invertita sono definiti eterozigoti per l’inversione
• Questi soggetti possono essere fenotipicamente normali
– Ma sono caratterizzati da un’elevata probabilità di produrre gameti
aberranti
• L’anomalia si deve al crossing-over all’interno del segmento invertito
• Durante la meiosi I, i cromosomi omologhi formano la
sinapsi
– Perchè essa si formi tra il cromosoma normale e quello invertito è
necessaria la formazione di un’ansa di inversione
– Se all’interno dell’ansa avviene un crossing-over si produrranno dei
cromosomi altamente anormali
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Figure 8.9
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Traslocazione
• La traslocazione ha origine quando un segmento
cromosomico va ad attaccarsi a un cromosoma
diverso
• Nella traslocazione reciproca due cromosomi non
omologhi si scambiano del materiale genetico
– Le traslocazioni reciproche possono formarsi secondo due
diversi meccanismi
• 1. Rottura cromosomica e riparazione del DNA
• 2. Crossing-over ineguale
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Traslocazione
• Nelle traslocazioni reciproche non si assiste a un
cambiamento della quantità di materiale genetico,
ma piuttosto a un suo riarrangiamento
– Per questo motivo esse sono anche chiamate
traslocazioni bilanciate
• Le traslocazioni reciproche, così come le inversioni,
non hanno in genere conseguenze fenotipiche
– In alcuni casi, tuttavia, esse causano effetto di posizione
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• Nel caso delle traslocazioni semplici il
trasferimento di materiale genetico è
unidirezionale
– Per questo motivo esse sono anche chiamate
traslocazioni sbilanciate
• Le traslocazioni sbilanciate sono associate ad
anomale fenotipiche o anche a letalità
• Per esempio: la sindrome di Down di tipo familiare
– In questa sindrome, è presente una traslocazione di gran
parte del cromosoma 21 sul cromosoma 14
– I portatori della traslocazione possiedono perciò tre copie
di molti geni del cromosoma 21
• Per questo motivo essi risultano affetti dalla sindrome di Down
• E la sindrome in questo caso presenta familiarità perché può
essere trasmessa da una persona con un fenotipo normale che
porta un cromosoma traslocato a più soggetti della progenie
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• La traslocazione implicata nella sindrome di
Down di tipo familiare è un esempio di
traslocazione robertsoniana
• Questa traslocazione insorge quando
– Avvengono delle rotture alle estremità dei bracci corti
di due cromosomi acrocentrici non omologhi
– I frammenti più grandi si fondono in corrispondenza
delle regioni centromeriche e si forma un unico
cromosoma metacentrico o submetacentrico
• I piccoli frammenti acentrici vengono perduti
– Questo tipo di traslocazione è il riarrangiamento
cromosomico più frequente osservato nella specie
umana
• Circa un caso su 900 nascite
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Traslocazioni bilanciate e
produzione dei gameti
• I portatori di traslocazioni bilanciate hanno un
rischio più elevato di produrre gameti sbilanciati
– Questo dipende dalla segregazione cromosomica alla
meiosi I
• Durante la meiosi I, i cromosomi omologhi formano
la sinapsi
– Nel caso di cromosomi traslocati si deve formare una
struttura a croce affinché la sinapsi avvenga
correttamente
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Figura 8.11
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• La segregazione cromosomica può avvenire
secondo tre modalità:
– 1. segregazione alternata
• Segregano in una stessa cellula i cromosomi ai lati opposti della
struttura a croce
• Ciò produce gameti sbilanciati
– Entrambi porteranno un assetto completo di geni e perciò saranno
vitali
– 2. segregazione adiacente-1
• Segregano in una stessa cellula i cromosomi adiacenti non
omologhi
• Ciò produce gameti sbilanciati
– Entrambi porteranno duplicazioni e delezioni e perciò non saranno
vitali
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– 3. segregazione adiacente-2
• Segregano in una stessa cellula i cromosomi adiacenti
omologhi
• Ciò produce gameti sbilanciati
– Entrambi porteranno duplicazioni e delezioni e perciò non
saranno vitali
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Figura 8.11
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• La segregazione alternata e la segregazione
adiacente-1 sono le modalità più frequenti
– Avvengono all’incirca con la stessa frequenza
• Invece, la segregazione adiacente-2 è molto rara
• Perciò, un individuo con una traslocazione
reciproca di solito produce quattro tipi di gameti
– Due di essi sono vitali e due no
– Questa condizione si definisce semisterilità
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8.2 Variazioni nel numero
cromosomico
• Il numero di cromosomi può variare secondo due
modalità
– Variazioni della ploidia
• Variazioni complete del numero di assetti cromosomici
– Aneuploidia
• Variazioni del numero di particolari cromosomi all’interno di un
assetto
– Le variazioni della ploidia sono rare negli animali e
frequenti nelle piante
– L’aneuplodia è una condizione anomala
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Figura 8.12
Questo è un
soggetto
trisomico
Gli organismi
poliploidi haanno
tre o più assetti
cromosomici
Questo è un soggetto
monosomico
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Aneuploidia
• Il fenotipo di qualunque specie eucariotica è
influenzato da migliaia di geni diversi
– L’espressione di questi geni deve essere coordinata
strettamente per produrre il fenotipo normale
• L’aneuploidia di solito causa un fenotipo anomalo
– Essa porta a sbilanciamento deIla quantità dei prodotti
genici
– Tre copie portano nella media a una produzione del 150%
– Un singolo cromosoma può avere centinaia o anche
migliaia di geni
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In molti casi gli effetti
sono deleteri e questi
individui hanno minori
opportunità di
sopravvivenza rispetto
al soggetto euploide
Figura 8.13
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Aneuploidia
• Gli effetti negativi dell’aneuplodia sono stati scoperti
per la prima volta negli anni 1920 da Albert
Blakeslee e i suoi colleghi
• Essi studiavano lo stramonio (Datura stramonium)
– Tutti le 12 possibili forme di trisomia producevano la
formazione di una capsula (il frutto essiccato)
fenotipicamente distinta
– Inoltre, le piante aneuploidi presentavano altri caratteri
morfologicamente distinguibili
• Tra cui alcuni deleteri
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Blakeslee notò che
questa pianta è
“debole e piegata con
le foglie strette e
ritorte.”
Figura 8.14
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Aneuploidia
• Durante la formazione dei gameti avvengono
frequenti eventi di alterazioni del numero
cromosomico
– Circa 5-10% degli embrioni presentano un numero
cromosomico anormale nella specie umana
– E circa il 50% degli aborti spontanei sono dovuti a questa
anomalia
• In pochi casi, la progenie può sopravvivere
all’anomalia numerica che ha ereditato
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• Le aneuploidie autosomiche compatibili con la
vita sono le trisomie 13, 18 e 21
– Esse riguardano cromosomi relativamente piccoli
• Le aneuploidie dei cromosomi sessuali hanno di
solito effetti meno gravi rispetto a quelle
autosomiche
– Ciò è dovuto al fenomeno della inattivazione del
cromosoma X
• Tutti i cromosomi eccetto uno sono convertiti in corpi di Barr
– Gli effetti fenotipici possono essere dovuti a:
• 1. Espressione dei geni X-linked durante le fasi embrionali che
precedono l’inattivazione
• 2. Sbilanciamento del dosaggio genico di geni pseudoautosomici
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• Alcune aneuploidie umane sono influenzate dall’età
dei genitori
– Per esempio: la sindrome di Down (trisomia 21) compare
più probabilmente con l’aumentare dell’età materna
Figura 8.15
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• La sindrome di Down è causata da un errore
di segregazione del cromosoma 21
– Questo evento di non disgiunzione è più
frequente alla meiosi I dell’oocita
• L’effetto dell’età materna può dipendere
dall’età dell’oocita
– Gli oociti primari nei mammiferi sono prodotti
nell’ovario durante la vita fetale
• E restano arrestati alla profase I fino al momento
dell’ovulazione
– Perciò all’aumentare dell’età in una donna gli
oociti primari sono rimasti in profase I per un
periodo di tempo progressivamente maggiore
• Ciò può contribuire all’aumento della frequenza di non
disgiunzione
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