HPV e HIV: una pericolosa
sinergia da fermare
Antonella Cingolani
Policlinico A. Gemelli
12 Aprile 2013
Le dimensioni del problema
Aspetti epidemiologici
• L’infezione prevalente da HPV negli Stati Uniti supera i 20
milioni
• 5.5 milioni di nuovi casi sono acquisiti annualmente
(Cates 1999)
• 75% di uomini e donne sessualmente attivi sono stati
esposti ad HPV nella loro vita (Koutsky, Galloway et al.
1988)
• Uomini e donne ugualmente colpiti.
• Prevalenza di HPV nelle ragazze e nelle giovani donne
varia da 28% a 82%, (Burk, Ho et al. 1996; Brown, Shew
et al. 2005)
• Prevalenza tra ragazzi e giovani adulti varia da 29% a
48%. (Kataoka, Claesson et al. 1991; Svare, Kjaer et al.
2002)
HPV Infection in the United States
1% 4%
10%
25%
Genital warts
Detected by colposcopy
HPV DNA positive:
Colposcopy negative
~75% of
population
exposed
to HPV
(male and
female)
Presence of antibodies
(negative HPV test)
Not currently infected
60%
Koutsky LA et al. Am J Med. 1997;102(5A):3-8.
5
Stime epidemiologiche globali di
lesioni associate ad HPV
Forman, 2012
Modalità di trasmissione di HPV
Cumulative incidence
of HPV-infection (%)
Rapporti insertivi rappresentano la piu efficace modalità di infezione, sebbene HPV
possa essere trasmesso anche attraverso contatti cute-cute (mucosa-mucosa).
Entro 36 mesi dal primo rapporto, l’incidenza cumulativa di infezione da HPV tra
studentesse US negative al momento dell’arruolamento supera il 50% (Winer, Lee
et al. 2003)
Months from first intercourse
L’uso sistematico del condom non è
universalmente efficace nel prevenire
l’infezione da HPV
La storia naturale dell’infezione da HPV
Storia naturale dell’infezione da HPV
Progressione HPV-mediata
al carcinoma della cervice uterina
Woodman, Nat Rev Cancer 2007
Diversi
sierotipi di
HPV
Diversi scenari nella donna e nell’uomo
Diverse potenziali evoluzioni
Donna
– infezione con ceppi a basso rischio
– Infezione persistente con ceppi ad alto rischio
condilomi genitali
Cancro cervice,
vulva, vagina, ano
Uomo
– infezione con ceppi a basso rischio
– Infezione persistente con ceppi ad alto rischio
condilomi genitali
Lesioni squamose preinvasive
del pene, carcinoma del pene
Lesioni preinvasive squamose
dell’ano, carcinoma anale
• Bambino
• rara possibilità di trasmissione al parto. Se inf. a basso rischio: RRP
•Indicazione al TC se l’infezione provoca disturbi anatomici
Cancers Attributable to High-Risk HPV
Cancer Site
Total Cancers*
% Associated
With HPV**
Cervical
12,085
≥95%
Vaginal/Vulvar
3,703
50%
Penile
4,480
>50%
Anal
985
>70%
Oral/Pharyngeal
10,088
20%
*U.S. Cancer Incidence Cancer Statistics: 1999-2000. Atlanta: Department of Health and Human Services,
Centers for Disease Control and Prevention, and the National Cancer Institute. Available at:
www.cdc.gov/cancer/npcr/uscs/. Accessed Aug. 16, 2006.
**Gonzalez Intxaurraga MA, et al. Acta Dermatovenerol. 2002;11:1–8.
HPV negli MSM HIV-
Anal HPV infection by age group in
HIV-negative sexually active MSM
Palefsky, J Adolesc health 2010
Prevalenza di qualsiasi sierotipo di HPV: 18.5% penieno, 17.1% scrotale, 33.0% perineale/perianale,
42.4% canale anale, 48.0% qualsiasi sito
Goldstone, 2011
“HPV in Men (HIM Study)”. Prevalenza di
qualsiasi tipo di HPV in MSM e in MSW
Nyitray, J Infect Dis 2011
1159 uomini HIV- Brasile, Messico, USA.
Follow up ogni 6 mesi per 27.5 mesi (18-31)
HPV-DNA da diversi siti genitali
Incidenza di nuove infezioni da HPV: 38.4x1000 mesi-persona (95%CI
34-43)
Infezione da HPV oncogeni associata a elevato numero di partner
femminili (HR 2.40, 95%CI 1.38-4.18) e maschili (HR 2.57, 95%CI1.464.49)
Durata mediana dell’infezione da HPV: 7.5 mesi (6.8-8.6) per qualsiasi
tipo e 12.2 (7.1-18.1) per HPV 16.
La clearance del virus è ridotta all’aumentare del numero di partners e
aumenta all’aumentare dell’età
Giuliano, Lancet 2011
Il ruolo di HIV
Update 2011
Prevalenza di infezione ano-genitale da HPV
nella popolazione femminile con infezione da
HIV e correlazione con alterazioni citologiche
Palefsyi, Topics in HIV 2007
20
Bassi livelli di CD4+ e infezione con più sierotipi
di HPV si associano ad una aumentata
prevalenza di alterazioni citologiche anali
Studio di coorte US su 671 pz: Sun Study
Conley, JID 2010
Update 2011
Tassi di incidenza di neoplasie in corso di infezione da HIV
rispetto alla popolazione generale
Patel P, et al. Ann Intern Med.
2008;148:728-736.
22
Dati su 499.230 persone
con AIDS da gennaio 1980
a dicembre 2004, legati con
registro tumori in 15 regioni
US
Risk of invasive HPV-associated cancers
Risk of in situ HPV-associated cancers
a = 60 – 25 mesi prima della diagnosi di AIDS;
b = 24 – 7 mesi prima
c = 6- 3 mesi dopo AIDS;
d = 4 – 27 mesi dopo AIDS;
e = 28 – 60 mesi dopo AIDS.
Aumentata incidenza di carcinoma della cervice
uterina in HIV e a bassi livelli di CD4
Abraham, JAIDS 2013
NA-ACCORD/IeDEA:
13690 HIV+
12021 HIVSEER
Incremento di incidenza dei casi di carcinoma
anale nonostante l’introduzione della cART
86 322 persone con infezione da HIV
(French Hospital Database on HIV
Piketty, AIDS 2008
Ruolo della cART nella storia naturale
delle lesioni cervicali HPV-relate
Donne in cART: rischio ridotto del 38% di sviluppare nuovi
eventi di anomalie citologiche nel follow up rispetto alle donne non in cART(
CI 0.42-0.91, P=0.01)
Adler, AIDS 2012
Rischio di acquisizione di HIV in base
allo stato di infezione da HPV
Il rischio di acquisire HIV è 2 volte
nelle donne con infezione da HPV
prevalente da qualsiasi genotipo.
Un effetto simile si osserva per i genotipi
ad alto rischio e a basso rischio
Due soli studi negli uomini, entrambi
mostrano un’associazione.
Houlihan, AIDS 2012
Il ruolo dello screening
Rischio di sviluppare High Grade-AIN in base alla
situazione citologica e virologica di base in pz. con
infezione da HIV
H-SIL
L-SIL
HPV16
ASCUS
HPV non 16
Normal at baseline
HPV-negative
De Pokomandy, Clin Infect Dis 2011
Screening per il carcinoma anale: cosa dicono le
Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali
e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da
HIV-1
Luglio 2012
Lo screening per il carcinoma anale, mediante Pap-test ed
anoscopia ad alta risoluzione (HRA) in caso di anomalie
citologiche, è attualmente consigliato, anche se non ancora
validato, a tutti i soggetti HIV-positivi, ed in particolare ai soggetti
ad alto rischio, quali omo/bisessuali e soggetti di entrambi i
sessi con anomalie citologiche/istologiche dell’apparato genitale
da HPV [AIII]. In particolare, per i soggetti con rapporti anali è
costo-efficace l’impiego diretto dell’HRA, se eseguita da
proctologi esperti [AII].
Il ruolo del vaccino
Ruolo del vaccino anti HPV nella
popolazione femminile non HIV
Update 2011
Palefsky, Topics in HIV Medicine, 2007
33
Immunogenicità del vaccino HPV
nelle donne HIV+, 16-23 anni
•
•
Open-label, 48-wk phase II trial in
HIV+ women, age 16-23 yrs
(n = 99)
High levels of vaccine seroconversion
in both groups at 48 wks
Group A
Group B
– Group A: ART naive or no ART for
≥ 6 mos
– Historical controls: HIV- women
aged 16-23 yrs (n = 267)
•
•
All pts received quadrivalent HPV
vaccine at vaccine at
Day 1, Wk 8, and Wk 24,
then followed for 24 wks
No AEs > grade 3 evaluated as
related to vaccine
Kahn J, et al. AIDS 2012. Abstract WEAB0202.
Seroconversion at Wk 48 (%)
– Group B: on ART for ≥ 6 mos,
with 2 VL < 400 c/mL
100
95.8
100
97.4
100
100
97.1
80
P < .05
87.5
73.9
60
40
22
20
0
HPV-6
HPV-11
HPV-16
HPV-18
ACTG 5240: immunogenicità
nelle donne 13-45 anni
•
Open-label phase II trial in HIV+
women age 13-45 yrs (n = 319)
from US, Brazil, and South Africa
Stratum A
Stratum B
HPV-6
96
(n = 50)
100
(n = 48)
HPV-11
All pts received quadrivalent HPV
vaccine at Day 1, Wk 8, nd Wk 24
97.6
(n = 82)
98.3
(n = 58)
HPV-16
– Titers assessed 4 wks after last
dose
98.4
(n = 64)
98.2
(n = 55)
HPV-18
90.7
(n = 75)
84.3
(n = 70)
– Stratum A: CD4+ > 350 (n = 130)
– Stratum B: CD4+ 200-350 (n = 95)
– Stratum C: CD4+ ≤ 200 (n = 94)
•
•
Seroconversion, %
High rates of seroconversion at Wk
28 in Strata A and B who were
seronegative at BL*
*Stratum C not reported.
•
3 subjects with grade 3 or higher
AEs possibly related to vaccine
– 1 each with chest pain, back pain,
rash
Kojic EM, et al. AIDS 2012. Abstract WEAB0203.
Efficacia della vaccinazione
anti HPV nei maschi
Studio randomizzato, placebocontrollato, doppio cieco
4065 ragazzi 16-26 aa
Vaccino quadrivalente
Giuliano, 2011
Vaccinazione anti HPV nei
maschi HIV+
Wilkin, 2010
AIDS Malignancy Consortium protocol 052: Singolo braccio, open label,
multicentrico. Vaccino quadrivalente (sierotipi 6,11,16,18)
End point:1. sieroconversione a 28 settimane, 2. Safety.
Sieroconversione per tutti i 4 tipi: tipo 6 (98%), tipo 11 (99%), tipo 16 (100%), tipo 18 (95%)
Caveats
• La risposta anticorpale indotta dal vaccino verso HPV è risultata inferiore
del 50% rispetto a quella nelle donne HIV- (34-45 y) e del 60% rispetto a
uomini e donne HIV- (16-26y)
• Non esiste un valore anticorpale soglia che correli con l’efficacia in
nessuna popolazione studiata
• Risposta simile a quella in MSM HIV- (18-26y)
• Probabile non correlazione tra bassa risposta anticorpale e infezione da
HIV
• E’ un vaccino preventivo e non tratta o previene malattie da
infezioni prevalenti del sierotipo vaccinico
• 60-70% della popolazione studiata negativa al baseline per
anticorpi e HPV-DNA
• Studio non disegnato per valutare efficacia
Quota di neoplasie HPV-associate prevenibili
con la vaccinazione in MSM HIV+
Sahasrabuddhe VV, J Infect Dis 2013
HPV16 più comune genptipo tra i casi di HGAIN (55%).
La prevalenza di genotipi multipli oncogeni (>2) aumenta
dal 30.9% dei casi di AIN <1 al 76.3% dei casi di AIN 3 (p<0.001)
Per vaccino quadrivalente e bivalente:
(HPV16 /HPV18), la stima di AIN3 prevenibili va da 9% a
62.7%, da 16% a 60% per AIN2, da 12% a 61.5% per
HGAIN.
Per vaccino nonavalente
(sperimentale,16/18/31/33/45/52/58) :da 14% a 88.1% per
AIN3, da 28% a 91.1% per AIN2, da
39% a 89.4% per HGAIN.
Vaccinazione
per HPV nelle
persone con
infezione da
HIV
Cosa dicono le
Linee Guida Italiane
sull’utilizzo dei farmaci
antiretrovirali
e sulla gestione
diagnostico-clinica
delle persone con
infezione da HIV-1
Luglio 2012
La vaccinazione anti-HPV nei pazienti HIV-positivi ha un
eccellente profilo di sicurezza [AI] ed è in grado di indurre una
risposta anticorpale simile a quella ottenuta nei pazienti HIVnegativi [AI]. Non sono ancora disponibili studi clinici
sull’efficacia di questa vaccinazione nel prevenire le neoplasie
HPV-associate in soggetti con HIV/AIDS, tuttavia la
vaccinazione quadrivalente risulta attrattiva e da valutarsi visto
il profilo, gli studi e le implicazioni epidemiologiche
precedentemente prospettate [BIII].
Potenziali barriere
alla diffusione del
vaccino HPV
La vaccinazione per le donne è costoefficace se paragonata ai programmi di
screening basati su esame citologico/PAP
test
La vaccinazione nella popolazione
maschile , per essere costo-efficace
dovrebbe essere diretta verso
popolazioni target.
Grazie!
