Diapositive dalla lezione 7

Oncologia
Lo studio dei tumori
Università di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare “L. Califano”
Cause di morte nel mondo nel 2000
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Malattie cardiache
Cancro
Malattie cerebrovascolari
Malattie respiratorie croniche
Incidenti
Diabete
Influenza e polmonite
Malattia di Alzheimer
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Che cos’e` il cancro ?
E’ una malattia nella quale una singola cellula
acquista la capacità di proliferare in maniera
anomala e va a costituire una massa di tessuto la
cui crescita è eccessiva e disordinata rispetto
a quella del tessuto normale
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Tumore della cervice dell’utero
Epitelio normale
Tumore
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Regolazione della crescita cellulare
Tessuti in rapida divisione
Tessuti che si dividono sotto stimolo
Tessuti che non si dividono mai
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Come si mantiene costante il numero
di cellule in un tessuto?
Crescita
Morte
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CANCRO
Malattia “dei geni” che causa:
1) Proliferazione
e
incontrollata delle
organismo
sopravvivenza
cellule di un
2) Diffusione a distanza di queste cellule:
metastasi
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Tipi di tumore


Benigno: localizzato e circondato da una
membrana (capsula) che lo separa dai
tessuti
circostanti.
Generalmente
rimovibile per via chirurgica.
Maligno: tumore invasivo (cancro) che
infiltra e distrugge i tessuti circostanti
ed é in grado di diffondere a distanza
(metastasi)
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Differenti tipi di Canro
Carcinomi comuni:
polmone
mammella
leucemie:
torrente sanguigno
linfomi
linfonodi
Colon
vescica
prostata
Sarcomi comuni:
tessuto adiposo
osso
muscolo
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Nomenclatura dei tumori
I prefissi indicano la provenienza
prefisso
significato
adeno-
ghiandolare
condro-
cartilagineo
eritro-
eritrociti
emangio-
vasi sanguigni
epato-
fegato
lipo-
adipe
linfo-
linfociti
melano-
melanociti
mielo-
midollo osseo
mio-
muscolo
osteo-
osso
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Neoplasie epiteliali
Tessuto
Tipo cellulare
prevalente
Tumore benigno Tumore maligno
cute
Epitelio squamoso
cellula basale;
cellula
pigmentata
Papilloma
(squamosa)
nevo
Carcinoma
Melanoma
(pigmentata)
Tratto
alimentare
Epitelio squamoso
papilloma
Carcinoma
Stomaco
Intestino
Epitelio
colonnare
adenoma
Carcinoma
Tratto
respiratorio
Epitelio
bronchiale
adenoma
Carcinoma
Organi solidi
Epitelio specifico
adenoma
Carcinoma
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Esempi di tumore benigno





Fibroma: tumore benigno del tessuto fibroso e
della muscolatura liscia (utero).
Lipoma: tumore benigno del tessuto adiposo.
Adenoma: tumore benigno del tessuto
epiteliale ghiandolare.
Condroma: tumore benigno del tessuto
cartilagineo.
Leiomioma: tumore benigno del tessuto
muscolare liscio.
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Leiomiomi
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Adenoma
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Tumore maligno
Viene definito ”cancro” dal latino
“cancer”= granchio.
La denominazione fà riferimento alle
proprietà invasive di questo tipo di
tumore.
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Esempi di tumore maligno





Sarcoma: di derivazione mesenchimale
(fibrosarcoma, condrosarcoma).
Carcinoma: deriva dall’epitelio di rivestimento.
Adeno-carcinoma: deriva dall’epitelio
ghiandolare.
Linfoma: tumore solido di derivazione
linfocitaria.
Leucemia: neoplasia delle cellule bianche
circolanti.
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Adenocarcinoma
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Comportamento biologico


Le definizioni di “benigno” o “maligno” si
riferiscono anche al comportamento
biologico del tumore.
Per comportamento biologico si intende
il grado di differenziazione del tessuto
coinvolto e la velocità di crescita e di
morte delle cellule.
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Differenziazione


Per tumore ben differenziato si intende un
tumore le cui cellule non differiscono molto
dalle
cellule
del
tessuto
normale
corrispondente.
Un tumore poco differenziato o non
differenziato é costituito da cellule che hanno
caratteristiche molto diverse dal tessuto
normale (si rende necessario ricorrere ad
analisi alternative per determinare il tessuto
d’origine).
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Tumori Benigni
•Circoscritti
•Capsulati
Tumori Maligni
•Invasivi
•Metastatici
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Perche’ i tumori sono pericolosi
cervello
Le cellule
tumorali
viaggiano con
la corrente
sanguigna
fegato
Tumore iniziale
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Caratteristiche istologiche



I tumori benigni sono costituiti da cellule ben
differenziate.
I tumori maligni possono contenere cellule che
presentano tipo e grado di differenziazione
molto diversi.
I tumori magligni vengono definiti anaplastici
quando le cellule presentano anomalie nucleari,
cellule giganti, alto rapporto N/C.
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Tumore ben differenziato
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Tumore poco differenziato
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Tumore anaplastico
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Displasia




Denota perdita della architettura del
tessuto e della uniformità dell’epitelio.
mitosi molto più evidenti che nel
tessuto normale.
La gradazione (in ordine di crescente
gravità): lieve, moderata, grave,
carcinoma “in situ”.
Una displasia di grado lieve o moderato
può essere reversibile.
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Tessuto normale
Displasia
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Displasia


La displasia é una proliferazione non
neoplastica.
La displasia può divenire cancro, ma non
necessariamente.
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Velocità di crescita


In generale i tumori benigni e quelli
maligni con un buon livello di
differenziazione crescono lentamente,
al contrario dei tumori poco
differenziati.
Esistono, tuttavia, eccezioni legate al
tipo di tumore, all’apporto sanguigno ed
alla stimolazione ormonale.
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Modalità di crescita


I tumori benigni crescono,
generalmente, in modo espansivo.
I tumori maligni crescono infiltrandosi
nei tesuti vicini distruggendone la
struttura (la superfice cellulare e la
matrice extracellulare hanno un ruolo
importante nella progressione
neoplastica).
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Esempio di crescita normale
Cellule morte
che
desquamano
Epidermide
Cellule che si
dividono nello
strato basale
Migrazione cellulare
Derma
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Inizio della crescita cancerosa
Tessuto sottostante
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Tumore/neoplasia
Tessuto sottostante
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Invasione and Metastasi
1
Le cellule cancerose
invadono I tessuti
circostanti e I vasi
2
Le cellule sono
trasportate in siti
a distanza
3
Le cellule invadono
nuovi tessuti
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Metastasi



Crescita del tumore in un sito diverso
da quello primitivo.
Sono caratteristiche dei tumori
maligni.
Le modalità di diffusione metastatica
sono:
Deposizione di cellule tumorali in cavità
 Diffusione attraverso la via linfatica
 Diffusione attraverso il circolo sanguigno.

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Stadi di sviluppo di un Tumore
Tumore invasivo
Tumore in situ
Iperplasia
Displasia
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Storia naturale
di un
Tumore Maligno
Tumore
primario
Invasione
dei tessuti
circostanti
Metastasi
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Invasione della membrana basale
(MB) e metastasi
Membrana basale
 Le cellule tumorali:
Perdita di adesione ed
espressione di recettori
per laminina
 Perdono adesività, esprimono
recettori e si legano alla MB
mediante recettori per la
laminina
 Producono enzimi
proteolitici: metalloproteasi, collagenasi per
collagene tipo IV, ed
attivatore del plasminogeno
Legame alla
membrana basale
(laminina)
Recettori Laminina
Produzione di collagenasi ed altre
proteasi
Degradazione
Membrana Basale
 Segue la degradazione
della MB che consente la
migrazione cellulare
Carcinoma in situ
Dissoluzione Matrice Extracellulare
Vasi sanguigni
Linfatici
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Migrazione cellule
tumorali e metastasi
per via linfatica e/o
ematica
Grado e stadio dei tumori


Il “grado” del tumore viene definito sulla base
delle caratteristiche microscopiche delle
cellule del tumore ed é specifica per il tipo di
tumore.
Lo “stadio” del tumore (che ha notevole valore
prognostico) é definito in base a criteri clinici,
radiologici e chirurgici quali:



Dimensioni
Coinvolgimento dei linfonodi regionali
Presenza di metastasi
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Grading tumorale
100%
Relazione fra grading e
prognosi
Basso grado
Sopravvivenza
dei
pazienti
Alto grado
1
2
3
4
5
anni
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Stadiazione
100%
Sopravvivenza a 5 anni di pazienti
di melanoma jn relazione allo
stadio
50%
I
II
III
Stadio al tempo della diagnosi iniziale
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Caratteristiche fondamentali
del fenotipo maligno






Indipendente dai segnali mitogenici
Insensibile ai segnali anti-mitogenici
Evade l’apoptosi
Potenziale proliferativo illimitato
Promuove e sostiene l’angiogenesi
Crescita invasiva e metastatica
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Morbidità e mortalità





Metastasi
Invasione dei maggiori vasi sanguigni
Compressione di organi vitali
Compromissione funzionale dell’organo
Infezioni
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Raccolta di cellule: Citologia
Pap test normale
Pap test anomalo
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Biopsia:
Istologia
Patologia
Profili proteici
Campioni di
sangue o
tessuto di
pazienti
Profili genomici
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Aspetto miscroscopico delle cellule tumorali
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Le cellule tumorali cambiano morfologia
cellule normali
cellule trasformate
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Le cellule tumorali crescono di più e in maniera
disordinata
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I 6 temibili superpoteri del cancro
1) Crescita in assenza dei normali segnali di attivazione
2) Crescita che ignora i segnali inibitori delle cellule vicine
3) Inibizione dei meccanismi di autodistruzione cellulare
4) Capacità di indurre la crescita di vasi sanguigni
5) Immortalità
6) Capacità di invadere altri tessuti e di diffondersi ad altri
organi
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Che cosa provoca il cancro?
Alcuni virus o batteri
Sostanze chimiche
radiazioni
Eredità
Dieta
ormoni
Una combinazione fattori genetici e ambientali
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Studi sulle popolazioni
U.K.:
Ca polmone
Regioni di maggiore incidenza
Giappone:
Ca stomaco
CINA:
Ca fegato
AUSTRALIA:
Ca della pelle
CANADA:
Leucemie
U.S.:
ca colon
BRASILE:
Ca cervicale
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Uso del Tabacco e Canro
Cancerogeni chimici nel fumo di tabacco
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Il rischio di cancro aumenta con l’età
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Normale controllo della crescita
cellulare
STOP
STOP
STOP
Cellula normale
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Alterato controllo della crescita
cellulare
X
STOP
STOP
STOP
X
Cellula tumorale
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cromosomi
cellula
gene
DNA
proteina
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Le cellule tumorali presentano alterazioni
cromosomiche
Uomo sano
Uomo affetto da leucemia
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I tumori sono il risultato di diverse mutazioni nella cellula:
teoria del doppio HIT
Divisione
cellulare
normale
apoptosi
Danno cellulare- no riparo
Divisione
Cellulare
cancerosa
Prima
Seconda
mutazione mutazione
terza
mutazione
Quarta
mutazione
Crescita incontrollata
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La formazione di un tumore richiede diversi
eventi: esempio ca colon
p53
DCC
APC
Demetilazione
Mucosa normale
Iperplasia
K-ras
Displasia Carcinoma in situ Carcinoma invasivo
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Requisiti genetici minimi richiesti per lo sviluppo del cancro
Affinchè una cellula diventi trasformata si devono avverare
TRE requisiti:
1- La prima mutazione deve portare un vantaggio SELETTIVO.
2- Sono richieste diverse mutazioni, a livello di multipli geni.
3. La cellula deve presentare INSTABILITA’ GENETICA
Questo consente la presenza di mutazioni a livello di multipli
geni.
Difetti nei meccanismi di riparo al DNA e nella stabilità
cromosomale.
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Geni e cancro
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Oncogeni ed Anti-oncogeni
I geni che stimolano la crescita in
maniera anomala sono chiamati oncogeni
I geni che bloccano la crescita sono
chiamati anti-oncogeni o
oncosoppressori
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IL CANCRO E’ DOVUTO A
MUTAZIONI DEI GENI
ONCOGENI
“Accelleratori”
Le mutazioni ne fanno
aumentare la funzione
ONCOSOPPRESSORI
“Freni”
Le mutazioni ne fanno
perdere la funzione
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Geni che regolano la divisione cellulare
Geni
il cui prodotto
proteico promuove un
aumento del numero
di cellule (oncogeni)
Oncogeni
= acceleratori
Geni
il cui prodotto
proteico induce una
riduzione del numero
Oncosoppressori = freni
di cellule
(oncosoppressori).
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ANTI-ONCOGENI
ONCOGENI
Crescita cellulare
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Cellula normale
Proto-oncogèni
Cellula tumorale
Mutazioni
Stimoli mitogenici Stimoli antimitogenici
Fattori di crescita
Adesione alla matrice
extracellulare
Contatto tra cellule
Assenza di fattori di crescita
Assenza di adesione alla
matrice
extracellulare
Oncogèni
Proliferazione indipendente
da stimoli esterni
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Oncogèni:
1) Gli oncogèni, geni che provocano il cancro, derivano da i protooncogèni, geni cellulari coinvolti nel regolare i normali processi di
proliferazione cellulare
2) Nel genoma di cellule dei tumori, i proto-oncogèni subiscono
mutazioni in grado di trasformarli in oncogèni. Le alterazioni
geniche che trasformano i proto-oncogèni in oncogèni vengono
definite processo di attivazione.
3) L’oncogène è quindi una versione modificata di un gene cellulare
che acquisisce funzione dominante nel promuove la proliferazione
cellulare
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Regolazione
Regolazione
Mutazione
Proto-oncogène
Induzione proliferativa
Oncogène
Induzione proliferativa
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Quesiti?
Qual’è la normale funzione dei proto-oncogèni, geni così altamente
conservati tra le specie?
In che modo le mutazioni dei proto-oncogèni osservate nei tumori
“liberano” il potere trasformante rendendoli oncogeni?
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Stimolo Mitogenico
Recettore di membrana
Trasduzione del segnale
dalla membrana al citoplasma
e dal citoplasma al nucleo
Replicazione cellulare
Regolazione dell’espressione
delle molecole del ciclo di
divisione cellulare
Innesco del ciclo di
divisione cellulare
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Fattori
di crescita
Membrana
citoplasmatica
Recettori di fattori
di crescita
Proteine trasduttrici
del segnale
Nucleo
Fattori trascrizionali
Proteine del ciclo cellulare
Ciclo di
divisione cellulare
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Proto-oncogèni attivati in tumori
Membrana
citoplasmatica
Fattori di crescita
Catena b del PDGF: sis, Osteosarcomi
Fattore di crescita fibroblasti:
int2, carc. Vescica, Mammella
Recettori per fattori di crescita
Recettore per EGF: erbB1, carc. Polmone
ErbB2, carc. Mammella, Ovaio, Stomaco,
Polmone
Nucleo
Recettore per GDNF: ret, carc.
Papillifero Tiroide, Men2A, MEN2B,
carc. Midollare Tiroideo Familiare
Recettore per CSF-1: fms, Leucemie
Ciclo di
divisione cellulare
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Proto- oncogèni attivati in tumori
Proteine trasduttrici segnale
GTP binding monomeriche: ras, diversi carc.
(Colon, Vescica,Tiroide,Pancreas.)
Membrana
citoplasmatica
GTP
binding eterotrimeriche: as,
.
Adenomi Ipofisari
Fattori trascrizionali
c-myc, N-myc, L-myc, Linfomi,
Neuroblastoma, carc. Polmone
Proteine del ciclo cellulare
Nucleo
Cicline D: PRAD-1, bcl-1,
Adenoma Paratiroideo, Linfomi,
carc. Fegato, Mammella,
Ciclo di
divisione cellulare
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Geni soppressori



Classe di geni che controllano negativamente la
proliferazione cellulare. Esempi: TP53 e Rb.
Mutazioni che inattivano i geni soppressori
sottraggono la cellula al controllo proliferativo e
conducono a crescita non controllata.
Ambedue gli alleli di un gene soppressore devono
essere inattivati affinchè la regolazione della crescita
venga alterata.
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Mutazioni che trasformano i protooncogèni in oncogèni
1) Modifiche nella struttura del gene: sintesi di un
prodotto genico qualitativamente anomalo
(iperfunzionante o senza regolazione)
2) Modifiche nella regolazione dell’espressione genica:
aumentata sintesi di proteina normale ma non più
regolabile quantitativamente.
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I principali tipi di mutazioni responsabili di entrambe
le condizioni sono: mutazioni puntiformi, riarrangiamenti
cromosomici (inversioni, traslocazioni), delezioni,
amplificazione genica
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Traslocazioni cromosomiche

Traslocazione 8>14 del
sarcoma di Burkitt

Traslocazione 9>22 della
leucemia mieloide cronica
(cromosoma Filadelfia)
Da: Robbins Basic Pathology, Saunders 2003
Università di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Biologiae Patologia Cellulare e Molecolare “L. Califano”