basi biologiche

ARPCI - Istituto Italiano di Terapia
Cognitivo-Interpersonale
Basi biologiche del
comportamento e del suo
approccio farmacologico
Prof. Arturo Bevilacqua
06 4991.7624/7868
[email protected]
QuickTi me™ e un
decompressore
sono necessari per visual izz are quest'i mmagi ne.
Argomenti della lezione
•
Neuroni e neurotrasmissione.
•
Sistemi neurotrasmettitoriali centrali e comportamento.
•
Concetto psicobiologico di rinforzo.
•
Principali
vie
biosintetiche
neurotrasmettitori.
•
Principi di psicofarmacologia.
e
di
riciclo
dei
Per approfondire
PRINCIPI DI BIOLOGIA E GENETICA DEL
COMPORTAMENTO
A. BEVILACQUA, 2009, SCIONE Ed. ROMA.
I - La neurotrasmissione
Con il termine neurotrasmissione si intendono i
processi di trasferimento di informazioni fra cellule
nervose o fra cellule nervose e cellule effettrici. Tali
processi
si
verificano
at-traverso
strutture
“giunzionali” delle cellule nervose, dette sinapsi, ed in
particolare, attraverso le sinapsi chimiche.
Le sinapsi chimiche
Le
“sinapsi
chimiche”
sono
strutture poste nelle terminazioni
assoniche, spe-cializzate a far
compiere all’impulso nervoso un
“salto” dalla propria mem-brana
alla membrana di un altro neu-rone
(o di una cellula effettrice). A tale
scopo, sono utilizzate particolari
mole-cole: i neurotrasmettitori.
Questi sono rilasciati dal terminale
presinaptico al-l’arrivo
di un
potenziale d’azione, attra-versano
per diffusione la fessura si-naptica
e si legano a recettori specifici
posti sulla membrana della cellula
po-stsinaptica. In questo modo i
recettori si attivano e provocano
una risposta funzionale della
cellula postsinaptica.
I principali neurotrasmettitori
I principali neurotrasmettitori
I recettori dei neurotrasmettitori
I recettori dei neurotrasmettitori appartengono a due categorie:
Recettori ionotropici (canali ionici a controllo di ligando)(A)
Recettori metabotropici (proteine transmembrana che
determinano cambiamenti metabolici e a lungo termine
all’interno della cellula)(B)
I neurotrasmettitori - I
Criteri di definizione:
1) Sono sostanze endogene sintetizzate e rilasciate dai neuroni.
2) Devono essere identificabili chimicamente.
3)
I
neurotrasmettitori
purificati
devono
riprodurre
sperimentalmente su una cellula bersaglio gli stessi effetti
della stimolazione del neurone che normalmente innerva tale
cellula.
4) Gli effetti di un neurotrasmettitore devono poter essere
bloccati da molecole ad azione antagonista.
5) Devono esistere meccanismi fisiologici che causano la veloce
cessa-zione dell’azione di un neurotrasmettitore su una
cellula bersaglio.
I neurotrasmettitori - II
Le fasi della neurotrasmissione chimica:
1) Biosintesi del neurotrasmettitore nel neurone presinaptico.
2) Immagazzinamento del neurotrasmettitore e/o di un suo
precursore nelle vescicole sinaptiche.
3) Rilascio del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica.
4) Legame con i recettori postsinaptici.
5) Inattivazione del neurotrasmettitore rilasciato e cessazione della
sua a-zione.
Neurotrasmissione e sinapsi chimiche Conclusioni
L’evoluzione ha selezionato le sinapsi chimiche come le tipiche
giunzioni funzionali del sistema nervoso perché:
a)
la
loro
monodirezionalità
ha
permesso
l’estrema
specializzazione delle componenti pre- e post-sinaptica, con alta
specificità della trasmissione di informazioni; e
b) Il loro funzionamento è molto articolato. Ogni fase della
neurotrasmis-sione chimica può essere modulata da fattori
endogeni o esogeni con no-tevole plasticità.
Queste caratteristiche sono anche fondamentali per l’approccio
farma-cologico ai disturbi causati da malfunzionamento neuronale.
QuickTime™ e un
decompressore
sono necessari per visualizzare quest'immagine.
Immagine in microscopia elettronica e relativo schema di
due sinapsi chimiche assodendritiche.
II - Sistemi neurotrasmettitoriali centrali e
comportamento
La marcatura dei neuroni con metodi biochimici ha permesso di
stabilire con certezza che:
1. ciascun neurone è specializzato nella produzione e utilizzazione di
un solo neurotrasmettitore “classico”, ad es. l’acetilcolina o la
dopamina, ed è perciò caratterizzato dal neurotrasmettitore
prodotto;
2. nel nostro encefalo esistono percorsi neuronali che fanno capo ai
principali
neurotrasmettitori,
ad
es.
vie
colinergiche,
dopaminergiche, ecc.
3. ogni neurone può essere incluso in una di queste vie.
4. evidenze convergenti permettono di attribuire a ognuna di queste
vie ruoli specifici in determinati comportamenti
I principali sistemi
neurotrasmettitoriali
1) Colinergico
2) Dopaminergico
3) Noradrenergico
4) Serotoninergico
5) GABAergico
Sistema dopaminergico - I
I principali circuiti dopaminergici originano nella substantia
nigra e nell’area tegmentale ventrale (VTA) del mesencefalo. Il
primo (1) proietta allo striato e controlla la coordinazione dei
movimenti volontari. Il secondo (2) proietta a strutture limbiche
che comprendono il nucleo accumbens,
l’amigdala e l’ippocampo, ed è coinvolto nei processi di
gratificazione e piacere associati a stimoli appetitivi.
Sistema dopaminergico - II
Un terzo sistema (3) proietta dalla VTA alla corteccia frontale ed
ha funzioni quali la memoria a breve termine e la pianificazione
dei movimenti. Un quarto
(4) proietta da neuroni
ipotalamici all’ipofisi e
controlla il rilascio di ormoni quali la somatotropina e la prolattina
(sistema tuberoinfundi3
bolare).
4
QuickTime™ e un
decompressore
sono necessari per visualizzare quest'immagine.
Sistema noradrenergico
Fa capo al locus coeruleus
(LC), nel tronco dell’encefalo, e
raggiun-ge aree encefaliche
superiori (si-stema limbico,
corteccia).
Il LC reagisce agli stressors sia
esogeni
che
endogeni
(emotività
negativa)
modificando la sua atti-vità. Se
uno stimolo è percepito come
minaccia, scariche prolunga-te
del LC attivano il SNA (simpatico) che rilascia NA dai
terminali che innervano cuore,
vasi
sangu-igni
e
centri
respiratori, con un’at-tivazione
fisiologica per la risposta acuta
allo stressor. Una disregolazione di tale sistema può
generare disturbi d’ansia.
Sistemi serotoninergico e GABAergico
Il sistema serotoninergico
origi-na dai nuclei del rafe
nel tronco dell’encefalo e
proietta ai gangli della base,
all’amigdala, all’ippo-campo
e alla corteccia, intera-gendo
con il sistema dopaminergico
e
quello
noradrenergico.
La
serotonina
regola
molte
funzioni quali l’umore, il
sonno,
la
veglia,
la
temperatura, l’assunzione di
cibo e l’attività sessuale.
Il
sistema
GABAergico
rappre-senta il maggiore
sistema
neurotrasmettitoriale inibitorio
del nostro encefalo ed è
costituito da neuroni diffusi.
Controllo serotoninergico del comportamento
QuickTime™ e un
decompressore
sono necessari per visualizzare quest'immagine.
Il
sistema
serotoninergico
è
strettamente associato agli altri
sistemi neurotra-smettitoriali centrali
e ne controlla l’at-tività, spesso con
azione tonica, quindi ini-bitoria.
III - Concetto di rinforzo
•
•
•
Il rinforzo positivo si verifica quando in una certa
situazione, un comportamento è seguito da stimoli
appetitivi, cosicché nella stessa situazione quel
determinato comportamento diventa più frequente.
Il rinforzo è potente e immediato ed è un fenomeno
conservato tra le specie dipendente dall’apprendimento dei
comportamenti motivati che, nella loro espressione più
naturale, sono legati alla sopravvivenza.
L’atto rinforzato è, come dimostrano studi su modelli
animali, l’ultimo compiuto prima dell’effetto appetitivo.
Questo è parti-colarmente importante nelle fenomeno
dell’abuso, perché sia le sostanze che i comportamenti
d’abuso hanno effetti di incen-tivazione attivando
meccanismi di rinforzo.
Meccanismi psicobiologici del rinforzo
•
•
•
•
•
Alcuni comportamenti di tutti gli animali sono
strettamente legati alla sopravvivenza e sono perciò
associati a forme di ricompensa o gratificazione
psicofisica: ad es., l’alimentazio-ne, le cure parentali, il
sesso.
Tali comportamenti hanno due componenti distinte:
1) una preparatoria incentivante (associata all’entrata
in a-zione per l’approccio allo stimolo gratificante), e
2) una consumatoria sedativa (associata a sensazioni
di
be-nessere
generate
dal
raggiungimento
dell’obiettivo).
Ambedue queste componenti inducono stati emotivi
positivi e sono necessarie per rinforzare i
comportamenti
interes-sati
e
con
essi
la
sopravvivenza.
Meccanismi dell’incentivazione ai
comportamenti gratificanti
•
•
•
•
L’apprendimento di un comportamento gratificante è
incentivato dal benessere che procura.
Questo processo è sotto il controllo dei neuroni dopaminergici
del sistema mesolimbico, che influenzano l’attivazione
sensoriale e motoria, ambedue necessarie alla messa in atto
del comportamento nella fase incentivante (ad es., nel caso del
cibo, il suo riconoscimento e approccio).
Stimoli che producono piacere determinano un aumento
dell’attività delle aree dopaminergiche mesolimbiche, quali il
nucleo accumbens e l’area tegmentale ventrale (VTA), che ad
esso proietta.
Nella fase consumatoria sono invece coinvolti il sistema
serotoninergico e quello degli oppiodi endogeni.
L’abuso di sostanze come comportamento
gratificante
•
Le sostanze d’abuso possono essere considerate come
surrogati degli stimoli gratificanti naturali poiché hanno
proprietà
rinforzanti
e
motivazionali
che
attivano
comportamenti compulsivi di tipo appetitivo.
•
Esse inducono infatti, come gli stimoli naturalmente
gratificanti, un aumento del tono dopaminergico mesolimbico
con l’attivazione dei comportamenti di approccio e consumo.
Ciò è ottenuto con mec-canismi diretti o indiretti. Alcune
droghe
(cocaina)
aumentano
direttamente
il
tono
dopaminergico mesolimbico riproducendo lo stato di euforia e
attivazione psicofisica associati all’entrata in azione; altre
(oppiacei, alcool) inducono direttamente la sedazione, rinforzando la fase consumatoria, ma indirettamente anche
l’aumento di DA mesolimbico.
Abuso di sostanze e rinforzo negativo
•
Nel caso delle droghe, bisogna infine prendere in considerazione non
soltanto il rinforzo positivo, ma anche il rinforzo negativo. Questo si
verifica quando un particolare comportamento riduce uno stimolo
avversivo, che causa cioè malessere o disagio. Lo sviluppo della
tossicodipendenza, con l’esperienza dei disturbi tipici della fase di
astinenza, induce l’individuo ad assumere nuovamente la sostanza per
farli scomparire.
IV - Neurotrasmettitori e comportamento
I neurotrasmettitori sono responsabili di tutta l’attività
cerebrale, e la corretta regolazione della loro sintesi e
della loro azione è fondamentale per conferire
“normalità” al nostro comportamento. Processi che
alterano la neuro-trasmissione possono essere la
causa, principale o con-corrente, di patologie nervose
o disordini comportamentali.
Principi di psicofarmacologia
La ricerca in psicofarmacologia si basa sui seguenti presupposti:
•
il nostro comportamento (comprese le sue anomalie) è dovuto
all’attività di sistemi neurotrasmettitoriali;
•
ogni sistema neurotrasmettitoriale è manipolabile farmacologicamente, poiché dipende da vie metaboliche che
agiscono all’interno o all’esterno dei neuroni e che possono
essere stimolate o inibite da molecole somministrate
dall’esterno (agonisti o antagonisti);
•
l’azione dei farmaci è più o meno specifica e in grado di
colpire in maniera selettiva uno o pochi tipi neuronali;
•
l’efficacia clinica dei farmaci è direttamente analizzabile sul
comportamento dei pazienti.
Principali vie biosintetiche e di
inattivazione dei neurotrasmettitori
• Dopamina
e
(catecolamine)
• Serotonina (indolamina)
Noradrenalina
Catecolamine
I precursori comuni alle catecolamine sono gli aminoacidi
fenilalanina e tirosina (derivati dalla digestione delle proteine).
La sintesi avviene secondo diverse reazioni consecutive
catalizzate da vari enzimi:
La prima reazione è catalizzata dall’enzima tirosina-idrossilasi
(TH):
tirosina  3.4-diidrossifenilalanina (L-DOPA)
La seconda reazione è catalizzata dall’enzima decarbossilasi
degli aminoacidi L-aromatici:
L-DOPA  dopamina (DA)
Nei neuroni dopaminergici la via biosintetica è completa e la DA
è immagazzinata da un trasportatore vescicolare delle
monoamine (inibito dalla reserpina).
Catecolamine - II
Le reazioni descritte si verificano anche nei neuroni noradrenergici.
In queste cellule però le reazioni proseguono grazie a un
enzima vescicolare (anch’esso trasportato nelle vescicole), la
dopamina-beta-idrossilasi, che catalizza la reazione:
dopamina  noradrenalina (NA)
Nei neuroni noradrenergici la via biosintetica è completa.
Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT)
Il precursore è l’aminoacido triptofano.
La sintesi avviene mediante due reazioni consecutive nei
neuroni serotoninergici:
L’enzima triptofano-idrossilasi (TPH) catalizza la reazione:
triptofano  5-idrossitriptofano (5-HTP)
L’enzima decarbossilasi degli aminoacidi L-aromatici catalizza
la reazione:
5-idrossitriptofano (5-HTP)  serotonina (5-HT)
La 5-HT è immagazzinata dal trasportatore vescicolare delle
monoamine.
Inattivazione dei neurotrasmettitori
Catecolamine
Meccanismi:
1 - diffusione/dispersione,
2 - degradazione enzimatica
3 - ricaptazione (presinaptica)
degradazione

riciclo
o
2 - Degradazione nella fessura sinaptica ad opera dell’enzima
catecol-O-metil-transferasi (COMT)
3 - Ricaptazione nel neurone presinaptico ad opera di un
trasportatore di membrana, ad es. il trasportatore della DA (DAT)
La cocaina inibisce la DAT, facendo aumentare la DA sinaptica.
Gli antidepressivi triciclici inibiscono la ricaptazione della NA.
Degradazione
a
carico
monoaminaossidasi (MAO).
dell’enzima
mitocondriale
Esistono diverse forme di MAO, con specificità per le varie
catecolamine.
Esistono inibitori delle MAO (IMAO) utili nel trattamento della
depressione (moclobemide-MAOA e NA) o del morbo di
Serotonina
Meccanismi:
diffusione/dispersione,
ricaptazione  degradazione
Ricaptazione nel neurone presinaptico ad opera di un
trasportatore della membrana presinaptica (SERT o 5-HTT)
Gli inibitori selettivi di questo trasportatore (fluoxetina, prozac)
aumentano la 5-HT sinaptica e sono farmaci d’elezione nel
trattamento della depressione.
Degradazione a carico dell’enzima monoaminaossidasi.
Patologie e disturbi
Le
1.
2.
3.
anomalie
approcciate
dalla
psicofarmacologia
comprendono patologie neurologiche, patologie della
sfera psichica e disturbi emotivi, che colpiscono l’uomo
con forme particolarmente debilitanti sul piano sociale,
lavorativo e familiare.
Le prime comprendono, tra le altre, il morbo di
Parkinson, la corea di Huntington, la malattia di
Alzheimer e disturbi minori (ad es., la miastenia gravis);
le seconde comprendono le psicosi (schizofrenia,
disturbo bipolare, ecc.);
i terzi comprendono i disturbi dell’umore e, associati a
questi, i disturbi d’ansia, cioè le alterazioni della sfera
emotiva.
Esempi di azione farmacologica sui sistemi
neurotrasmettitoriali
La maggior parte dei passaggi nella catena di reazioni della
neurotrasmissione può essere il sito specifico di azione di molecole
esogene.
Farmacologia dell’ansia - I
I farmaci utilizzati nel trattamento
del-l’ansia fanno capo a diverse
cate-gorie di molecole:
1) Le benzodiazepine (BDZ) - ad
es. Diazepam - ipnotici e
ansiolitici.
Bersaglio: recettore GABAA
Sezione
GABAA
del
recettore
Benzodiazepi
ne
I
Caratteristiche delle benzodiazepine
Proprietà:
 sedative
 ipnotiche
 ansiolitiche
 anticonvulsivant
i
 anestetiche
 miorilassanti
Differenze
farmacodinamiche
e
farmacocine-tiche determinano sostanziali
differenze clini-che solo in termini di:
Potenza
Inizio e durata degli effetti clinici
Tipo e frequenza degli effetti
avversi
A dosaggi adeguati tutte le BDZ sono
equivalen-ti nell’attività ansiolitica e in
quella sedativo-ipnotica.
Complicanze delle benzodiazepine - I
ABUSO
Consiste nell’uso eccessivo, persistente o sporadico, e
incongruente con una pratica medica accettabile.
Alcuni pazienti aumentano spontaneamente il dosaggio e
assumono un comportamento di richiesta insistente del
farmaco.
Il rischio di dipendenza da BDZ differisce fra i vari composti ed
è tanto più alto quanto più veloce è l’inizio dell’azione
farmacologica (rinforzo positivo).
ASSUEFAZIONE
Bisogno di aumentare la dose per mantenere lo stesso effetto
sedativo (già entro la prima-seconda settimana di uso), ipnotico
(più lento)
Complicanze delle benzodiazepine - II
DIPENDENZA FISICA
Dopo alcuni mesi di uso, si sviluppa la dipendenza, con i
seguenti sintomi d’astinenza:
irrequietezza, irritabilità
ansia
insonnia
depersonalizzazione
cefalea
fotofobia
iperacusia
ipersensibilità visiva
Si risolvono spontaneamente in poche settimane
La sospensione della terapia dev’essere graduale
Farmacologia dell’ansia - II
2) Gli inibitori delle monoaminaossidasi (I-MAO), irreversibili Fenelzina (Nardil) - e reversibili (RIMA) - Moclobemide
(Aurorix).
Farmacologia dell’ansia - III
3) Gli antidepressivi triciclici (TCA) - ad es. Imipramina,
Amitriptilina - molecole che agiscono su NA e 5-HT.
Farmacologia dell’ansia - IV
4) Gli inibitori selettivi della ricaptazione presinaptica
della serotonina (SSRI) - ad es. Fluoxetina,
Paroxetina.
Fluoxetina
Prozac, Fluozeren
Fluvoxamina
Fevarin, Maveral
Paroxetina
Eutimil, Seroxat,
Sereupin,
Sertralina
Zoloft
Citalopram
Elopram, Seropram
Escitalopram
Cipralex, Entact
Categorie di farmaci e disturbi d’ansia
•
•
•
•
•
•
Disturbo di panico/agorafobia; IMAO, TCA, SSRI, NSRI, BDZ
Fobia Sociale: IMAO, TCA, SSRI
Fobia Semplice: nessuna
Disturbo d'ansia generalizzata: BDZ, buspirone, TCA,
trazodone, SSRI, NSRI, pregabalin
Disturbo ossessivo-compulsivo: neurolettici, clomipramina,
SSRI
Disturbo da stress post-traumatico: SSRl, carbamazepina
Vantaggi e svantaggi dei vari farmaci
1) Le BDZ hanno scarsa efficacia terapeutica a lungo termine e
produ-cono dipendenza.
2) Gli I-MAO interferiscono con i sistemi dopaminergico e
noradrenergico e hanno effetti collaterali gravi (crisi
ipertensive). I RIMA sembrano privi di effetti collaterali.
3) Gli antidepressivi triciclici bloccano la ricaptazione sia della
serotonina che della noradrenalina ma hanno anche attività
anticolinergica che genera numerosi effetti sistemici.
4) Gli SSRI sono i farmaci di prima scelta per la loro selettività e
non danno dipendenza ma non sono scevri da effetti
collaterali.
Ipotesi neurotrasmettitoriali dell’ansia
 Le osservazioni farmacologiche hanno permesso di formulare
l’ipotesi che alla base dei disturbi d’ansia vi siano anomalie
della trasmissione noradrenergica e serotoninergica e/o delle
interazioni fra i due sistemi.
 Per quanto riguarda il sistema serotoninergico. è possibile che
le manifestazioni ansiose siano modulate da una diminuzione
della sua attività e dalle conseguenze che tale variazione ha sul
sistema noradrenergico. Bisogna ricordare comunque che il
sistema
serotoninergico
controlla
anche
il
sistema
dopaminergico e che altri disturbi, ad esempio quello
ossessivo-compulsivo, possono beneficiare di farmaci ad
azione serotoninergica combinati con farmaci ad azione
antidopaminergica.