Le probabilità condizionali e il rischio relativo richiedono la stima delle probabilità associate agli elementi dello SPAZIO CAMPIONARIO: S = {M+E+, M+E–, M–E+, M–E–} MALATTIA ESPOSIZIONE + – + (M+ E+) (M– E+) E+=(M+ E+)(M– E+) – (M+ E–) (M– E–) E– M+ M– In assenza di informazioni a priori, le probabilità associate agli elementi dello spazio campionario possono essere stimate tramite le frequenze con cui gli eventi elementari si sono verificati nel campione: P(.) = n(.) / n Esempio: Si consideri la relazione tra l’allattamento al seno (E) e l’insorgenza di infezioni del primo tratto respiratorio nei primi 4 mesi dalla nascita (M). In un’indagine condotta su 551 nati in una clinica ostetrica dell’Arizona tra il 1982 e il 1983, si sono ottenuti i seguenti risultati: INFEZIONI RESPIRATORIE – + 34 72 106 – 207 238 445 ALLATTAMENTO AL SENO + 551 241 310 M+ M– E+ 0.06 0.13 0.19 E– 0.38 0.43 0.81 0.44 0.56 1.00 stime di probabilità: P = n(.) / n Per il calcolo delle probabilità rilevanti si può indifferentemente utilizzare la tabella delle frequenze assolute o quella delle stime di probabilità. ESERCIZIO Con riferimento all’esempio precedente: • stimate P(M+) nei primi 4 mesi di vita; • stimate P(M+ E+); • stimate P(M+ | E+); • stimate P(M+ | E–); • calcolate il rischio relativo; • stimate il numero di infezioni attese tra i bambini allattati al seno, assumendo l’indipendenza tra esposizione e malattia. SOLUZIONE • P(M+) = 241/551 = 0.44 • P(M+ E+) = P(M+) + P(E+) – P(M+ E+) = 0.44 + 0.19 – 0.06 = 0.57 • P(M+ | E+) = P(M+ E+) / P(E+) = •=(34/551) / (106/551) = 34 / 106 = 0.32 • P(M+ | E–) = 207/445 = 0.47 • RR = P(M+ | E+) / P(M+ | E–) = •= 0.32 / 0.47 = 0.68 • numero atteso = P(M+ E+) • n = •= P(M+) • P(E+) • n = 0.44 • 0.19 • 551 = 46 indipendenza SCREENING Uno SCREENING è il tentativo di identificazione precoce di una patologia in individui con la malattia nella fase asintomatica. INIZIO DELLA MALATTIA esposizione INIZIO DEI SINTOMI cambiamenti patologici tempo della diagnosi tempo Fase della suscettibilità Prevenzione primaria: Fase subclinica Fase clinica Prevenzione secondaria (screening): Prevenzione terziaria: ridurre le nuove occorrenza ridurre la durata e la gravità Fase del recupero, disabilità o morte ridurre le complicanze e le disabilità Esempi: - screening per il tumore del collo dell’utero tramite esame citologico - screening per il tumore della mammella tramite mammografia in donne di età >50 anni STRUMENTI DI UNO SCREENING • Questionari • Esami clinici • Test di laboratorio • Test diagnostici per immagini TIPOLOGIE DI UNO SCREENING • Di massa applicato alla popolazione nel complesso • Selettivo applicato a gruppi specifici di soggetti a rischio QUANDO EFFETTUARE UNO SCREENING • La malattia è un serio problema di salute in termini di morbilità e/o mortalità • La malattia è diffusa nella popolazione (alta prevalenza) • Periodo di latenza della malattia sufficientemente lungo • Intervento tempestivo prognosi migliore in termini di morbilità e/o mortalità CARATTERISTICHE DI UNO SCREENING • Efficacia riduzione di morbilità e/o mortalità dovuta al trattamento nelle fasi precoci • Accettabilità veloce, facile, sicuro (poco invasivo e scarsi effetti collaterali) • Costi diretti ed indiretti bassi - costi associati all’impiego di risorse e personale - costi associati all’esito del test (psicologici, fisici) • Affidabilità consistenza (capacità di riferire lo stesso risultato in situazioni analoghe) • Validità sensibilità e specificità • Performance valore predittivo positivo e valore predittivo negativo POPOLAZIONE Malati Test + Malati Veri Negativi Falsi Positivi Veri Positivi NON malati Falsi Negativi Esempio Test Malattia coronarica Presente (M+) Assente (M-) Totale Postivo (T+) 815 115 930 Negativo (T-) 208 327 535 Totale 1023 442 1465 •Diagnosi di malattia: angiografia •Test: variazione di 1 mm in tracciato ECG se 1 mm T+, altrimenti T•I valori sulla diagonale principale esprimono il numero di soggetti classificati correttamente al test: 815+327 •Prevalenza di persone affette da malattia coronarica: P(M+)=1023/1465=0.70 SENSIBILITA’ E SPECIFICITA’ GOLD STANDARD Malattia + Test Totale - Totale + a=VP b=FP VP+FP - c=FN d=VN FN+VN VP+FN FP+VN N VERI POSITIVI (VP) = soggetti MALATI, correttamente classificati come MALATI FALSI NEGATIVI (FN) = soggetti MALATI, erroneamente classificati come NON malati FALSI POSITIVI (FP) = soggetti NON malati, erroneamente classificati come MALATI VERI NEGATIVI (VN) = soggetti NON malati, correttamente classificati come NON malati 1. Se la malattia è PRESENTE, qual è la probabilità che il test risulti POSITIVO? SENSIBILITA’: proporzione di soggetti malati che risultano positivi al test di screening capacità del test di screening di identificare correttamente (classificare positivamente) i soggetti malati: Se = P(T+ | M+) = VP / (VP+FN) 2. Se la malattia è ASSENTE, qual è la probabilità che il test risulti NEGATIVO? SPECIFICITA’: proporzione di soggetti sani che risultano negativi al test di screening capacità del test di screening di identificare correttamente (classificare negativamente) i soggetti sani: Sp = P(T– | M –) = VN / (FP+VN) 3. Qual è la probabilità che un individuo positivo al test sia effettivamente MALATO? VALORE PREDITTIVO POSITIVO: proporzione di soggetti POSITIVI al test di screening che HANNO la malattia VP+ = P(M+ | T+) = VP / (VP+FP) VALORE PREDITTIVO NEGATIVO: proporzione di soggetti NEGATIVI al test di screening che NON hanno la malattia VP– = P(M– | T–) = VN / (FN+VN) Il valore predittivo positivo e il valore predittivo negativo dipendono dalla prevalenza della malattia nella popolazione (proporzione di soggetti malati, ovvero P(M+)) e dalla sensibilità e specificità dello strumento di screening. Esempio: Ecog Metastasi Presente (M+) Assente (M-) Totale Postivo (T+) 231 32 263 Negativo (T-) 27 54 81 Totale 258 86 344 SENSIBILITA’: P(T+ | M+) = VP/(VP+FN) = 231/258 = = 0.90 SPECIFICITA’: P(T– | M –) = VN / (FP+VN) = 54/86 = = 0.63 VALORE PREDITTIVO POSITIVO: P(M+ | T+) = = VP / (VP+FP) = 231/263 = 0.88 VALORE PREDITTIVO NEGATIVO: P(M– | T–) = = VN / (FN+VN) = 54/81 = 0.67 Per valutare la bontà di un test sensibilità e specificità Per valutare un paziente valore predittivo positivo, se positivo al test valore predittivo negativo, se negativo al test Il TEST di SCREENING IDEALE è quello che prevede Se = 1 e Sp = 1, ma nella realtà NON ESISTE! La scelta del livello ottimale di sensibilità e specificità dipende da considerazioni sulla malattia in studio: • malattie molto rare sensibilità elevata (per individuare i pochi casi) • malattie ad alta letalità, che possono essere adeguatamente trattate in fasi precoci per aumentare la sopravvivenza o migliorare la prognosi sensibilità elevata • intervento poco efficace specificità elevata • trattamento invasivo (ad esempio, intervento chirurgico) specificità elevata NB: Sensibilità e specificità sono caratteristiche intrinseche dello strumento di screening e, fissato uno strumento, l’aumento dell’una comporta una diminuzione dell’altra! TEST DI SCREENING Se vogliamo stabilire la morte di un soggetto esaminando il ‘rigor mortis’ Test Morte Presente (M+) Assente (M-) Totale Postivo (T+) a b=0 a+b=a Negativo (T-) c d c+d a+c b+d=d N Totale Esistono FN (morti erroneamente considerati vivi): soggetti già morti, ma che non presentano il ‘rigor mortis’. Non esistono FP (vivi erroneamente considerati morti): tutti coloro che hanno il ‘rigor mortis’ sono morti. Quindi: specificità=d/(b+d)=d/d=1 sensibilità 1 TEST DI SCREENING Se vogliamo stabilire la morte di un soggetto valutando se l’ECG (elettroencefalogramma) è piatto Test Morte Presente (M+) Assente (M-) Totale Postivo (T+) a b a+b Negativo (T-) c=0 d c+d=d a+c=a b+d N Totale Non esistono FN (morti erroneamente considerati vivi): se ECG non è piatto, il soggetto è certamente vivo. Esistono FP (vivi erroneamente considerati morti): l’ECG è piatto, ma il soggetto non è morto. Quindi: sensibilità=a/(a+c)=a/a=1 specificità 1 ESERCIZIO Risultati del test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) per HTLV-III in pazienti con AIDS e donatori sani di sangue: Valore Pazienti con AIDS Donatori sani di sangue Totale 12.0 21 0 21 [6.0-12.0) 36 2 38 [5.0-6.0) 15 2 17 [4.0-5.0) 7 3 10 [3.0-4.0) 7 15 22 [2.0-3.0) 2 73 75 <2.0 0 202 202 Totale 88 297 385 Cut-off 12.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 Sensibilità Specificità SOLUZIONE Valore Pazienti con AIDS Donatori sani di sangue Totale 12.0 21 0 21 [6.0-12.0) 36 2 38 [5.0-6.0) 15 2 17 [4.0-5.0) 7 3 10 [3.0-4.0) 7 15 22 [2.0-3.0) 2 73 75 <2.0 0 202 202 Totale 88 297 385 Cut-off Sensibilità Specificità 12.0 21 / 88 = 0.24 297 / 297 = 1.00 6.0 57 / 88 = 0.65 295 / 297 = 0.99 5.0 72 / 88 = 0.82 293 / 297 = 0.99 4.0 79 / 88 = 0.90 290 / 297 = 0.98 3.0 86 / 88 = 0.98 275 / 297 = 0.93 2.0 88 / 88 = 1.00 202 / 297 = 0.68 Esempio In uno screening per valutare la presenza di malattie coronariche sono stati sottoposti a ECG 1465 persone. Di queste 442 erano sane e un totale di 930 soggetti risultò positivo al test. Tra i malati, 208 risultarono negativi al test. Test Malattia coronarica Presente (M+) Assente (M-) Totale Postivo (T+) 815 115 930 Negativo (T-) 208 327 535 Totale 1023 442 1465 815 0.80 1023 327 Sp P(T | M ) 0.74 442 815 VPP P( M | T ) 0.88 930 327 VPN P( M | T ) 0.61 535 Se P(T | M )