Corso di Immunologia molecolare
The MoAb in the pipeline
Valentina Spaziani
SOMMARIO
I Parte :Dalla ricerca ai trial clinici.
II Parte :MoAb in fase iniziale di
sperimentazione
Dalla ricerca ai trial clinici
Per trasformare una sostanza farmacologicamente attiva in una scatoletta di pillole o di fiale, sono necessari circa
350 milioni di dollari!!!
Si comincia con le ricerche di base in «librerie chimiche», che utilizzano la bioingegneria e le conoscenze sul genoma
dell’uomo e dei microrganismi contenenti migliaia di molecole
Solo quando la nuova molecola si dimostra efficace e senza effetti collaterali, si può passare agli esperimenti sugli
uomini. Cominciano così i trial clinici. Spesso, soprattutto quando i farmaci in commercio non hanno più
effetto, i pazienti con gravi patologie fanno di tutto per entrare in questi studi
Bioingegneria:
Indagini Farmacologiche
Determinazione delle caratteristiche farmacologiche delle molecole :
Indagini pre-cliniche
Indagini cliniche
Studi pre-clinici: Determinano le caratteristiche farmacologiche delle molecole, mediante studi in vivo
ed in vitro. Vengono condotte Indagini di:
Farmacocinetica,
Farmacodinamica,
Tossicologia.
Attivita’ teratogena mediante studi di tossicita’ fetale in animali gravidi valutando le anomalie, il peso e
il numero di feti nati morti;
Mutagenesi in vitro su microrganismi (es.Salmonella Typhimurium)
Cancerogenesi
Stabilita’ chimica delle molecole
Formulazione del dosaggio ottimale per iniziare a sperimentare sull’uomo.
Gli studi pre – clinici durano in media dai 2 ai 5 anni ed al termine di essi meno del 50% delle molecole
provate passa alla sperimentazione sull’uomo
Studi clinici: sono suddivisi in 4 fasi principali finalizzate a dimostrare :
Efficacia & Tollerabilita’
Le prime tre fasi vanno dalla somministrazione all’uomo sino all’immissione in commercio del farmaco
Studi clinici: Fase I
Studi aventi scopi conoscitivi e non terapeutici
Condotta su volontari sani, usualmente in numero inferiore a 100
Studio di tollerabilita’ della farmacocinetica, del metabolismo e della farmacodinamica.
Si somministrano inizialmente frazioni delle dosi usate sugli animali via via
aumentando fino a determinare la dose massima tollerabile nell’uomo
Consentono di stabilire anologie e differenze con dati ottenuti negli studi pre-clinici,
fornendo elementi predittivi sull’attivita’ terapeutica e sulla posologia da impiegare
nell’uomo.
Dura circa 1-2 anni ed il 50% delle molecole non lo supera.
Se il Ministero della Sanita’ da’ il via libera alla fase II, la sperimentazione passa da pilota ad
allargata
http://www.3.unict.it/dfsc/trial.html
Studi Clinici: Fase II
La molecola viene somministrata per la prima volta ai pazienti per i quali era stata
formulata.
Vengono coinvolti circa 200-400 pazienti volontari con lo scopo di delineare il profilo
farmacodinamico(dose-effetto). I criteri di ammissione sono molto restrittivi allo
scopo di costituire campioni di soggetti il piu’ possibile omogenei per dare una minore
variabilita’ nella risposta.
Gli studi in fase II si suddividono in:
•
•
Fase II a ( studi orientativi, aperti, in pazienti selezionati in modo accurato per la malattia in cui il
nuovo farmaco e’ elettivamente indicato, finalizzati all’identificazione del range delle dosi attive e della
posologia ottimale tollerabile)
Fase II b (studi controllati in doppio cieco, finalizzati alla conferma, in condizioni sperimentali
corrette, delle dosi terapeutiche, della posologia ottimale e della tollerabilita’
Al termine della sperimentazione di fase II solo 2-3 molecole restano come candidate alla
sperimentazione su vasta scala. E di essi si analizzano parametri di tipo tecnicoeconomico (potenzialita’ del mercato e la producibilita’)
É in questa fase che c’è il rischio di stop alla commercializzazione di quei farmaci con
elevato potenziale curativo ma che servono ad un numero ristretto di pazienti ( farmaci
orfani)
http://www.3.unict.it/dfsc/trial.html
Studi Clinici: Fase III
La fase III ha come scopo la verifica su larga scala dei dati emersi in Fase II per
un’accurata determinazionedella efficacia terapeutica e della tollerabilità
La molecola viene messa a confronto con il placebo ed altri farmaci di riconosciuta
efficacia al fine di dimostrare il vantaggio terapeutico.
Si saggiano schemi posologici per la commercializzazione, interazioni con altri farmaci
Ricerche condotte in ambito universitario ed ospedaliero
Si ricorre a metodi in doppio cieco con utilizzo di placebo.
La durata della fase III è di 3- 4 anni. Se il farmaco supera questa fase si chiede
l’autorizzazione all’immissione al commercio (AIC)
http://www.3.unict.it/dfsc/trial.html
Fase IV
Include gli studi sperimentali e osservazionali post
–marketing
Avviene la farmacovigilanza con la segnalazione di
reazioni impreviste
È quindi importante continuare la sorveglianza delle
reazioni avverse dopo l’autorizzazione dell’impiego
clinico.
http://www.3.unict.it/dfsc/trial.html
http://www.3.unict.it/dfsc/trial.html
Epratuzumab (hLL2)
E’ una IgG1 monoclonale umanizzato anti CD22
Il CD22 proteina transmembrana è espressa dall’85% delle neoplasie a cellule B.
Essendo presente esclusivamente sui linfociti B maturi, questo antigene
rappresenta un buon candidato per un utilizzo per l’immunoterapia.
E’ attualmente in fase di sperimentazione clinica per trattamenti di patologie
quali:
Linfomi non Hodking (NHL);
Malattie autoimmuni :
-Lupus
-Sindrome di Sjrogher
EPRATUZUMAB
*http://www.immunomedics.com/5clinical/clinical_pipeline.html
Struttura [1]
Silo-glicoproteina a singola catena
MW di 130-140 kDa
V-set dominio legante
l’acido sialico
Possiede 7 domini di struttura
immunoglobulinica (Ig-like)
C- set dominio
immunoglobulinico
Il dominio N-terminale è Ig del tipo V
Altri 6 domini Ig del tipo C2 .
Il dominio citoplasmatico include 6 tirosine
che sono possibili bersagli di fosforilazione.
Regioni della coda intra-citoplasmatica
presentano omologia con i ITAM
(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation
Motifs)
CD22
EPRATUZUMAB
e altri con ITIM (Immunoreceptor Tyrosinebased Inhibition Motifs)
Dominio legante
GRB2
CITOSOL
ITIM - like
ITAM
CD22 or Siglec-2
BCR(B-Cell Receptor)
Il
EPRATUZUMAB
CD22 appartiene alla
classe di recettori di
membrana che modulano
l’attivazione di BCR (B cell
receptor) e ne è
costitutivamente associato
www.crystal.harvard.edu/structures.php
EPRATUZUMAB
L’attivazione di BCR scatena
segnali di fosforilazione a cascata che
evolve nella via di MAPK e di AKT
Apoptosi
Fosfatasi di
traslocazione
CD22 regolatore a feedback negativo anti
apoptotico perché blocca la fosforilazione di
BCR
Monroe Nature Reviews Immunology 6, 283–294 (April 2006) | doi:10.1038/nri1808
Sopravvivenza
Proliferazione
References [ 3 ]
EPRATUZUMAB
Epratuzumab si lega al CD22 nel dominio extracellulare con alta affinità
causando una rapida internalizzazione di hLL2/CD22 all’interno della cellula
All’interno della cellula induce fosforilazione delle code del CD22
La fosforilazione delle tirosine site sulla coda dell CD22 induce legame
crociati con BCR tramite ls fosfatasi di traslocazione SHP-1
Che porta ad un feedback positivo con segnale apoptotico attivo
Poichè la caratteristica di CD22 è la capacità di traslocare rapidamente dal
citoplasma alla superficie cellulare, dopo legame con l’ anticorpo e successiva
internalizzazione si ha una riduzione del numero di siti di legame CD22 sulla
superficie della cellula
Reference [ 3 ]
Epratuzumab
È possibile osservare l’internalizzazione del
recettore Epratuzumab/CD22 tramite l’anticorpo
FITC e un microscopio confocale
WT
FITC-Epratuzumab
permette l’osservazione
delle vescicole
endocitotiche
Reference [ 2 ]
EPRATUZUMAB
Patologia
Fase
sperimentazione
Specie trattata e
sito di prelievo
Dose
trattamento
Risultato
NHL
Fine fase II
N: 40 pazienti
volontari
360-480 mg/m
quadro
Completa
regressione per
alcuni
Riscontro dopo
diversi anni per altri
pazienti volontari
360 mg/m quadro di
epratuzumab
e 375 mg/m quadro
di rituximab a
settimana per 4
settimane
NHL
Fase II
Epratuzumab +
Rituximab
Lupus
Inizio fase III
Sindrome di
sjrogher
Fine fase II
?
60%
Reference [2, 4 ]
La citotossicità cellulare è
maggiore in
combinazione di
epratuzumab + rituximab
NHL
EPRATUZUMAB
I pazienti trattati
rispondono
maggiormente a dosi
di epratuzumab nel
range da 360 a 480
mg/m 2.
In Conclusione
Reference [ 3 ]
EPRATUZUMAB
Epratuzumab originato dalla “Immunomedics inc”
è un IgG1 totalmente umanizzato diretto contro
CD22
Sembra possedere un ruolo, nell’apoptosi e
nell’arresto della crescita cellulare.
Il motivo della non sicurezza di questi ruoli sta nella
proprietà di CD22 di avere molte interazioni con
molteplici ligandi.
È attualmente ancora in fase di studio.
Zanolimumab (HuMax-CD4)
E’ un anticorpo monoclonale di tipo IgG1 diretto contro il CD4+ che è espresso
Dati recenti dimostrano la morte delle celule attraverso la citotossicità
cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). Zanolilumab non induce
citotossicità dipendente dal complemento (CDC) in vitro. Viene impiegato
nei linfociti e in misura minore nei macrofagi. HuMax-CD4 compete con
l’interazione tra il recettore CD4 e la molecola MHC di classe 2 e qualche
volta interagisce con l’attivazione delle cellule T
come farmaco immunosoppressivo nel trattamento di:
Psoriasi
Artrite reumatoide (RA)
Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL):
-mycosis fungoides (MF).
-Sezary sindrome (SS)
Noncutaneous T-cell lymphoma (NCTCL).
From Alberts
ZANOLIMUMAB
CD4
Proteina
Superfamiglia
Espressa su
Ligando cellula
bersaglio
funzione
CD4
Ig
Cellule T-helper
MHC classe II
Adesione cellule
APC
Segnala a cellule T
• molecola transmembrana
glicoproteica di 55 KDa;
• 4 domini extracellulari di
tipo Ig-like.
•coda terminale
citoplasmatica
Aumenta l’attivazione antigene mediata
delle cellule
trascrizione di
IL-2,
proliferazione,
differenziazione
aumento dei segnali di
trasduzione dei
recettori delle cellule T
(attivazione di Zap70
MAPK
AKT
TCR (T Cell Receptor)
ZANOLIMUMAB
Eterodimero formato da ponte di-solfuro
che tiene unite le catene alfa e beta che
riconoscono i complessi MHC-Peptide
I complessi TCR ed i corecettori
vengono aggregati dal riconoscimento
dell’antigene
Fosforilano i residui di tirosina dei
domini ITAM
Attivazione delle chinasi ZAP-70
Stimolazione di vie di trasduzione
(NFAT, NfkB e AP-1) che culminano nella
modificazione dell’espressione genica nei
linfociti T.
From Lapenta’s slides
ZANOLIMUMAB
From Lapenta’s slides
References [5]
ZANOLIMUMAB
Zanolilumab si lega al CD4 e media il suo effetto attraverso 5 meccanismi potenziali
tutti i quali hanno effetto di sotto regolazione dell’attivazione delle cellule T
entrambi con deplezione o inibizione della loro attivazione:
1° una effettiva citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) che media la
deplezione del CD4+ delle cellule T ( in particolare le cellule CD45RO+ della
memoria )
2° un ingombro sterico della interazione tra il complesso CD4/TCR sulle cellule T e
della molecola MHC di classe 2, sulle cellule presentanti l’antigene (APC)
3° Dis-accoppiamento del meccanismo recettoriale delle cellule T da un segnale costimolatorio obbligatorio del CD4 prodotto dal sequestro del p56 lck (pk)
4° Segnale inibitorio diretto mediato attraverso DOK-1 e SHIP-1 che inibiscono
l’attivazione di AKT/PKB
5° Modulazione di CD4.
ZANOLIMUMAB
Il bersaglio dell’anticorpo monoclonale anti CD4 delle cellule T viene utilizzato a scopo
terapeutico in pazienti affetti da malattie indotte da un’ inappropriata attivazione del CD4
o in cellule T CD4+ maligne.
Zanolimumab (human CD4,Merck Serono,Geneva,Switzerland ) originato dalla Medarex
Inc
Zanolimumab
Reference [ 5, 6, 7 ]
Patologia
Fase
sperimentazione
Specie trattata e
sito di prelievo
Dose trattamento
risultato
Psoriasi
Fase IIa
Topi transgenici
iniezione 20mg/Kg
al day1 e 10 mg/kg
al giorno 8 e 15 e 10
mg/kh ogni due
giorni dopo il 15°
riduzione
17 weeks infusione
iniziale da 280 a
560mg
81 weeks infusione
di 280 a 980 mg
Deplezione
inadeguata
Artrite Reumatoide
CTCL* :mycosis
fungoides (MF).
del
numero di cellule
infiammatorie
mononucleate (Fig1)
riduzione del
numero di cellule
aventi CD4+. (Fig. 2)
n.p.
Fase II a
Pazienti volontari
n=38
56%
CTCL* :Sezary
Sindrome (SS)
Fase II a
Pazienti volontari
n=9
4 pazienti con 280
mg
5 pazienti con 980
mg
22%
Noncutaneous T-cell
Lymphoma
(NCTCL).
faseII
2007
N:21 pazienti
volontari
980 mg ogni sett. per
12 sett.
24% ( 5 su 21)
*cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)
References [5]
Psoriasi
Fig. 1
(E/E)
Fig 2
(Ki-67)
Zanolimumab
Reference [ 7 ]
CTCL
15 % grado di risposta
50%
“
“
75 % “
“
• 25% grado di
MF
ss
risposta
• 20 %
“
“
In Conclusione
Zanulimumab
Nel mese di aprile 2005, e Genmab United States Food and Drug
Administration (FDA) ha raggiunto un accordo in merito alla concezione
del suo studio pivotal protocollo per HuMax CD4 - per il trattamento di
CTCL sotto il processo di valutazione protocollo speciale (ZPS).
Nel marzo del 2004, ha annunciato che Genmab HuMax - CD4 era stato
designato un Fast Track prodotto dalla US Food and Drug Administration
(FDA). Questa denominazione comprende i pazienti con CTCL per i
quali non esiste una terapia disponibile, e hanno fallito almeno due regimi
di trattamento sistemico.
HuMax CD4 - per il trattamento di MF è stato concesso lo status Orphan
Drug negli Stati Uniti e in Europa.
HuMax - CD4 è in fase di sviluppo sotto una collaborazione con Serono.
www.genmab.com
Ustekinumab (CNTO 1275)
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha come target la subunita p40
dell’ interleuchina12( IL-12 ) e dell’interleuchina 23 ( IL-23 ).
.
Ustekinumab CNT1275 è stato sviluppato da Medarex’s Ultimab® tecnology,
Per il potenziale trattamento di malattie di origine infiammatoria come
Psoriasi
Artrite psoriasica
Sclerosi Multipla (MS)
Sindromi di Crohn (CD).
IL-12
Ustekinumab
IL-12
www.ebi.ac .uk
IL-12 è una citochina prodotta da macrofagi attivati e cellule dendritiche
Il suo recettore è presente su linfociti T ;
Modula l’ attivazione dei linfociti T-helper;
Producono IL-2 e TNF-alfa
From Fiorito’s slides
citochine svolgono un
importante ruolo nel
sistema immunitario, e
sono coinvolte nelle
malattie infiammatorie
mediate dal sistema
immunitario
Ustekinumab
Patologia
Fase
sperimentazione
Specie trattata e
sito di prelievo
Dose trattamento
risultato
Psoriasi a placche
(moderata grave)
Fase III
Studio phoenix 2
(january 2006)
N=1230
Pazienti volontari
Doppio cieco random
placebo e
ustekinumab dose da
45 mg o 90 mg alle
sett. 0 e 4 ed in
seguito ogni 12 sett
67% pazienti con
dose 45 mg
Fase II
(July 2004)
Solo pochi
pazienti
Sclerosi multipla
(MS)
Malattia di Crohn
(CD)
Artrite psoriatrica
Fase II (may
2005)
Phase II
(Dec 2005)
*Dati Xagena_2007
np
76% pazienti trattati
con dose 90 mg
Ottima clearence
renale
In conclusione
Ustekinumab
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale, che ha come
target l’interleuchina 12 ( IL-12 ) e l’interleuchina 23 ( IL-23
), citochine che svolgono un importante ruolo nel sistema
immunitario, e che sono coinvolte anche nelle malattie
infiammatorie mediate dal sistema immunitario.
E’ stato anche osservato che il trattamento con
Ustekinumab migliora la qualità di vita dopo 4 settimane nei
pazienti trattati con i 2 dosaggi di Ustekinumab.
Alla quarta settimana, si ha un netto miglioramento come
riportato dell’indice DLQI ( Dermatology Life Quality
Index )
Golimumab (CNTO 148)
,
Golinumab
(CNTO148)è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio il
Fattore di necrosi tumorale (TNFα)
Il TNF-alpha è una citochina prodotta dal sistema immunitario innato, come i macrofagi,
in risposta alle infezioni o a danno tissutale.
Questa citochina pro-infiammatoria si lega a recettori di superficie e attivaNFK-kB
proteine latenti che attivano la trascrizione di geni che si trovano al centro di molte
risposte infiammatorie
Possiede un ruolo critico nella patogenesi dell’artrite reumatoide
TNF-Alfa
induce le cellule endoteliali ad esprimere
molecole di adesione per favorire la diapedesi
di cellule immunitarie (soprattutto neutrofili,
che rilasciano ROS ed enzimi proteolitici
dannosi per i tessuti)
E’ responsabile di infiammazione e danno
tissutale
TNFα
www.ebi.ac .uk
TNFα-citochina prodotta
dai macrofagi, linfociti Th1,
cellule NK
From Fiorito’s slides
citochina prodotta dai macrofagi, linfociti
Th1, cellule NK…
l’ IFN-ɣ (prodotto dai linfociti Th1) ne
stimola la produzione da parte dei macrofagi
Trimero di TNF-α
Reclutamento ed attivazione di IKKK
Recettore del
TNF-α
TRADD
RIP
Fosforilazione ed attivazione di IKK da
parte di IKKK attivata
TRAF2
IKKK
attiva
Fosforilazione di IκB
IKKK
inattiva
IκB chinasi
(IKK)
ŷ
ŷ
αβ
αβ
۱
ŷ
۱
ŷ
Migrazione di NF-kB nel nucleo
p
IKK-β
attivata
Segnale di
localizzazione
nucleare
P
IκB
Ubiquitinazione e
degradazione di
IkB nei
proteasomi
P
Coattivatore
NF-κB
DNA
Trascrizione geni bersaglio
Artrite Reumatoide
L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica
debilitante che provoca dolore, tumefazione, rigidità e
danno funzionale alle articolazioni.
I segni e sintomi dell’artrite reumatoide comprendono:
infiammazione articolare,
edema,
difficoltà di movimento e dolore.
Le articolazioni colpite con maggiore frequenza sono quelle
delle mani e dei piedi
L’artrite reumatoide colpisce più di 9,7 milioni di persone in tutto il mondo; secondo l’Organizzazione mondiale
della Sanità (OMS), nella prossima decade l’artrite reumatoide andrà incontro in Europa a un aumento
dell’incidenza legata all’invecchiamento della popolazione
Farmaco in uso
Metatrexate
Patologia
Fase
sperimentazione
Specie trattata e
sito di prelievo
Dose
trattamento
Artrite Reumatoide
Fase II
n. 172 pazienti
volontari
Random, in doppio
cieco
dalla 20° settimana
fino alla 48° o
gni 4 settimane dose
da 50 a 100 mg
Uso
combinato Golimumab e metatrexate
*dati American College of Rheumatology
Risultato
20 %
(3 su 5)
Fino al 50 %
In conclusione
Il nuovo anti-TNF alfa ha migliorato in maniera stabile segni e sintomi dell’artrite
reumatoide da moderata a grave;
al controllo dopo un anno, un terzo dei pazienti era in stato di remissione clinica.
I dati a un anno dimostrano che circa il 75 % dei pazienti con artrite reumatoide da
moderata a grave trattati con golimumab (CNTO 148) e metotrexate hanno raggiunto
e mantenuto un miglioramento almeno pari al 20 % nella sintomatologia artritica
Lo stesso studio ha inoltre dimostrato che in media più di un terzo di questi pazienti,
valutati con il Disease Activity Score 28, raggiungeva a un anno la remissione della
malattia
Golimumab è un anticorpo monoclonale anti TNF-alfa totalmente umano che si lega e
neutralizza sia il TNF-alfa solubile sia quello di membrana. Sviluppato da Centocor e
Schering-Plough, golimumab è somministrabile sia per iniezione sottocutanea sia per
infusione endovenosa una iniezione al mese ed una ogni 12 giorni di circa 30 minuti
ognuna.
Tremelimumab (CP-675,206)
Anticorpo monoclonaledi tipo IgG2, umanizzato
specifico per la citotossicità dei linfociti T associati
all’antigene (CTLA-4 linfociti T associati all’antigene 4 )
Viene impiegato in clinica per pazienti che presentano:
Melanoma localizzato
Melanoma con metastasi
con buoni risultati.
From Alberts
CTL-4
TREMELIMUMAB
CTLA-4 (citotossicità associata all’ antigene 4) è una
proteina di superficie che agisce inibendo la segnalazione
intracellulare dopo l’attivazione della cellula T.Si lega a
proteina B7 sulla superficie della cellula APC ( presentante
l’antigene)bloccando il processo di attivazione delle cellule
T necessarie per quasi tutte le rispoate immunitarie
adattative.
Quando Tremelimumab si lega competitivamente con CTL4 con maggior affinità rispetto a B7 vi è un aumento di
cellule T attive che vanno incontro a proliferazione e
differenziamento
cellule T effetrici
TREMELIMUMAB
www.TheOncologist.com
Aumento cellule T attivate
Reference [8]
TREMELIMUMAB
CTL-4 può essere espressa sulla superficie di cellule di melanoma
L’Ab che blocca il CTL-4 può condurre a morte cellulare per
apoptosi o per ADCC (citotossicità cellulare mediata da Ab)
Tremelimumab è presso la casa farmaceutica “Pfizer”, in fase di
studio anche se in modo discontinuo a causa di
trombocitopenia transiente nei pazienti volontari
TREMELIMUMAB
Reference [8]
Patologia
Fase
sperimentazione
Specie trattata e
sito di prelievo
Dose
trattamento
risultato
Melanoma
Con
metastasi
Fase II
Pasienti volontari
1°dose alcuni paz.
Fino a 15 mg/Kg
1 singola dose
produce
remissione a
lungo termine 36
mesi
Melanoma
con
metastasi
Fase I
Pazienti volontari
Dose massima 6
mg /Kg
piu dose
CPG 7909
Tremelimumab
associato con
vaccino anticancro
CPG 7909,
?
Reference [8]
Tremelimumab
In conclusione
Tremelimumab
L’anticorpo monoclonale totalmente umanizzato
tremelimumab risulta avere attività antitumorale in
molti pazienti
In particolare lmab anti CTL-4 circolante produce
una maggior risposta immunitaria adattativa.
I trial clinici sono tutt’ora in fase di studio.
Ofatumumab (HuMax-CD20 )
Genmab and GlaxoSmithKline
HuMax-CD20® è un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato
con alta affinità verso il CD20 molecola presente sulla membrana
cellulare dei linfociti
HuMax-CD20 viene impiegato per il trattamento di :
Non-Hodgkin's lymphoma (NHL),
Chronic lymphocytic leukemia (CLL),
Rheumatoid Arthritis (RA)
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
CD20
Ofatumumab
• Presente sui linfociti B
• MW 35kDa
•Proteina non glicosilata
•4 domini transmembrana
• N e C terminale sono intracellulare.
• Non viene internalizzada dopo legame con l’Ab
.
Funzioni:
Differenzazione e attivazione dei
linfociti,
regolazione del ciclo cellulare
- canale del calcio
From Bagatto’s Slides
Reference [ 8 ]
Ofatumumab
Il CD20 é riscontrato in circa il 90% dei linfomi a cellule B ed anche in altri
tumori di tipo linfoide che originano dai linfociti.
CD20 appartiene alla famiglia MS4A di cui si conoscono almeno 12 membri
espressi nell'uomo,
Le proteine di questa famiglia sembrano funzionare come canale del calcio
ma il loro ruolo fisiologico è sconosciuto.
CD 20 appare sui linfociti B allo stadio maturativo pre-B e scompare durante
la differenziazione terminale dei linfociti B a plasmacellula. Quindi i linfociti B
immaturi e quelli maturi nonché le cellule B della memoria esprimono tutte il
CD20
Ofatumumab
.Patologia
Fase
sperimentazione
Specie trattata e
sito di prelievo
Dose
trattamento
risultato
NHL Linfoma
follicolare
Phase III
81 Pazienti
volontari
refrattari al
rituximab
1° settimana
infusione di 300 mg
alla 7° settimana una
infusione di 1000 mg
Risultati valutabili al
3° 6° 12° mese fino
al 24°
CLL
(leucemia linfatica
cronica)
Phase III
150 paz.volontari
Refrattari alla
fludarabine e ad
alemtuzumab
Due gruppi di 66
paz valutati
separatamente
8 infusioni
settimanali alla 1°
dose 300 mg nelle
seguenti 2000 mg;
ancora in studio
DLBCL (linfoma a
grandi celluleB)
Phase II
75 paz vol
1 infusione di 300
mg
7 infusioni seguenti
di 1000 mg
Per un totale di 24
mesi sospendendo
ogni ciclo per tre
mesi
Ancora in studio
RA (Artrite
reumatoide)
Phase III
250 paz volontari
700 mg per due
settimane
78%
Terapia combinata
Ofatumumab
•Studio trattamento combinato: HuMaxCD20 con cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP)
Patologia
Fase
sperimentazione
Specie trattata e
sito di prelievo
Dose
trattamento
risultato
NHL
Fase II
(jun2007)
56 pazienti
volontari con
NHL non trattato
2 gruppi 28 paz.
Osservazione
dopo 3 mesi
6 infusioni totali:
dose 300 mg di
HuMax CD20 alla
prima infusione
Le seguenti dose
da 500 a 1000mg
Ogni 3 sett.in
combinazione con
6 infusioni CHOP
In conclusione
Humax CD20 sembra avere prorprieta’ di uccidere i tumori che
sono risultati resistenti al Rituximab.
HuMax CD20 ha un potente effetto di induzione della
citotossicita’ mediata dal complemento (CDC) quindi distruzione
cellulare delle cellule tumorali di tipoB.
Inoltre dati recenti dimostrano che HuMax-CD20 e’ cosi’
efficiente da indurre la citotossicita’ delle cellule B mediata dalle
NK
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A
TUTTI!!
