(#1) AND

Deficit di LCAT in Italia: genetica, clinica e implicazioni terapeutiche.
Dipartimento di Scienze Farmacologiche
1 marzo 2008
Deficit di LCAT e rischio
cardiovascolare
Dr. DAMIANO BALDASSARRE
Centro Enrica Grossi Paoletti
Dipartimento di Scienze Farmacologiche,
Università di Milano
e
Centro Cardiologico Monzino IRCCS
1
2
Rischio cardiovascolare
RELAZIONE INVERSA TRA
CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI HDL-C E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Gordon, 1977
deGoma, 2008
Uomini
Donne
Incidenza di IMA
n=3,982
p=0.001
1
Ranghi di HDL-C
3
4
Quartili di HDL-C
Tarchalski, 2003
(Gensini Score)
2
r = 0.4
p < 0.0001
HDL-C (mg/dL)
3
Queste evidenze sembrerebbero suggerire
la relazione
HDL
=
CHD
4
Gruppo eterogeneo di malattie ereditarie rare o situazioni
genetiche particolari,
caratterizzate da un severo deficit di HDL,
in cui il previsto aumento del rischio cardiovascolare non è
chiaramente osservabile
Mutazione ApoAI
Milano
Franceschini et al. 1980
NO aterosclerosi prematura
(malgrado livelli molto bassi di HDL)
Cardiovascular Status of Carriers of the Apolipoprotein A-IMilano Mutant
The Limone sul Garda Study
CR Sirtori, L Calabresi, G Franceschini, D Baldassarre, M Amato, J Johansson, M Salvetti, C Monteduro,
R Zulli, ML Muiesan, E Agabiti-Rosei
Circulation. 2001;103:1949-1954
5
Familial LCAT deficiency
(FLD)
Fish eye disease
(FED)
Norum and Gjone, 1967
Carlson and Philipson, 1979
malattie ereditarie rare
causa: mutazione nel gene LCAT
livelli di HDL estremamente ridotti
6
40 anni di ricerca
Familial LCAT deficiency
(FLD)
Fish eye disease
(FED)
Norum and Gjone, 1967
Carlson and Philipson, 1979
?
?
ATEROSCLEROSI
PREMATURA
LCAT ed Aterosclerosi
Aspetto estremamente difficile da valutare
• Poche famiglie con FED o FLD.
• Studi di follow-up o con referti autoptici  rari/assenti.
• Studi osservazionali trasversali hanno riportato sia un
aumento che una diminuzione dell’attività dell’LCAT in
soggetti con malattia cardiovascolare.
• Non esistono studi prospettici in cui l’attività o la
concentrazione dell’LCAT sia stata modificata
farmacologicamente per studiarne la relazione causale con
l’aterosclerosi.
Non è possibile effettuare un’analisi statistica rigorosa
7
8
Ricerca bibliografica
#1 LCAT deficiency OR fish-eye disease OR familial
LCAT deficiency OR LCAT-deficient states OR
lecithin cholesterol acyl transferase deficiency OR
OR LCAT deficiency syndromes
#2
CVD OR CHD OR cardiovascular disease OR
atherosclerosis OR coronary artery disease OR
artery disease OR CAD OR antiatherogenic OR
coronary heart disease OR carotid OR intima media
thickness OR IMT OR Vascular Burden OR vascular
disease OR carotid intima media thickness OR
vascular events OR infarct
540
1507695
#3 Search (#1) AND (#2)
93
#4 Search (#1) AND (#2) Limits: English
82
9
23 Case Reports in cui l’aspetto
“aterosclerosi” è valutato
• 14  FED
• 9  FLD
• Reviews, studi su animali, studi biochimici,
case-reports in cui l’aterosclerosi era
completamente ignorata etc.
10
Aspetti biochimici
Difetti molecolari
Aterosclerosi
11
Carlson and Philipson, 1979
Famiglia svedese con FED
Difetto molecolare  Pro10
Padre
Figlia (probando)
Figlia (probando)
Figlia
I due probandi non mostravano segni
CAD prematura
(il probando più anziana sviluppa un IMA a 77 anni
Il padre (FED) muore per IMA a 76 anni)
L’autore discute:
aterosclerosi presente solo in tarda età quindi..
NO aterosclerosi
Carlson, 1982
Due famiglie svedesi non imparentate con FED
Difetto molecolare  Pro10
Nessun segno di CAD prematura
nei probandi delle due famiglie descritte
Frohlich, 1987
Ragazzo canadese di 16 anni con FED + alcuni membri della
sua famiglia
Difetto molecolare Met252-Lys & Asn391-Ser
Nessun segno CAD prematura nel ragazzo di 16 anni
Padre (eterozigote) bypass coronarico a 65 anni.
Casi di malattia cardiovascolare nella famiglia della madre.
Molti parenti ultranovantenni.
Frohlich, 1988
Famiglia Canadese con FLD
8 eterozigoti
2 omozigoti
8 membri non portatori della mutazione
Nessuno aveva storia personale o familiare di
aterosclerosi prematura
12
13
Funke, 1991
Uomo di 42 anni con FED
Nessun segno di CAD prematura
Clerc, 1991
Famiglia caucasica di origine mediterranea
(algerina) con FED
Difetto molecolare  probandi omozigoti per la del-Leu300
un uomo di 53 anni (probando)
sua moglie
sorella di 49 anni (probando)
sorella di 50 anni (probando)
3 figli
Pazienti in buona
salute e senza sintomi
di aterosclerosi
14
Fino ad ora tutti i casi con
deficit di LCAT
riportati evidenziano il paradosso:
Livelli di HDL estremamente ridotti
Assenza di malattia cardiovascolare
15
PRIMO E SECONDO CASO DI ATEROSCLEROSI
PREMATURA IN SOGGETTI CON FED
Funke, 1991
Due tedeschi omozigoti di 57 e 68 anni con FED + membri della
famiglia (7 eterozigoti)
Difetto molecolare  Sostituzione della treonina al codone 123 con un residuo di isoleucina.
All’età di 50 anni, stenosi > 50% rilevata angiograficamente in
due coronarie (prevalenza di IMA nella famiglia non aumentata)
Kastelein, 1992
Due probandi per FED olandesi di 32 e 37 anni portati
all’attenzione dell’autore da un oftalmologo
Difetto molecolare  Sostituzione della treonina al codone 123 con un residuo di isoleucina.
Pazienti siano originariamente classificati come privi di segni o sintomi di
aterosclerosi
Fratello maggiore  bypass coronarico a 51 anni per angina.
Klein, 1992
Paziente tedesco di 66 anni con FED
Difetto molecolare Due differenti mutazioni alleliche nel gene LCAT.
LCAT (Thr123----Ile)
LCAT (Thr347----Met)
Eterozigosi per entrambi i difetti nel probando.
Eccellente condizione probabilmente legata allo stile di vita: molto attivo
fisicamente, dieta povera di grassi, non fumatore.
Clerc and Pouliquen 1993
Famiglia francese con FED; 3 omozigoti e 3 eterozigoti
Difetto molecolare  FED per una anomalia recessiva ereditaria di LCAT
Nessun segno di precoce malattia cardiovascolare.
16
17
Terzo caso di aterosclerosi
prematura in soggetti con FED
Kuivenhoven, 1995
4 probandi olandesi omozigoti per FED e 34 familiari eterozigoti
Difetto molecolare  Omozigosi per una mutazione missenso: sostituzione Asp131 - Asn (N131D).
Presenza di CAD prematura nei probandi
Uomo di 64 anni  CAD all’età di 54 anni
Uomo di 58 anni  CAD all’età di 43 anni
Donna di 57 anni  No
Donna di 55 anni  No
18
Quarto caso di aterosclerosi prematura
in soggetti con FED
Kuivenhoven, 1996
Uomo olandese di 53 anni con FED + 16 familiari
Difetto molecolare  Doppio eterozigote per due nuove mutazioni missenso nell’esone 1 e nell’esone 4
risultanti nella rispettiva sostituzione di Pro10 con Gln (P10Q) e di Arg135 con Gln (R135Q). Entrambe le
mutazioni missenso sono state localizzate su alleli differenti. 4 portatori del difetto P10Q e 3 del R135Q.
Nel probando intervento di bypass a 38 anni per angina instabile.
5 anni dopo il bypass, l’angina si rimanifesta.
Nessun segno di CAD nella famiglia
19
Quinto caso di aterosclerosi
prematura in soggetti con FED
Winder, 1999
Uomo inglese di 75 anni con FED
Difetto molecolare  Doppio eterozigote per mutazioni già definite e nuove caratterizzanti la struttura e
l’espressione di LCAT.
IMA all’età di 49 anni e 73 anni, ancora in vita senza sintomi all’età di 81 anni.
20
Teh, 1999
Donna francese di 45 anni con FLD
Difetto molecolare  omozigosi per delezione dinucleotide (TG) nell’esone 4
Nessun segno di CAD prematuro nel probando
Berard, 2001
Donna di 34 anni con FLD
Difetto molecolare  due diverse mutazioni nell’esone 3 del gene LCAT: una sostituzione C  A
che converte Tyr83 in Stop e una transizione C  T che converte una Arg99 in Cys.
Nessun segno di CAD prematuro ne di aterosclerosi preclinica nel probando
21
Primo caso di aterosclerosi
prematura in soggetti con FLD
Homma 2001
Uomo giapponese di 47 Anni con FLD
Referto autoptico di evidente aterosclerosi caratterizzata da calcificazioni
nella media delle piccole arterie.
Sintomi ischemici in entrambi i piedi
22
Nanjee, 2003
Famiglia con quattro genarazioni (17 soggetti) con FLD
ed apolipoproteina B-100 mutata
Nessun segno di CAD prematuro nel probando (uomo 30 anni)
Presenza di CAD nella famiglia
il padre del probando, uno zio paterno e una cugina hanno avuto CAD
prematura (prima dell’età di 38 anni).
23
Ayyobi, 2004
Famiglia canadese con FLD
9 eterozigoti + 2 omozigoti
Nessun segno di CAD prematuro nei soggetti studiati
24
Sesto caso di aterosclerosi
prematura in soggetti con FED
Hovingh, 2005
Probandi di 5 famiglie di discendenza Olandese Caucasica con
disordini da deficit di LCAT (FED) ed i membri delle loro famiglie
47 eterozigoti per mutazioni nel
gene dell’LCAT
Un maschio eterozigote aveva avuto
angina pectoris all’età di 50 anni e un
infarto miocardico all’età di 54 anni.
Un secondo eterozigote aveva avuto un
infarto miocardico all’età di 58 anni.
9 omozigoti o eterozigoti composti,
(deficit di HDL-C quasi completo)
25
Idzior-Walus, 2006
Due fratelli con FLD da una famiglia polacca
Difetto molecolare  Nuova mutazione GA nell’esone 6 del gene LCAT, che risulta nella sostituzione di
valina con metionina (Val309Met).
Il probando e il fratello malato erano entrambi omozigoti, mentre la madre, i fratelli e i figli dei pazienti erano
eterozigoti per la nuova mutazione scoperta.
Nessun segno di CAD prematuro nel probando
Presenza di CAD nella famiglia
tranne la madre che aveva ipertensione arteriosa, obesità e problemi alle
coronarie, nessun altro membro della famiglia presentava segni clinici di
malattia coronarica.
Weber, 2007
26
Uomo di 37 anni con FLD
Difetto molecolare  doppio eterozigote per 2 mutazioni missenso (V28M nell’esone 1 e A211T nell’esone 5)
Paziente con molti fattori di rischio (ipercolesterolemia,
severa ipertrigliceridemia, ipoalfalipoproteinemia, severa
ipertensione, forte fumatore
A parte un episodio di scompenso cardiaco congestizio,
nessuna manifestazione clinica di problemi
cardiovascolari.
L’angiografia documenta l’assenza di lesioni coronariche,
nonostante il numero di fattori di rischio.
Nessun segno di CAD nella famiglia
Is there an increased risk of premature
atherosclerosis in LCAT deficiency?
27
Primo caso di grave aterosclerosi
prematura in soggetti con FLD
Scarpioni, 2007
Uomo di 18 anni con FLD
Nel probando
Arteropatia periferica agli arti inferiori, con necrosi di due dita di un piede
Angina a riposo
Malattia coronarica occlusiva trivasale rilevata alla coronarografia.
A causa del peggioramento dell’arteropatia periferica, è stato sottoposto a
by-pass dell’arteria femorale destra e, dopo 1 mese, ad amputazione per
gangrena. È morto all’età di 42 anni.
Il padre muore all’età di 42 anni per IMA.
“Our experience in a single patient allows us to reply to the
Weber’s question: ‘Is there an increased risk of premature
atherosclerosis in LCAT deficiency’:
The answer is: Yes, undoubtedly”
28
Su 23 CASE REPORTS
(14 in famiglie con FED e 9 in famiglie con FLD)
PAZIENTI CON FED O FLD
FED
FLD
LCAT def
129 (94,2%)
51 (89,5%)
180 (92,8%)
8 (5,8%)
6 (10,5%)
14 (7,2%)
137
57
194
Asintomatici
No CAD
SI CADCAD prematura
Totale Pazienti descritti
29
• Piccolo numero di soggetti con deficit di LCAT individuati
Su 23 CASE REPORTS
• endpoints (IMA, angina o esami angiografici positivi) stato di
(14
in famiglie
con
FED e in9soggetti
in famiglie
con
aterosclerosi
avanzato
(improbabile
di giovane
età) FLD)
• No follow-up  no incidenza
• no endpoints comuni (eventi molto ≠)
PAZIENTI CON FED O FLD
• Giovane età  improbabile la presenza di eventi clinici che
fortunatamente sono rari anche nei soggetti a rischio
FED
FLD
LCAT def
129 (94,2%)
51 (89,5%)
180 (92,8%)
8 (5,8%)
6 (10,5%)
14 (7,2%)
137
57
194
Impossibile
No
CAD confrontare
questa frequenza con
l’incidenza
SI
CAD o la prevalenza
della popolazione europea
Totale
o mondiale
30
Su 23 CASE REPORTS
(14 in famiglie con FED e 9 in famiglie con FLD)
PAZIENTI CON FED O FLD
Da questi dati non è possibile trarre alcuna
conclusione
sulla
relazione
FED
FLD
LCAT def
No
CAD
180 (92,8%)
LCAT
deficiency – malattie cardiovascolari
SI CAD
14 (7,2%)
Totale
194
129 (94,2%)
51 (89,5%)
8 (5,8%)
6 (10,5%)
137
57
31
In contesti di questo tipo potrebbe essere
molto utile considerare i cosiddetti..
Markers surrogati di aterosclerosi
Es: aterosclerosi carotidea valutata mediante ultrasonografia B-mode
32
ULTRASONOGRAFIA B-MODE DELLE CAROTIDI EXTRACRANICHE
ECA
ICA
BULBO
ICA
ECA
BULBO
CC
CC
Placca
aterosclerotica
complicata
33
Intima Media Thickness (IMT)
Interfaccia
sangueintima
CAROTIDE COMUNE
IMT
Interfaccia
mediaavventizia
ICA
BULBO
ECA
34
COMPLESSO MEDIO-INTIMALE
Soggetto senza
fattori di rischio
IMT =
0.5 mm
Soggetto con 2
fattori di rischio
IMT =
0.7 mm
Soggetto con 4
fattori di rischio
IMT =
1.1 mm
L’IMT E’ ASSOCIATO ALLA PATOLOGIA
CORONARICA RILEVATA ANGIOGRAFICAMENTE
35
IVUS
Coronary IMTMax (mm)
1.50
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
r = 0.52
p<0.0002
0.0
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5
Carotid IMTMax (mm)
Amato M, ……Baldassarre D, Eur Heart J, 2007
36
ASSOCIAZIONE IMT / FATTORI DI RISCHIO
Età
Sesso
Fumo
NIDDM
Ipertensione
Iperomocisteinemia
Dislipidemia
Lipoproteina(a)
Molti altri…
Baldassarre et al, Stroke 31:2426; 2000
Stensland-Bugge et al. Stroke 31:574; 2000
Dempsey et al. Stroke 23:693; 1992
Kawamori et al. Diabetes Care 15:1290;1992
Baldassarre et al, Stroke 31:2426; 2000
Demuth et al. ATVB 18:1838; 1998
Poli et al, Atherosclerosis 70:253;1988
Baldassarre et al, Stroke 27:1044; 1996
Rischio relativo di
eventi coronarici
L’IMT CAROTIDEO È ASSOCIATO AD
UN’AUMENTATA INCIDENZA DI EVENTI VASCOLARI
8
7
6
5
4
3
2
1
0
37
6.71
4.15
2.17
1
NORMALI
ISPESSITE
PLACCHE
STENOSI
Carotidi
Salonen et al. Arterioscler Thromb 1991
38
L’IMT CAROTIDEO È PREDITTIVO DI NUOVI EVENTI
VASCOLARI
1.00
1st quintile
2nd quintile
% event free
0.98
3rd quintile
O’Leary et al. 1999
0.95
4th quintile
IMTMean-Max
< 1.04
1.04 - 1.20
1.22 - 1.41
1.42 - 1.70
>1.70
0.92
0.89
0
THE IMPROVE STUDY
5th quintile
3711 pazienti
3 anni di follow-up
1
2
3
follow-up (years)
Baldassarre D, Tremoli E, et al, 2008
39
HDL E IMT
IMT aggiustato per età (mm)
2.5
n = 555
r = -0.216
p < 0.0001
2.0
1.5
1.0
0.5
0
0
25
50
75
100
Colesterolo HDL (mg/dl)
Baldassarre et al. ATVB 2002
INTIMA MEDIA THICKNESS
PREDITTORI INDIPENDENTI
IMTmean
N = 555
F
IMTmax
p
F
p
Età
77.0
<0.0001
66.0
<0.0001
Colesterolo HDL
14.6
0.0002
10.1
0.0015
Pressione sistolica
14.0
0.0002
9.1
0.0027
Colesterolo LDL
9.3
0.0024
-
Pressione diastolica
7.3
0.0070
-
Glucosio
4.9
0.0278
6.0
0.0147
Baldassarre et al. ATVB 2002
IMT IN SOGGETTI CONTROLLO, PORTATORI APOAIM E
SOGGETTI IPOALFA
(mm)
3,0
41
Soggetti controllo
2,5
Portatori ApoAIM
2,0
Ipoalfa da Donatori di sangue
Ipoalfa da Clinica Lipidica
1,5
1,0
0,5
0,0
CC-IMTmean
Bif-IMTmean
ICA-IMTmean
IMTmean
IMTmax
Sirtori… Baldassarre et al. Circulation 2001
42
IMT
E
DEFICIT DI LCAT
43
Ayyobi et al. 2004
Famiglia canadese di 9 soggetti eterozigoti + 2 omozigoti con
deficit di LCAT per una specifica mutazione nel gene dell’LCAT
Familiari controllo
non studiati
44
Ayyobi et al. 2004
Famiglia canadese di 9 soggetti eterozigoti + 2 omozigoti con
deficit di LCAT per una specifica mutazione nel gene dell’LCAT
1,6
1,4
PLACCHE
valore osservato
atteso
deivalore
soggetti
IMTmean (mm)
Per
il piccolo numero
1,2
studiati,
gli autori non hanno ritenuto
1
opportuno
trarre conclusioni sul rischio di
0,8
aterosclerosi.
0,6
0,4
0,2
0
Eterozigoti
Omozigoti
45
Correlazione tra IMT e i livelli plasmatici di HDL-C nel
gruppo di soggetti eterozigoti per deficit di LCAT
1,7
IMTmean (mm)
1,5
r = 0.77
p = 0.025
1,3
1,1
0,9
0,7
0,5
21.2
25.1
28.9
32.8
36.7
40.5
44.4
HDL-C (mg/dL)
Ayyobi et al. 2004
46
Hovingh, 2005
Probandi di 5 famiglie di discendenza Olandese Caucasica con
disordini da deficit di LCAT (FED) ed i membri delle loro famiglie
47 eterozigoti per mutazioni nel
gene dell’LCAT
Lipidi
Lipoproteine
58 familiari controllo
Hs-CRP
IMT carotideo
9 omozigoti o eterozigoti composti,
(deficit di HDL-C quasi completo)
Omozigoti
eterozigoti composti
Controlli
Eterozigoti
P
(aggiustato)
60.9 ±15.6
41.9 ±16.1
42.2 ±17.4
….
….
49.8 ±15.1
31.7 ±9.3
<0.0001
0.73 ±0.2
0.59 ±0.08
0.62 ±0.13
0.0015
0 (0%)
2 (4%)
….
Età (anni)
HDL-C (mg/dL)
IMTmean (mm)
Eventi cardiovascolari
• Un maschio eterozigote aveva avuto angina pectoris all’età di 50 anni e un infarto miocardico all’età di 54 anni.
• Un secondo eterozigote aveva avuto un infarto miocardico all’età di 58 anni.
47
L’autore conclude che gli eterozigoti per difetti nel gene dell’LCAT, che
presentano una diminuzione in media del 36% dei livelli di HDL-C,
mostrano un rischio aumentato di aterosclerosi.
Trigliceridi (mg/dL)
LDL-C (mg/dL)
Hs-CRP
Controlli
Eterozigoti
P
(aggiustato)
88.5 (58.4 - 121.2)
108.8 (77.0 – 175.2)
0.026
107.7±33.6
115.4±32.8
<0.0001
2.0 (1.2 - 4.2)
4.4 (1.9 - 7.2)
<0.0001
L’eterozigosi per difetti nel gene dell’LCAT è associata a livelli bassi di colesterolo
HDL ed elevate concentrazioni plasmatiche di trigliceridi e di CRP.
Questo fenotipo è alla base dell’aumentato IMT nei portatori rispetto ai controlli,
cosa che suggerisce che l’LCAT protegge dall’aterosclerosi.
48
Questi dati sembrano quindi suggerire che
un’intatta funzionalità dell’LCAT sia
importante nella protezione contro la
malattia vascolare aterosclerotica
e che un deficit di LCAT aumenti il rischio di
aterosclerosi
49
L’ESPERIENZA ITALIANA
DEFICIT GENETICO DI LCAT
IN ITALIA
The IMT STUDY
Deficit Genetico di LCAT in Italia - IMT Study
Controlli
Deficit LCAT
Hypoalpha
40
25/15
41±17
40
25/15
Età (anni)
40
25/15
41±17
40
HDL-C (mg/dl)
58 ±14
30
30 ±6
LDL-C (mg/dl)
106 ±31
99 ±47
137 ±60**
Tg (mg/dl)
93 ±39
159 ±112**
170 ±105**
BMI (kg/m2)
23 ±2.4
25
SBP (mm Hg)
119
126
DBP (mm Hg)
78
N
Sesso (M/F)
±10
±8
82
±18
±4.0
±16
±8
24
±17
±3.9
123
79
±11
±8
Calabresi, Baldassarre. 2007
51
IMTmean e IMTmax in soggetti controllo e in pazienti
con deficit di LCAT o con ipoalfalipoproteinemia
IMTmean (mm)
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
Ns
IMTmax (mm)
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
Ns
p = 0.025
Controlli
Def LCAT
Ipoalfa
Controlli
Def LCAT
Ipoalfa
HDL-C
58±14
HDL-C
30±18
HDL-C
30±6
HDL-C
58±14
HDL-C
30±18
HDL-C
30±6
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
Mean ± 95% C.I.
Baldassarre, Calabresi. 2008
IMTmean e IMTmax in soggetti controllo e in
pazienti eterozigoti o omozigoti per deficit di
LCAT o con ipoalfalipoproteinemia
IMTmean (mm)
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
52
IMTmax (mm)
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
Ns
Ns
Ns
P=0.10
p=0.08
p=0.06
Controlli
HEZ
HOZ
Ipoalfa
Controlli
HEZ
HOZ
Ipoalfa
n = 40
HDL-C
58±14
n = 28
HDL-C
40±12
n = 12
HDL-C
9±5
n = 40
HDL-C
30±6
n = 40
HDL-C
58±14
n = 28
HDL-C
40±12
n = 12
HDL-C
9±5
n = 40
HDL-C
30±6
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
Mean ± 95% C.I.
Baldassarre, Calabresi. 2008
53
IMTmean e IMTmax in soggetti controllo e in
pazienti con FED o FLD o con
ipoalfalipoproteinemia
IMTmean (mm)
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
IMTmax (mm)
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
Ns
Ns
Ns
Ns
Ns
p = 0.04
Controlli
FED
FLD
Ipoalfa
Controlli
FED
FLD
Ipoalfa
n = 40
HDL-C
58±14
n=7
HDL-C
21±14
n = 33
HDL-C
32±18
n = 40
HDL-C
30±6
n = 40
HDL-C
58±14
n=7
HDL-C
21±14
n = 33
HDL-C
32±18
n = 40
HDL-C
30±6
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
Mean ± 95% C.I.
Baldassarre, Calabresi. 2008
54
Correlazione tra IMT e i livelli plasmatici di HDL-C nel
gruppo di soggetti eterozigoti per deficit di LCAT
1,7
IMTmean (mm)
1,5
r = 0.77
p = 0.025
1,3
1,1
0,9
0,7
0,5
21.2
25.1
28.9
32.8
36.7
40.5
44.4
HDL-C (mg/dL)
Ayyobi et al. 2004
55
Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max
3,0
IMTmean_max (mm)
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0
10
20
30
40
50
60
HDL-C (mg/dL)
70
80
90
100
56
Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max
3,0
Controlli
Basso HDL-C
IMTmean_max (mm)
2,5
Def LCAT
2,0
1,5
r= 0,25
1,0
0,5
r= 0,11
r = 0,17
0,0
0
10
20
30
40
50
60
HDL-C (mg/dL)
70
80
90
100
57
Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max
3,0
IMTmean_max (mm)
2,5
Def LCAT
2,0
1,5
r = 0,25
1,0
0,5
0,0
0
10
20
30
40
50
60
HDL-C (mg/dL)
70
80
90
100
58
Correlazione tra HDL-C e IMTmean_max
3,0
Eterozigoti Def LCAT
r = 0,011
p = 0.95
IMTmean_max (mm)
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0
10
20
30
40
50
60
HDL-C (mg/dL)
70
80
90
100
59
HDL E IMT CAROTIDEO NELLO STUDIO IMPROVE
2,25
n = 3711
r = -0.144
p < 0.0001
2,00
IMTmean (mm)
1,75
1,50
1,25
1,00
0,75
0,50
0
20
40
60
80
HDL-C
(mg/dl)
100
120
140
Cosa si può concludere?
Poco.. la questione rimane controversa
–
–
–
–
Possibili bias di selezione
Difetti molecolari sempre diversi e potrebbero avere significati diversi
I fattori di rischio concomitanti sono spesso mal descritti
Molti dei casi descritti sono giovani per cui è ovvio che non
manifestino CAD
– Le manifestazioni cliniche di CAD sono rare a prescindere dai difetti
molecolari
Il deficit di LCAT non protegge dall’aterosclerosi in modo
assoluto
– Casi con CAD (anche grave) anche in assenza di altri fattori di
rischio
Il deficit di LCAT non predispone all’aterosclerosi in modo
assoluto
– Casi con assoluta assenza di CAD anche in presenza di fattori di
rischio importanti
60
61
Ulteriori studi sono necessari
Markers surrogati di CAD (IMT)
fornendo un endpoint per ogni paziente
permettendo studi di follow-up in tempi
relativamente brevi
ESTREMAMENTE UTILI
62
Perchè pazienti con tali gravi anomalie lipidiche non sviluppano
aterosclerosi prematura?
L’assenza di CAD prematura nei soggetti con deficit di LCAT completo o parziale
potrebbe essere spiegata in base a diversi meccanismi:
1. sembrerebbe che l’ipoalfalipoproteinemia che caratterizza questi soggetti dipenda
soprattutto da un iper-catabolismo dell’ApoAII e delle particelle HDL contenenti
ApoAII che secondo alcuni autori sono meno coinvolte nella protezione contro
l’aterosclerosi rispetto ad es alle Apo AI.
Arzal-Casacuberta, 1996 - Rader, 1994
2. l’attività dell’LCAT non sembrerebbe essere essenziale per il trasporto inverso del
colesterolo. Infatti, malgrado la marcata ipoalfalipoproteinemia l’efflusso di colesterolo
in questi soggetti potrebbe essere anche normale.
Ayyobi, 2004 - Berard, 2001
– Ad es in una donna di 53 anni con FED e con attività di LCAT marcatamente
ridotta per una mutazione nel gene dell’LCAT (Arg158 --> Cys), sia l’efflusso del
colesterolo che il metabolismo dell’Apo-HDL risultavano particolarmente
efficienti.
Elkhalil 1997
3. nei pazienti con deficit di LCAT potrebbero esistere altri meccanismi di eflusso del
colesterolo dai tessuti periferici particolarmente efficienti. Uno di questi meccanismi
potrebbe essere legato all’attività della gamma-LpE, che è più alta nei pazienti con
Sindrome di Tangier e potrebbe anche essere aumentata nei pazienti con deficit di
LCAT.
Huang, 1994
4. i pazienti con deficit di LCAT hanno livelli di lipoproteine aterogene contenenti ApoB
ridotti.
63