Reazioni avverse e
Interazioni tra farmaci:
classificazione e meccanismi
Bergamo, 19 settembre 2009
Luca Pasina
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Definizioni:
1. Effetto collaterale: qualsiasi effetto che insorga a dosi normalmente
impiegate nell’uomo e che sia correlato alle proprietà farmacologiche del
farmaco. (natura farmacologica dell’effetto, non intenzionalità, no overdose)
es. secchezza fauci o ritenzione urinaria farmaci anticolinegrici
2. Reazione avversa (ADR): risposta ad un farmaco che sia nociva e non
intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate nell’uomo per la
profilassi e la terapia. (fenomeno dannoso, coinvolgimento di fattori
individuali) es. anemia emolitica nei soggetti con favismo
3. Evento avverso: qualsiasi manifestazione che si può presentare durante
trattamento ma senza chiara correlazione causa effetto (relazione temporale)
Evento o ADR grave
morte paziente
ospedalizzazione
invalidità persistente
anomalia congenita o difetto alla nascita
Classificazione delle ADR
1. Periodo insorgenza
2. Gravità
3. Tipo
1. Periodo insorgenza
Acute: entro 60 minuti
Subacute: 1-24 ore
Latenti: > 2 giorni
2. Gravità
Lievi: non richiedono sospensione o cambiamento
della terapia
Moderate: richiedono cambiamento della terapia,
trattamenti addizionali, ospedalizzazione
Gravi: potenzialmente fatali
3. Tipo di ADR
Tipo A (Augmented): dose-dipendenti e prevedibili
Tipo B (Bizarre): imprevedibili
Tipo C (Chronic): croniche e dose-tempo dipendenti
Tipo D (Delayed): ritardate
Tipo E (End of use): reazioni da sospensione
Tipo F (Failure): insuccesso terapeutico
Reazioni Avverse tipo A (effetti collaterali)
Caratteristiche
1. Frequenti (>1/100)
Difficoltà identificazione
1. No stretta relazione con
dose
2. Dose-dipendenti
Metodologie per
l’identificazione
1. Fase pre-clinica
2. Trials clinici
3. Connesse all’azione
farmacologica (effetto eccessivo)
2. Difficile riproduzione su
animale a laboratorio
(es. secchezza fauci)
4. Prevedibili ed evitabili
(riducendo dosaggio)
3. Possibile coincidenza
con altre cause
3. Segnalazione spontanea
(es.tosse captopril)
5. Riprodotte sperimentalmente su
modello animale
6. Bassa mortalità
Esempi:
Bradicardia e ipotensione da β-bloccanti
Diarrea da lassativi
Ipoglicemia da insulina
Reazioni Avverse tipo B
(tipo allergico, idiosincrasico, geneticamente determinate)
Caratteristiche
Difficoltà identificazione
Metodologie per
l’identificazione
1. Poco Frequenti (<1/1000)
1. Reazione molto rara
1. Segnalazione spontanea
2. Imprevedibili
2. Non riproducibilità in
laboratorio
2. Studi caso controllo
3. No connesse all’azione
farmacologica
4. Spesso gravi
5. No dose-dipendenti
6. Relazione temporale (entro 12
settimane- eccezione anafilassi)
7. Fegato, cute, apparato
emopoietico
3. Analisi di banche dati,
cartelle cliniche
Esempi di reazioni di tipo B
Reazioni allergiche :
Poco gravi: rash da penicillina
Gravi: Sindrome di Stevens-Johnson da sulfonamidi
Geneticamente determinate:
Favismo o Defictit G6PD (glucosio-6-fosfato-deidrogenasi): anemia
emolitica acuta da sulfonamidi, primachina…
Reazioni muscolari
mialgia, miosite, miopatia da statine
Reazioni tipo B: spesso associate a ritiro dal
commercio del farmaco
Troglitazione
Cisapride
Cerivastatina
……
Tossicità epatica
Aritmie cardiache
Rabdomiolisi
Reazioni Avverse tipo C (assunzione cronica)
Caratteristiche
1. Nuove malattie o alterazione
dell’incidenza
Difficoltà identificazione
1. Insorgenza tardiva
(sposta attenzione da
farmaco)
2. Gravi e relativamente comuni
3. Dose- , Tempo-dipendenti
Esempi:
2. Difficoltà stimare
contributo in patologie
ad elevata incidenza
Metodologie per
l’identificazione
1. Studi caso controllo
2. Studi follow up per lungo
periodo
3. Banche dati di morbidità
molto ampie
Tumore seno o complicazioni tromboemboliche da
contraccettivi orali, TOS
Osteoporosi da steroidi
Reazioni tipo D:
Poco comuni
Normalmente dose-, tempo-dipendenti
Reazioni sul feto durante la gravidanza (teratogene)
Reazioni di farmaci che passano nel latte materno
Reazioni di farmaci che inducono tumore
Reazioni tipo E:
Effetti da sospensione dopo trattamento lungo termine:
es. sindrome da sospensione SSRI (disturbi equilibrio, nausea,
vomito..)
Effetti da rimbalzo
es. ansia e insonnia dopo sospensione improvvisa benzodiazepine
Reazioni tipo F:
Poco comuni
Dose dipendenti
Potenzialmente dipendenti da interazioni tra farmaci
(tipo A ??)
Interazioni tra farmaci:
classificazione e meccanismi
Definizione:
Alterazione della risposta farmacologica o clinica a due o più
farmaci somministrati contemporaneamente tra loro, rispetto alla
risposta attesa dai farmaci somministrati singolarmente
Possibili effetti:
1.
2.
3.
Sinergico o additivo (somma degli effetti-ricercate o ADR)
Antagonista (diminuzione o scomparsa)
Potenziamento (azione di uno solo dei due farmaci-ADR)
Classificazione:
A) Interazioni farmacocinetiche:
Alterazioni della cinetica di un farmaco in seguito all’effetto di un altro
farmaco
B) Interazioni farmacodinamiche:
Interferenza tra l’azione di due farmaci attraverso un’azione diretta o
indiretta:
diretta o competitiva (2 farmaci agiscono sullo stesso recettore)
indiretta o non-competitiva (2 farmaci agiscono su recettori diversi, ma
correlati fisiologicamente)
Interazioni di tipo farmacocinetico
Alterazioni della cinetica del
somministrazione del farmaco B:
farmaco
A
indotta
dalla
1) Assorbimento
2) Distribuzione
3) Metabolismo
4) Escrezione
Roden DM, Nature (1) 2002
1) ASSORBIMENTO
interazioni dirette: natura chimico-fisica
interazioni indirette: alterazione di uno o più fattori che regolano
l'assorbimento dei farmaci:
a) alterazioni del pH gastrointestinale
b) alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale
c) alterazioni della flora batterica intestinale
d) modulazione glicoproteina-P
Dirette: natura chimico-fisica (prima del processo di assorbimento)
formazione di chelati insolubili e non assorbibili nel lume gastrointestinale
Farmaci che formano
chelati/complessi
Fe, antiacidi, alimenti ad elevato
contenuto di calcio
↓ assorbimento
amoxicillina, fluorochinoloni ,
tetracicline, azitromicina
Utile separare somministrazione dei farmaci di almeno 2 ore
Indirette:
a) alterazioni del pH gastrointestinale
alterazione pH tratto GI può causare alterazione solubilità farmaci, alterando velocità e
quantità farmaco assorbito
Farmaci che modificano il pH:
antiacidi (senza obbligo ricetta)
antagonisti dei recettori H2
inibitori della pompa protonica
Farmaci che
modificano pH
Antiacidi
Antagonisti H2
IPP
↓ assorbimento
Inibitori kinasi (erlotinib, dasatinib)
↑ assorbimento
digossina
Indirette:
b) alterazioni dello svuotamento e della motilità gastrointestinale
Alterazioni velocità di svuotamento gastrico può influenzare velocità di assorbimento
farmaci (assorbiti a livello dell'intestino tenue). Indice terapeutico ristretto
1. Rallentamento dello svuotamento gastrico: aumento tempo di transito intestinale,
assorbimento e concentrazione plasmatica
Farmaci che modificano
svuotamento gastrico
Antispatici intestinali
(anticolinergici,
scopolamina)
Effetto su motilità
gastrointestinale
Rallentamento
↑
assorbimento
digossina
Effetto
Aumento assorbimento e
rischio effetti collaterali
2. Aumento della velocità di svuotamento gastrico: riduzione tempo di transito,
assorbimento e concentrazione plasmatica
Farmaci che modificano
svuotamento gastrico
Antiemetici e antinausea
(Metoclopramide,
domperidone)
Effetto sulla velocità
svuotamento gastrico
Aumento
↓ velocità
assorbimento
Levodopa
Digossina
Utile separare somministrazione dei farmaci di almeno 2 ore
Effetti
Riduzione dell’efficacia
Indirette:
c) alterazioni della flora batterica intestinale
Indotte da antibiotici possono causare alterazioni del metabolismo/attivazione intestinale di
alcuni farmaci
Farmaci attivati da
flora batterica
intestinale
Sulfasalazina
Digossina
(eritromicina e
claritromicina)
meccanismo
Effetto
ridotta conversione metabolica nel
composto attivo (acido 5aminosalicilico o mesalamina)
Riduzione dell’efficacia della
sulfasalazina
Ridotta inattivazione intestinale
della digossina
aumento delle concentrazioni
plasmatiche e del rischio di tossicità da
digossina (nausea, vomito, aritmie
cardiache)
Farmaci
metabolizzati da
flora intestinale
(antimicrobici)
contraccettivi orali
meccanismo
riduzione del circolo entero-epatico
dell’etinilestradiolo (ridotta idrolisi
batterica intestinale
dell’etinilestradiolo-coniugato e
conseguente riduzione del
riassorbimento composto attivo)
Effetto
Riduzione dell’efficacia contraccettiva
(antibiotici ampio spettro e per
rifampicina induzione CYP 3A4)
Indirette:
d) modulazione glicoproteina-P
1. pompa di efflusso transmembranale ATP-dipendente: trasporto controgradiente di farmaci verso lo spazio extracellulare.
2. inizialmente studiata in alcuni tumori (ovarici, mammari, neuroblastomi,
leucemie e sarcomi): presente in quantità elevate
3. espulsione chemioterapici dalle cellule tumorali con conseguente riduzione
dell’attività
4. tra i fattori responsabili della
farmacoresistenza ai chemioterapici
Localizzazione PgP
1. Sovraespressa nei tessuti tumorali ma
normalmente presente in fegato,
pancreas, rene, intestino, barriera
ematoencefalica, placenta, testicoli
2. influenza meccanismi di assorbimento,
distribuzione ed eliminazione
3. funzione protettiva:
favorisce escrezione urinaria, biliare e
intestinale di metaboliti endogeni ed
esogeni
previene accumulo in organi
particolarmente delicati come cervello,
gonadi, midollo osseo e nel feto
Modulazione glicoproteina P
(evidenze ottenute per lo più in vitro)
alterazione quantità di farmaco assorbito
metabolizzato a livello epatico
escreto a livello renale
inibizione PgP (reni, fegato, dotti biliari): ↓ escrezione e ↑ concentrazioni
plasmatiche
A
(substrato PgP)
A
+
(substrato PgP)
[A]plasm
B
(inibitore PgP)
↑[A]plasm
induzione PgP (reni, fegato, dotti biliari): ↑ escrezione e ↓ concentrazioni
plasmatiche
Inibitori della PgP per superare la resistenza ai chemioterapici
Farmaco
Farmaco inibitore
Azione su glicoproteina-P
Effetto
Chemioterapici
Antracicline
Etoposide
Paclitaxel
verapamil, ciclosporina,
eritromicina,
ketoconazolo, tamoxifen
Inibizione PgP
Tentativo di vincere
farmacoresistenza tumorale: gravi
effetti collaterali dei farmaci inibitori
PgP (cardiotossicità per i
calcioantagonisti,
immunosoppressione per la
ciclosporina)
Chemioterapici
Antracicline
Etoposide
Paclitaxel
Inibitori di seconda
generazione:
biricodar, valspodar
Inibizione PgP
elevata attività inibitoria anche nei
tessuti normali: aumento della
tossicità del chemioterapico
cosomministrato
2) DISTRIBUZIONE:
spiazzamento dalle proteine plasmatiche e/o tissutali
Legame temporaneo e reversibile:
albumina
globuline
glicoproteine
lipoproteine
funzione di trasporto e deposito inerte
Farmaco A può spiazzare una quota del farmaco B (legato) aumentandone la quota libera
ridotto indice terapeutico
percentuale di legame alle proteine plasmatiche superiore al 90% (es.
antiepilettici, anticoagulanti cumarinici, sulfaniluree, salicilati, FANS)
POSSIBILI EFFETTI:
aumento transitorio della concentrazione di farmaco “spiazzato” (affinità minore)
incremento compensatorio di metabolismo e/o escrezione e ridistribuisce su proteine
tissutali aspecifiche
non clinicamente rilevanti nella maggior parte dei casi
Farmaco
spiazzato
Farmaco con
maggior affinità
sulfaniluree
Fans
Cotrimossazolo
Spiazzamento
proteine plasmatiche
e tissutali aspecifiche
Effetto
ipoglicemia
3) METABOLISMO:
Fasi del metabolismo di un farmaco:
Fase I
reazioni ossidazione, riduzione, idrolisi (CYP)
(introduzione gruppi idrofili)
Fase II
reazioni coniugazione (a. glucuronico, glutatione,
glicina, glicosamina - sui gruppi inseriti in fase I)
Farmaco A
Fase I
CYP
+/-
Farmaco B
metaboliti inattivi (A)
metaboliti attivi (A)
metaboliti tossici (A)
Fase II
Formazione composti
più idrosolubili e più
facilmente eliminabili
Prodotti di escrezione (A)
UGT
(uridindifosfoglicuronosiltransferasi)
+/Farmaco B
Interazioni a livello dei Citocromi P450 (CYP)
Sedi:
fegato
mucosa gastrointestinale
Meccanismi:
INIBIZIONE
competizione reversibile per i siti di legame dell’enzima
inattivazione dell’enzima
INDUZIONE
aumento della sintesi dell’enzima
a) Inibizione enzimatica:
tempi brevi (24-48 ore dalla co-somministrazione)
fenomeno dose-dipendente: inizia quando vengono raggiunte nel sito d’azione le
concentrazioni sufficienti ad avviare il processo di inibizione enzimatica
scompare rapidamente dopo la sospensione o la riduzione del dosaggio del farmaco
inibitore
Rilevanza clinica:
indice terapeutico del farmaco coinvolto
concentrazione plasmatica iniziale del farmaco inibente
Farmaco
Farmaco
inibitore
Azione sul CYP
BDZ
ciclosporina
carbamazepina
Effetto
aumento della durata e del grado di
sedazione, sonnolenza….
claritromicina,
eritromicina,
(ketoconazolo,
itraconazolo)
inibizione CYP 3A4
aumento della tossicità renale,
epatica e centrale
atassia, ritenzione urinaria, necrosi
renale acuta, blocco atrioventricolare
b) Induzione enzimatica
Farmaco A
(induttore)
CYP
Farmaco B
(substrato CYP)
CYP
giorni o settimane per sintesi di nuovi enzimi
tempo necessario dipende da vari fattori:
1. velocità di sintesi proteica
2. effetto massimo si osserva dopo 2-3 settimane
rischio persiste dopo la sospensione del farmaco induttore per un periodo di tempo
corrispondente (es. paracetamolo -alcool)
effetti diversi a seconda attività metaboliti
1. meno attivo del composto di origine: riduzione degli effetti terapeutici
2. più attivi del composto di origine: potenziamento dell’azione, rischio tossicità (es.
codeina-morfina)
Farmaco
Warfarina
Contraccettivi
orali
(etinilestradiolo)
Farmaco
inibitore/induttore
Azione sul CYP
fenobarbital, fenitoina,
carbamazeopina,
rifampicina
induzione CYP 2C9, 2C10
riduzione effetto anticoagulante dopo
1-4 settimane (aumento dosi di
warfarina fino 10 volte)
induzione CYP 3A4
riduzione dell’effetto contraccettivo
(che si somma a effetto su flora
intestinale). Componente
progestinica meno coinvolta
rifampicina
iperico
fenobarbital
fenitoina
Effetto
http://medicine.iupui.edu/flockhart/clinlist.htm
Effetti sinergici su CYP 3A4
e glicoproteina-P
Inibitori della PgP
Antiaritmici
Amiodarone
Chinidina
Lidocaina
Propafenone
Antibiotici
Claritrimicina
Eritromicina
Ofloxacina
Rifampicina
Antidepressivi
Amitriptilina
Desipramina
Imipramina
Trimipramina
Anti-HIV
Indinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Antimicotici
Itraconazolo
Ketoconazolo
Antineoplastici
Vinblastina
Toremifene
Antistaminici
Astemizolo
Azelastina
Terfenadina
Calcioantagonisti
Bepridil
Diltiazem
Felodipina
Gallopamil
Mibefradil
Nicardipna
Nifedipina
Nitrendipina
Verapamil
Steroidi
Cortisolo
Idrocortisone
testosterone
Altri farmaci
Aloperidolo
Carvedilolo
Chinina
Clorpromazina
Dipiridamolo
Disulfiram
Doxepina
Flupentixolo
Flufenazina
Glibenclamide
Ivermectin
Maprotilina
Meflochina
Midazolam
Mefiprostone
Proclorperazina
Progesterone
Propranololo
Reserpina
Sarulimus
Succo pompelmo
Tacrolimus
Tamoxifene
Inibitori della PgP e del
CYP3A4
Antiaritmici
Amiodarone
Chinidina
Propafenone
Antibiotici
Macrolidi
Antimicotici
Itraconazolo
Ketoconazolo
Antistaminici
Azelastina
Calcioantagonisti
Barnidipina
Benidipina
Manidipina
Mibefradil
Nicardipina
Verapamil
Immunosoppessori
Ciclosporina
Tacrolimus
Vari
Succo di pompelmo
Induttori della PgP
Acetilaminofluorene
Amitriptilina
Bromocriptina
Clotrimazolo
Delavirdina
Desametasone
Doxorubicina
Fenobarbital
Fenotiazine
Nefazodone
Hypericum perforatum
Paclitaxel
Prazosina
Progesterone
Reserpina
Ritonavir
Rifampicina
Trazodone
Verapamil
Vinblastina
Induttori della PgP
e del CYP3A4
Clotrimazolo
Fenobarbital
Hypericum perforatum
Reserpina
Rifampicina
Farmaco
Farmaco
inibitore/induttore
atorvastatina
(statine)
Succo di pompelmo
Contraccettivi
Succo di pompelmo
Azione sul CYP 3A4 e
glicoproteina-P
Effetto
Aumento concentrazioni plasmatiche
statina e rischio rabdomiolisi
Inibizione PgP e CYP 3A4
aumento del rischio di
tromboembolismo
Difficile quantificare il contributo relativo all’interazione della PgP e del CYP3A4 all’interno
del tessuto intestinale ed epatico a causa della complessità dei meccanismi coinvolti
Interazioni
non sempre prevedibili
sulla base dei
meccanismi noti
Simvastatina-amiodarone/ciprofloxacina: debole inibizione CYP
3A4
Cerivastatina e rabdomiolisi
duplice via metabolica
basso volume di distribuzione
(scarsa
penetrazione nei tessuti periferici per elevato
metabolismo epatico)
ipotesi di eccellente profilo sicurezza
Polimorfismi genetici
Definizione: caratteristica monogenetica che si presenta nella popolazione con
due fenotipi, il meno frequente dei quali esiste in almeno l'1-2% della
popolazione.
Citocromi con polimorfismi: 2C9, 2C19, 2D6
1. “lenti o PM” o (poor metabolizer). Rischio di accumulo di un farmaco,
potenziale tossicità
2. “normali o EM” (extensive metabolizer)
3. “ultrarapidi o UM” (ultrarapid metabolizer).
Riduzione dell’effetto del farmaco o tossicità da metaboliti
CYP
polimorfismo
(pop. bianca)
Farmaco
Effetto
codeina
intossicazione da morfina (metabolita della
codeina)
5,5% ultrarapidi
2D6
7% lenti
assenza effetto analgesico
2C19
3% lenti
diazepam
aumentata sedazione
2C9
2% lenti
warfarina
incidenti emorragici
Inibizione enzimatica in soggetti PM può determinare aumento della tossicità di un
farmaco o ridurre effetto terapeutico se metabolita è attivo
Uomo di 62 anni: polmonite bilaterale dei lobi inferiori e micosi alveolare. Terapia:
ceftriaxone, claritromicina, voriconazolo e codeina (25mg/TID)
4° giorno di ospedale: coma
dosaggio plasmatico codeina: 114 μg/L (range normalità 13 – 75 μg/L)
dosaggio plasmatico codeina-glucuronide: 361 μg/L (range normalità 700 - 1670 μg/L)
dosaggio plasmatico morfina: 80 μg/L (range normalità 1 – 4 μg/L)
dosaggio plasmatico morfina 6-glucuronide: 136 μg/L (range normalità 1 – 13 μg/L)
Genotipizzazione: “ultra-rapido” per CYP2D6
Claritromicina e voriconazolo: inibitori CYP3A4 (80 % della
clearance codeina)
IRA: riduce eliminazione renale di morfina e suo metabolita
attivo (morfina-6-glucuronide)
Accumulo morfina e metaboliti con conseguente tossicità
SNC. Naloxone fino a completo recupero
Segnale di allerta intergrato al sistema di prescrizione (Olanda)
Swen et al. Clin Pharmacol & Ther. 2008
4) ESCREZIONE RENALE
Principale via di eliminazione dei farmaci
Escrezione renale di un farmaco può essere modificata:
competizione per la secrezione tubulare
alterazioni pH urinario
a) secrezione tubulare
competizione sullo stesso meccanismo di trasporto attivo a livello del tubulo
prossimale
riduzione della filtrazione glomerulare: accumulo di uno dei due composti e potenziale
incremento della tossicità
Farmaco
Competitore
escrezione
Escrezione renale
Effetto
Metatrexato
FANS
Ridotta
Effetto nefrotossico del metotrexato
(e dei FANS)
Litio
FANS
Ridotta
Tossicità da Litio
Digossina
FANS
Ridotta
Aumento livelli plasmatici digossina
Interazioni di tipo farmacodinamico
Alterazioni della risposta farmacologica al farmaco A indotta dall’azione diretta o
indiretta del farmaco B a livello del recettore o della funzione
avvengono senza modificazioni farmacocinetiche
MECCANISMO
diretto o competitivo
2 farmaci agiscono sullo stesso recettore
indiretto o non-competitivo
2 farmaci agiscono su recettori diversi, ma correlati fisiologicamente
RISULTATO
effetto sinergico
potenziamento di un determinato effetto farmacologico e aumento del rischio dei suoi
effetti collaterali
effetto antagonista
diminuzione o annullamento di un effetto atteso: riduzione dell’efficacia terapeutica
Diretto o competitivo: azione su stesso recettore
Farmaco
effetto secondario
oppioidi
alcool
Ibuprofene
sedazione
Legame cox-1
farmaco interagente
Effetto
naloxone
antagonista
antistaminici
Ipnotico/sedativi
antipsicotici
sinergico (potenziamento effetto
sedativo)
ASA
Antagonista (riduzione dell’effetto
antiaggregante e cardioprotettivo
dell’ASA)
Indiretto o non-competitivo: azione su diverso recettore
Farmaco
effetto
secondario
FANS
Aumento
pressione
arteriosa
FANS
Antipsicotici
Macrolidi
Antidepressivi
farmaco interagente
Effetto
Antipertensivi
antagonista: riduzione effetto
antipertensivo
effetto
antiaggregante
piastrinico
Anticoagulanti orali
sinergico: aumento del rischio
emorragico
Prolungamento
intervallo QT
Antiaritmici (IA, IC, III)
sinergico: prolungamento QT, rischio
aritmie, torsioni punta
Prolungamento intervallo QT lungo
predispone sviluppo torsioni di punta (TdP gravi tachiaritmie ventricolari), sincope e morte
cardiaca improvvisa
effetto noto per antiaritmici, ma poco
conosciuto per farmaci con indicazioni non
cardiache (antibiotici, antimicotici, farmaci SNC,
antimalarici…)
Formula di Bazett:
QT: marker surrogato tossicità a scopo regolatorio (TdP rare da osservare)
Fattori di rischio più frequentemente individuati:
sesso femminile
patologie cardiache (ipertrofia cardiaca, insufficienza cardiaca cronica, cardiomiopatie)
bradicardia e fibrillazione atriale
sindrome del QT lungo congenito
bassi livelli ematici K, Ca, Mg
elevati livelli ematici di farmaco (sovradosaggio o ridotto metabolismo)
Interazioni tra farmaci
1. uso concomitante di farmaci che prolungano QT (farmacodinamiche)
2. inibizione del metabolismo del farmaco con azione sul QT e conseguente aumento
dei suoi livelli plasmatici (farmacocinetiche)
Farmaci non antiaritmici
Antipsicotici
Antidepressivi
Antiistaminici anti-H1 (astemizolo, terfenadina)
Macrolidi
Chinoloni
Antimalarici
Cisapride
Antifungini azolici
Associazione eritromicina/inibitori
CYP3A4: aumenta di 5 volte il rischio
di “morte improvvisa” rispetto ad
amoxicillina/inibitori CYP3A4
Farmaci che ↑ rischio TdP
Farmaci che prolungano
QT, associati in qualche
caso a TdP (mancano
evidenze certe)
Farmaci che ↑ rischio TdP
e/o prolungano QT solo in
pazienti con fattori di
rischio, sovradosaggi o
interazioni
http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm
Table 1. Some drugs withdrawn from the market because of drug-interactions
Therapeutic use
Drug
Mibefradil
Angina and hypertension
Date
withdrawn
1998
Primary safety risk
Statin-induced rhabdomyolisis
QTc prolongationa and TdP
Terfenadine
Allergic rhinitis and
urticaria
1998
QTc prolongationa and TdP
Astemizole
Allergic rhinitis and
urticaria
1999
QTc prolongation and TdP
Cisapride
Gastroesophageal reflux
disease
2000
QTc prolongationa and TdP
Levacetylmethadol
Opiate dependence and
severe pain
2001
QTc prolongationa and TdP
Cerivastatin
Hypercholesterolemia
and mixed dyslipidemia
2001
Statin-induced rhabdomyolisis
Dofetilide
Atrial fibrillation and
atrial flutter
2004
QTc prolongation and TdP
a
Evidence of greater risk in women
TdP: Torsades de pointes
2° parte
Farmacovigilanza
Definizione OMS: insieme delle attività coinvolte
nella rilevazione, valutazione, conoscenza e
prevenzione degli effetti avversi e di qualsiasi altro
problema legato ai farmaci
Fase clinica e sorveglianza post-marketing
Obiettivi principali:
rilevamento precoce di ADR non note o scarsamente documentate
identificazione di fattori di rischio
informare operatori sanitari promuovendo un uso razionale dei farmaci
confronto con trattamenti alternativi
nuove indicazioni per i farmaci già in commercio (es. minoxidil: alopecia;
amantadina: M. di Parkinson; antistaminici: chinetosi….)
assicurare rapporto beneficio/rischio
costantemente favorevole
per le indicazioni approvate
Fasi della farmacovigilanza
Segnali
(gravità evento e qualità dati)
Analisi e Verifica
(nesso causalità)
PROVVEDIMENTI
Agenzie Regolatorie
Segnali: informazioni
con possibile relazione
causa-effetto, non
ancora noto o
documentato in
maniera incompleta
precedentemente
Possibili provvedimenti Agenzie Regolatorie
dopo aver individuato una nuova ADR
includere reazione avversa nella scheda tecnica
Dear doctor letter: (es: risperidone non autorizzato psicosi in dementi)
• fornire nuove conoscenze ai medici
• modificare le loro modalità prescrittive
restrizione uso farmaco (es: etoricoxib: non più in pazienti ipertesi con PA
>140/90mmHg o non controllata)
ritiro dal commercio
Gravità e
frequenza
Fonti principali delle informazioni sulle ADR
Studi pre-clinici
Studi clinici pre- e post-marketing
Studi epidemiologici:
caso controllo
studi di coorte
Database: dati raccolti per altri scopi
database di prescrizione
Segnalazione spontanea
Segnalazione spontanea
• coinvolge operatori sanitari (e cittadini)
• approccio più importante per rilevare precocemente le ADR
(soprattutto le reazioni avverse di tipo B)
• miglior costo/beneficio
Aneddotica: case report (es. segnali forti: focomelia da
talidomide; epatite da alotano; neutropenia da
cloramfenicolo)
Volontaria: programma di monitoraggio ADR dell’OMS dal
’68 (Italia dal ‘75). Utilizzo scheda di segnalazione (modello
unico, compresi vaccini)
Organismi coinvolti
1. AIFA, a capo del sistema nazionale di farmacovigilanza
2. Regioni
3. Titolari AIC (Aziende farmaceutiche)
4. Strutture sanitarie: Aziende unità sanitarie locali (ASL),
Aziende ospedaliere, Istituti di ricovero e cura a
carattere scientifico (IRCCS), strutture sanitarie private
Flusso segnalazioni farmacovigilanza
Operatori sanitari su territorio nazionale (ASL,
ospedali, IRCCS, cliniche private), cittadini
(direttamente dal
segnalatore)
Direzione sanitaria
(per cliniche o case
cura private)
Responsabile farmacovigilanza
(ASL, Aziende ospedaliere, IRCCS)
Titolare AIC
Regioni
(7 gg, inserimento
in rete telematica )
(15 gg
ADR gravi
e inattese)
Paese Terzo
EMEA e organismi
stati membri
AIFA
(15 gg ADR gravi)
Fonte. http://www.gruppogif.org
Vantaggi
condotta su intera popolazione e su tutti i farmaci disponibili in
commercio
richiede limitate risorse economiche ed organizzative
permettono di identificare precocemente:
fattori di rischio predisponenti
reazioni insolite o rare
può portare al ritiro di un farmaco se rapporto beneficio/rischio
sfavorevole (es. talidomide, mibefradil, nomifensina, practololo,
cerivastatina)
Svantaggi
Raccolta ADR dipende da:
motivazione personale: elevata sottosegnalazione (90-98% a seconda
degli studi)
non stima incidenza ADR
informazioni spesso incomplete o comunque limitate
ADR da statine (gennaio 2000- giugno 2004) pervenute al GIF
(Veneto, Provincia Trento, Lombardia, Emilia Romagna, Sicilia, Friuli Venezia Giulia,
Campania, Toscana)
Numero di segnalazioni
Picco segnalazioni quando un
“evento” diventa oggetto
attenzione organi comunicazione
Ritiro cerivastatina
Gennaio
2000
Agosto 2001
Giugno
2004
Cause della sotto segnalazione nella
segnalazione spontanea
(figure professionali coinvolte: medici, farmacisti, infermieri)
(ISDB EU: Berlin Declaration on Pharmacovigilance)
Scarsa attenzione e sottostima della dimensione del problema
reazioni avverse
ADR già nota (soprattutto se farmaco è vecchio)
Mancanza relazione causalità farmaco-ADR
Segnalazione spontanea in Europa nel 2000
(fonti: OMS e Ministero della Salute)
Riferimento OMS per farmacovigilanza
efficiente:
1) 250-300 segnalazioni per
milione di abitanti /anno
2) Almeno il 30% delle segnalazioni
relative ad eventi gravi
3) Coinvolgimento di almeno il 10% dei
medici
Numero di segnalazioni per milione di abitanti
Fonte. http://www.gruppogif.org
Fonte. http://www.gruppogif.org
Fonte. http://www.gruppogif.org
Aggiornamento: siti Internet
http://www.agenziafarmaco.it
http://www.farmacovigilanza.org
http://www.gruppogif.org
http://www.sefap.it/
Siti per la ricerca delle interazioni
http://www.medscape.com/druginfo/
http://www.drugs.com/drug_interactions.html
