Questo articolo è stato tradotto dal tedesco allo spagnolo e dallo

Questo articolo è stato tradotto dal tedesco allo spagnolo e dallo spagnolo
all'italiano da traduttori non professionisti. Scusate quindi eventuali errori di
definizione di termini medici o di forma.
E' in nostra opinione un articolo molto importante perchè permette di aprire una
discussione sul fatto che quello che viene presentato come distruzione del
sistema immunitario da parte dell' ”HIV”, viene qui descritto come un
comportamento cellulare in condizioni di estremo stress, già studiato e
conosciuto. Ne deriva che i test non solo sarebbero inutili in quanto le proteine o
il DNA incontrati non avrebbero origine virale ma endogena, ma anche
estremamente dannosi perché un risultato positivo aumenta enormemente due
dei fattori di stress, quello psicologico e quasi sempre quello tossico, per i
farmaci somministrati a volte anche come preventivi (antiretrovirali, antibiotici,
sulfamidici che presi per lunghi periodi provocano danni permanenti al DNA
mitocondriale).
Il dottor Hassig é immunologo, é stato consigliere dell'OMS e direttore del
programma di raccolta e distribuzione del sangue per la Croce Rossa svizzera.
Attualmente é in pensione e lavora nello 'Study Group on Nutrition and lmmunity'
che è un gruppo indipendente e quindi libero nelle sue investigazioni.
Il dottor Kremer si occupa da trent'anni di tossicodipendenza e di malattie
relazionate. E' stato per otto anni delegato del governo per la politica sanitaria in
materia di droghe nelle cinque province del sud della Germania. Si é licenziato
per divergenze sull'uso del metadone e per la terapia nell'AIDS.
Patogenesi della immunosoppressione in malattie ipercataboliche
(AIDS, sepsi, sindrome da shock tossico, PCM)
A. Hassig, H. Kremer, Liang Wen-Xi, K. Stampli
La funzione del sistema immunitario è preservare la individualità geneticamente
determinata dell'organismo. L’essere umano è formato approssimativamente da
1014 cellule. Il turnover cellulare giornaliero che si ottiene per processo di mitosi e
di distruzione, implica quasi 1012 cellule (1). Il compito del sistema immunitario
consiste, in primo luogo, nell'eliminare costantemente i residui cellulari e, in
secondo luogo, nel disfarsi delle strutture organiche estranee al corpo. Secondo
un paradigma attualmente valido, il compito del sistema immunitario si limita
all'eliminazione di strutture "not self" (non proprie) estranee al corpo, lasciando
intatte le strutture proprie. Secondo noi la funzione fisiologica fondamentale del
sistema immunitario è, precisamente, la decontaminazione costante delle
strutture "altered-self' (proprie alterate). L’eliminazione di strutture esogene non
proprie deve considerarsi, al contrario, una funzione eventuale del sistema
immunitario che si produce solo in caso di necessità. L’eliminazione delle
strutture "altered-self' è compito, principalmente, delle cellule citotossiche T che
si differenziano nel timo, mentre l'eliminazione delle strutture esogene non
proprie è compito delle cellule B, che hanno origine nel midollo osseo e nel
tessuto linfatico associato alle mucose (MALT), e creano anticorpi umorali (2).
Il concetto di stress, introdotto negli anni '30 da W. B. Cannon e H. Selye,
comprende tutte le aggressioni ambientali che inducono uno spostamento
unitario delle reazioni metaboliche verso il catabolismo. Riguardo alle cause
scatenanti dello stress bisogna differenziare fra cause psichiche, tossiche,
infettive, traumatìche e nutritive. Perchè il fenomeno dello spostamento del
metabolismo in senso catabolico si estenda, è necessaria la somma di queste
cause scatenanti. Le reazioni di stress del tipo "fight or flight" (lotta o fuggi) che si
producono solo occasionalmente e durante un tempo limitato hanno un effetto
pratico pieno di senso e, spesso, risultano indispensabili per la sopravvivenza. Al
contrario le reazioni di stress mantenute nel tempo sono patogene (2).
Lo spostamento indotto dallo stress nelle reazioni metaboliche verso il
catabolismo dipende dall'attivazione dell'asse neuro endocrino dello stress:
ipotalamo-ipofisario-surrenale.
Lo spostamento metabolico endocrino è accoppiato all'attivazione ortosimpatica
del sistema neurovegetativo. L’aumento della liberazione di adrenalina da parte
della midollare surrenale e di noradrenalina nelle terminazioni nervose
simpatiche, produce una centralizzazione metabolica verso l'apporto di fonti di
energia rapidamente disponibile, concretamente di glucosio, che servirà a
soddisfare il bisogno del muscolo quando si trova in una situazione di "lotta o
fuggi". I glicocorticoidi formati nelle surrenali hanno il compito di controllare la
iperattivazione dell'asse neuroendocrino dello stress che sarebbe pericoloso per
la vita. L’aumento della quantità di cortisolo, unito alla proporzionale diminuzione
di diidroepiandrosterone (DHEA), provoca una riduzione delle reazioni cellulari
immunitarie associate alle cellule T. Questa riduzione è associata a una
attivazione delle reazioni immunitarie umorali associate alle cellule B (2).
Regolazione neuroendocrina del profilo della citochina Th-1/ Th- 2 dei linfociti
CD4
Il citato comportamento in senso inverso delle reazioni immunitarie cellulari e
umorali, è sostenuto nello studio di T.R. Mosmann e R.L. Coffman sulla
configurazione citochinica reversibile dei linfociti CD4 (3). Questi autori
dimostrarono che nelle cellule CD4 potevano differenziarsi due gruppi cellulari
denominati cellule Th1 e Th2. Le cellule Th1 secernono principalmente IL-2, IL-
12 e IFNgamma, che stimolano le reazioni immunitarie cellulari. Le cellule Th2
producono principalmente IL-4, IL-6 e IL-10, che stimolano le reazioni
immunitarie umorali. Durante l'ultimo anno è stata ampliata considerevolmente la
ricerca sulla diversità funzionale delle cellule CD4. Però la sua relazione con gli
stati del metabolismo anabolico e catabolico è stata studiata solo in modo
parziale (4, 5). Gli interventi chirurgici costituiscono esempi idonei per lo studio
degli stati di stress di limitata durata temporale, specialmente per quanto
riguarda lo spostamento dell' equilibrio della capacità immunitaria delle cellule T
e B. Nel suo classico lavoro del 1953 sul decorso clinico delle reazioni di stress
postoperatorio, F. D. Moore differenzia quattro fasi nel recupero e cura dopo
operazioni chirurgiche (6):
Fase I
Fase adreno-corticoidea
Fase II
Fase di ritirata dei corticoidi
Fase III
Fase anabolica spontanea
Fase IV
Fase fat-gain (recupero di peso)
La reazione adreno-corticoidea corrisponde alla reazione in fase acuta con
una attivazione endocrina dell'ortosimpatico con liberazione di adrenalina e
noradrenalina, seguita da ipercorticismo. L’aggiustamento catabolico del
metabolismo, è associato alla liberazione di proteinasi da parte dei sistemi
umorali: coagulazione, fibrinolisi, complemento e calicreina/chinina, le quali, da
parte loro, dimostrano essere potenti stimolatori di cellule infiammatorie primarie
granulociti e monociti/macrofagi che a loro volta, liberano proteasi, citochine
attive nell'infiammazione e radicali O3 e NO (7). I linfociti, come cellule
secondarie nell'infiammazione, dai noduli linfatici emigrano in gran numero allo
spazio intravasale, dove si incrementa in modo considerevole la loro azione di
distruzione e di ricostruzione. Durante la distruzione si attivano nucleasi e
proteasi intracellulare che scompongono il contenuto cellulare in frammenti di
DNA, RNA e in pro- teine, che durante la disintegrazione della cellula arrivano
allo spazio extracellulare. I linfociti attivati liberano linfochina in quantità
considerevole, precisamente IFNy e questa, a sua volta, attiva i macrofagi per
ottenere una maggiore quantità di radicali O3 e NO e di mediatori
dell'infiammazione, precisamente IL-1 e TFNa. Il livello di cortisolo, crescente in
questa fase, unito alla riduzione di DHEA, limita l'estensione della infiammazione
in questo stato di stress ossidativo. Il cortisolo produce una inibizione
permanente delle linfochine attive nella infiammazione IL-2 e IFNy (8).
La fase di ritirata del corticoide configura il passaggio dalla riserva metabolica
del catabolismo a uno stato di equilibrio catabolico-anabolico. In caso di
diminuzione del livello di cortisolo è imprescindibile che la riduzione
dell'infìammazione prodotta dal cortisone sia progressivamente assunta da
citochine inibitrici dell'infiammazione. Questo si realizza attraverso il
cambiamento momentaneo del senso del profilo della citochina dei linfociti CD4
da Th1 a Th2, con la conseguente attivazione di IL-4 e IL-10, che a sua volta
provoca una attivazione generalizzata delle cellule B associata a una
ipergammaglobulinemia. Il cortisolo impedisce inoltre la formazione anabolica
(sintesi) di componenti extracellulari della matrice, come collageno e
glucosamminoglicani (GAG) , da parte dei fibroblasti. Nel cambio di direzione del
profilo citochinico da Th1 a Th2, si ottiene invece un aumento della formazione di
matrice. In questo processo è fondamentale l'incremento della formazione di
GAG che, aggregati al microcalix della superfici cellulare come antagonisti
inibitori del cortisone, svolgono un ruolo molto importante nel mantenimento
dell'equilibrio anabolico-catabolico. Il decorso del processo metabolico nella fase
di recupero dopo interventi chirurgici, esposto nel lavoro di F. D. Moore è stato
recentemente confermato da D. Decker et al., in relazione allo spostamento
momentaneo del profilo della citochina da Th1 a Th2 in colecistectomie (9).
Situazione di spostamento mantenuto costante del profilo della citochina delle
cellule CD4 da Th1 a Th2
Secondo quello che è stato esposto finora, questi processi sono spostamenti
metabolici catabolici condizionati da un ipercortisolismo e sono caratterizzati da
una attivazione continua delle cellule B e da una ipergammaglobulinemia.
Questi stati sono caratteristici di processi autoimmuni latenti o manifesti (10).
Come già si è detto al principio, il compito fisiologico principale delle cellule T
citotossiche, consiste nello sbarazzarsi di strutture “self-alterate”, ossia di residui
cellulari. Questo si realizza perché i linfociti T invadono l’organismo
costantemente. Il numero totale di funzioni specifiche delle proteine della
superficie cellulare ammonta a circa 109. Questa polifunzionalità dei linfociti
impedisce che si produca una attivazione generalizzata del sistema immunitario
di tipo infiammatorio durante il processo di espulsione dei residui di distruzione
cellulari.
Come abbiamo mostrato nel nostro lavoro sul virus dell’epatite e AIDS trasmessi
per via parentale (quando è stato scritto questo documento, H. Hassig e H.
Kremer non conoscevano S. Lanka e il suo articolo “HIV realtà o invenzione?”
che sostiene che questo virus non è stato isolato e che le proteine e il DNA che
gli sono attribuiti in realtà sono particelle endogene. Ora lavorano nello stesso
gruppo di ricerca e concordano su questa tesi. ndt.) i virus portatori di capside si
proteggono dalla eliminazione immunitaria dell’organismo dell’ospite formando
strutture cellulari proprie del corpo, dentro le loro capsule (12). In questo modo il
sistema immunitario dell’ospite non può eliminare questi virus. La sua lotta si
limita a reazioni immunitarie. La oligospecificità di queste reazioni immunitarie
verso strutture cellulari proprie del corpo con auto specificità alterata unitaria
scatena reazioni infiammatorie sistemiche (generali).
Secondo quanto detto in precedenza, dovremmo distinguere tra reazioni
autoimmuni polispecifiche, fisiologiche (normali) e reazioni autoimmuni
oligospecifiche, patologiche. La prevenzione e il trattamento di queste ultime si
limita a ricondurre verso la eliminazione fisiologica delle strutture proprie (self)
alterate attraverso la soppressione del ipercortisolismo, mediante il
potenziamento dei meccanismi metabolici anabolici. In malattie autoimmuni
indotte da virus l’applicazione di una chemioterapia antivirale risulta inefficace
perché non consente di eliminare totalmente dal corpo i microorganismi. Il
massimo che si ottiene è il ritorno a uno stato di portatore asintomatico (come,
ad esempio nell’epatite) (13).
L’ipercortisolismo costante nello spostamento di profilo di citochina nei CD4 in
direzione Th2 è ampiamente legato a una diminuzione selettiva di queste cellule,
mentre il numero di cellule CD8 rimane costante. Come ha dimostrato A. S.
Fauci in lavori molto solidi, questo processo si produce perché un elevato
livello ematico di cortisolo provoca che una parte delle cellule CD4 migrino
al midollo osseo attivando così le cellule B. Al normalizzarsi del livello di
cortisolo, queste cellule tornano alla circolazione. La toria da lui sviluppata in
seguito secondo cui la diminuzione selettiva delle cellule CD4 è collegata alla
loro distruzione da parte del virus HIV risulta insostenibile (14). Un importante
indizio di ipercortisolismo è, inoltre, la perdita delle reazioni cutanee ritardate
quando la configurazione di citochinina si mantiene. Queste reazioni sono
fortemente unite al profilo Th1 con le sue citochine attive nella infiammazione (3).
Malattie ipercataboliche nel caso che l'effetto inibitore del cortisolo sia
annullato da uno stato esagerato di stress.
Secondo le spiegazioni date finora, lo spostamento Th1-Th2 del profilo della
citochina delle cellule CD4 serve per aiutare a normalizzare l'ipercortisolismo
indotto dallo stress. Al contrario, in condizioni di stress esagerato, si supera la
capacità antiinfiammatoria del cortisolo, il che genera una situazione di stress
ipercatabolico, sistemico (generale), condizionata da una esagerata attivazione
di proteasi umorale e una intensificazione della lìberazione di proteasi e di
citochine attive nella infiammazione, cosi come di radicali O 3 e NO derivati da
granulociti, macrofagi e linfociti. In questo processo gioca un ruolo dominante
l'incremento di IFNy prodotto da linfociti attivati (15, 16 ). Gli stati patologici
ipercatabotici più importanti sono AIDS, sepsi, e sindrome da shock
tossico corne Protein Calorie Malnutrition (NAIDS= Nutritional AIDS,
Kwashiarkor, Marasma ).
L’ incremento della liberazione di IFNy dei linfociti attivati produce nei macrofagi
un aumento corrispondente della esocitosi (o liberazione) dì nepterina e ferritina
(17, 18). La diminuzione selettiva dei linfociti CD4 e l'aumento dei livelli ematici di
nepterina e ferritina, sono indicativi della attività dei linfociti e dei macrofagi.
Una caratteristica dello stato ipercatabolico è, a parte l'attivazione di batteri
latenti infettivi e opportunisti, la sensibilità ai saprofiti. Nell'AIDS e nel Protein
Calorie Malnutrition, svolge una funzione importante la polmonite da
Pneumocystis Carinii (PCP). Recentemente si è confermato che questi
microorganismi non possono inglobarsi nel gruppo dei protozoi opportunisti,
come si credeva da molto tempo. In realtà si tratta di un fungo ubiquitario (19).
L’AIDS e la Protein Calorie Malnutrition sono malattie nelle quali la somma delle
influenze di stress portano lentamente l'organismo a uno stato di ipercatabolismo
irreversibile. Nell'AIDS un componente molto importante è lo stress psichico
provocato dalla sentenza di morte pronosticata dal medico dopo un risultato antiHIV positivo. A questo bisogna aggiungere, nei gruppi di rischio, lo stress
infettivo dovuto a epatiti B e C. Bisogna poi considerare lo stress tossico dovuto
a consumo di droghe (oppiacei, popper, ecc.). Nella degenerazione che porta
alla morte ha una importanza capitale il trattamento di larga durata con analoghi
dei nucleosidi e con inibitori dell'acido folico (AZT, Ddi, ecc., Bactrim, antibiotici.
ndt), sostanze che nei mitocondri impediscono in maniera drastica che l'ATP sia
disponibile come fonte energetica per tutte le reazioni metaboliche (20). Nei
bambini del terzo mondo con kwashiorkor, il fattore più importante è lo stress
dovuto alla malnutrizione. La maggioranza di loro muore per PCP e per
tubercolosi miliare anergica (21).
Nella sepsi e nella sindrome tossica susseguente a politraumatismo, ustioni e
importanti interventi chirurgici, questi sintomi appaiono pochi giorni dopo
l'avvenimento. In questi casi sono molto importanti le intossicazioni da tossine
lipopolisaccaridi di batteri gram negativi. In una quarta parte dei casi la
intossicazione si deve alle tossine di batteri gram positivi, precisamente di
stafílococchi. Il corso della malattia si domina attraverso la attivazione di proteasi
dei sistemi umorali che, da parte loro, scatenano la liberazione di proteasi,
citochine infiammatorie e radicali O3 e NO dei granulociti e macrofagi (7). Anche i
linfociti si attivano. La loro attività di distruzione e ricostruzione cellulare aumenta
massivamente. Attraverso un incremento della liberazione di IFNy si rinforza la
attività di exocitosi dei macrofagi. In questo gruppo di stati ipercatabolici
rapidamente si oltrepassa il 'point of no retum" per cui la loro evoluzione mortale
é inevitabile. Fino ad ora le strategie terapeutiche si limitavano a una
eliminazione di tossine batteriche e a una neutralizzazione dell'incremento degli
anticorpi antagonisti monoclonali. Nonostante gli intensi sforzi, i risultati ottenuti
con questo metodo non sono stati soddisfacenti. Ultimamente sembra più adatta
una inibizione generale efficace della attività di proteasi (non ottenuta attraverso
gli ultimamente usati inibitori di proteasi sintetici. In un altro articolo H. Hassig
spiega perché é contrario al loro uso. n.d.t.). La precoce somministrazione di alte
dosi di immunoglobulina III ha mostrato i primi risultati. Noi siamo dell'opinione
che la cosa più adeguata per ottenere una diminuzione stabile della letalità di
questi stati patologici tanto frequenti e pericolosi per la vita, è il trattamento con
alte dosi di gammaglobulina per via intravenosa. Crediamo che nella sepsi e
nella sindrome da shock tossico nella chirurgia di incidenti, sarebbe più
appropriato lavorare intensivamente sulle gammaglobuline, l'attivazione di
proteasi serica e la liberazione di proteasi di fagociti.
Prevenzione e trattamento di stati patologici ipercatabolici
Nell'AIDS comincia una prevenzione con risultati positivi in tutte quelle malattie
che mostrano uno spostamento costante del profilo CD4 delle citochine.
E' quindi importante opporre un contrappeso anabolico alla attivazione catabolica
del sistema immunitario. Questo si realizza in forma causale e con buoni risultati
aumentando la produzione della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti. Ha
un ruolo centrale la attivazione della sintesi di glicosamminoglicani (GAG)
(eparine, eparinoidi) attraverso l'incremento del contenuto extracellulare di
frammenti di GAG. E' stato dimostrato che il contenuto celluiare di
eteropolisaccaridi aumenta la sintesi di GAG. I GAG si accumulano nel nucleo
del glicocalice delle superfici cellulari, diminuiscono l'apporto di calcio ionizzato
nell'interno della cellula e inibiscono l'unione del cortisone con i suoi recettori
intracellulari (26, 27). Nella pratica questo significa introdurre nella dieta estratto
fresco di cartilagine, come condroitinsolfato e agar-agar di alghe marine.
Inoltre é indispensabile contrastare la esocitosi aumentata di radicali O 3 e NO e i
mediatori delle infiammazioni di macrofagi attivati. Questo si ottiene con
antiossidanti vegetali, cioé composti di flavonoidi e tannini; questi polifenoli
neutralizzano i radicali in eccesso e sequestrano l'eccesso di ferro in forma di
ferritina oltre ad ammortizzare l'incremento della attività dei proteasi in condizioni
cataboliche (28). E' molto importante comprendere che i molteplici antiossidanti
che si incontrano, per esempio, nel medicamento tibetano PADMA 28 si
dimostrano molto più efficaci di vitamine antiossidanti E, C e Betacarotene. Nella
prevenzione dell'AIDS bisognerà eliminare le cause di stress ogni qualvolta sia
possibile, giacchè é dimostrato che gli epatitici, tanto diffusi nelle categorie di
rischio, che sarebbe meglio trattare con antiossidanti come quelli che si trovano
nel PADMA 28, si possono controllare fino al punto che gli infettati possono
vivere come portatori asintomatici di virus (28).
Nella sepsi e nella sindrome tossica subseguente a politraumatismi, ustioni e
interventi chirurgici importanti, d'accordo con l'esposto finora, si dovrebbe
posporre la parte più importante del trattamento di questi casi considerando il
loro beneficio. Noi siamo dell'opinione che un trattamento precoce con alte dosi
di soluzione di gammaglobulina per via intravenosa é molto importante.
Riassunto
Il compito del sistema immunitario consiste nella eliminazione costante dei
residui cellulari endogeni e nella eliminazione, in caso di necessità, delle strutture
di corpi estranei. Per questo crediamo che é importante completare il paradigma
"self" (proprie) e "not self” (estranee) con quello di "altered self" (strutture proprie
alterate). Il concetto di stress, introdotto negli anni 30 da W. B. Cannon e H.
Seyle, comprende la diversità di aggressioni ambientali che provocano uno
spostamento unidirezionale verso il catabolismo. Questo é dovuto alla
attivazione dell'asse endocrino dello stress ipotalamo-ipofisico-surrenale e
all'incremento della liberazione di catecolammine e di glucocorticoidi. Questi
ultimi, attraverso mediatori della infiammazione propri del corpo, controllano le
reazioni acute che potrebbero costituire un pericolo per la vita. Lo spostamento
del profilo di citochina dei linfociti CD4 da Th1 a Th2, ha come compito
l'assumere temporalmente le funzioni antinfiammatorie del cortisolo quando i
livelli aumentati del cortisolo retrocedono verso valori normali. Uno spostamento
mantenuto costante Th2 significa un ipercortisolismo prolungato in stato di
autoimmunità. Quando, dovuto a stati di eccessivo stress, si trapassa la azione
antinfiammatoria del cortisolo, si producono malattie ipercataboliche come AIDS,
Sepsi, Sindrome da Shock Tossico e Protein Calorie Malnutrition (NAIDS). Nella
prevenzione e trattamento dell'AIDS e NAIDS gli sforzi preventivi e terapeutici
debbono dirigersi principalmente assieme alla eliminazione delle cause dello
stress, alla attivazione della formazione mesenchimale dei componenti anabolici
della matrice, precisamente Glicosamminoglicani (GAG) e alla neutralizzazione
dei radicali O3 e NO così come i mediatori della infiammazione prodotti da
macrofagi superattivati mediante polianioni e polifenoli. Nella sepsi e nella
sindrome da shock tossico, crediamo che si possa arrivare a una diminuzione
permanente della letalità di questo stato patologico con la somministrazione
precoce di alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa.
Per corrispondenza con gli autori, rivolgersi a:
Prof.Dr.med. A.Hassig, Prof.Dr.med. liang Wen-Xi, Dr.med. K.Stampli
Studiengruppe Ernahrung und lmmunitat Elisabethenstrasse 51
CH- 3014 BERN SvizzeraDrmed; H.Kremer Metzendorfenveg 36
D- 21224 Rosengarten-Totensen Germania
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