Carcinoma della prostata
nuove evidenze dallo screening alla terapia
Epidemiologia del carcinoma prostatico (CaP)
Il PCa è al secondo posto fra le cause di morte per cancro nel maschio
Gli studi di epidemiologi degli ultimi anni hanno mostrato , soprattutto nei paesi
occidentali, un aumento della sua incidenza (USA 186000 nuovi casi /aa;
290000 decessi) Jemal A.; CA Cancer J. Clin. 2008
In Europa Il cancro prostatico è più diffuso nei Paesi Scandinavi (55/100000) e
minore nel’Europa del sud ( 12/100000)
Il rischio cumulativo di ammalarsi di cancro alla prostata, considerato fino all’età
di 74 aa, è del 3.9% e quello di morire per questa malattia è del 1.2%
In occidente il tasso di mortalità per questa patologia ha rallentato la sua crescita
grazie alla diagnosi precoce ed ai progressi delle opzioni chirurgiche
La sopravvivenza in Italia è passata dal 66% degli aa ‘90 fino all’83%
Epidemiologia del carcinoma prostatico (CaP)
Incidenza mortalità
Storia
1970 Richard Ablin (docente di Immunologia university of Arizona College of
Medicine) e coll. scopre il PSA ( Prostat-Specific Antingen)
La scoperta di questa proteina ha rivoluzionato la gestione della malattia prostatica
tantochè la sua misurazione nel siero è ampiamente utilizzata per la determinazione
della malattia prostatica in fase precoce e per il suo monitoraggio
La ragione del suo successo è dovuta al fatto che è presente in grandi quantità
(circa 1 mg/cc di tessuto prostatico) ma risulta pressochè assente o a valori molto
bassi nel siero di uomini esenti da patologia prostatica
Quindi in presenza di elevati livelli di PSA nel siero è indicativo della presenza di
patologia o trauma prostatico Tchetgen MB e coll. Urol.Clin North Am 1997
Si è stimato che valori di PSA sierici > 10 ng/ml sono correlati ad una probabilità del 50% di
avere PCa;
Uomini con valori di PSA compresi fra 4-10 ng/ml sono candidati alla biopsia prostatica e solo
nel 20-40% verrà confermata la presenza di un PCa.
Valori di PSA < 4 ng/ml non depongono per la biopsia prostatica ma si è riportato in letteratura
che il 20-30% dei soggetti con questi valori avevano un PCa Mikolajczyk S.D. 2002
PSA (Prostate Specific Antigen)
• E’ un enzima, una proteasi, prodotto dal tessuto
prostatico
• La sua funzione fisiologica è quella di mantenere fluido il
seme dopo l'eiaculazione, permettendo agli spermatozoi
di muoversi più facilmente attraverso la cervice uterina
• Nel siero il PSA è presente in piccole quantità e aumenta
solo in casi patologici, come nel caso di ipertrofia
prostatica benigna o nel caso di prostatiti o in presenza
di tumore prostatico
• Livelli di PSA sotto 4 ng/mL sono considerati nella
norma
Prostat-Specific
Antingen
PSA
Serin proteasi appartenente alla famiglia delle Kallecreine codificata da un gene posto
sul cromosoma 19.
Proteina secreta per lo più dalle cellule epiteliali prostatiche con la funzione di favorire
la liquefazione del coagulo seminale (semenogelina 1 e 2) e ruolo nella mobilità
spermatozoi
Nel sangue sono è presente in più forme :
•PSA Complessato 70-95% ( alfa 1antichimotripsina ed alfa
macroglobulina)
•PSA libero (free): PSA maturi
PSA inattivi
BPSA (Benign-PSA)
PSA precursori e zimogeni (pro PSA)
FIG 1 ART 1
Pro PSA
I precursori del PSA libero e
comprende:
[-2] pro PSA
[-4] pro PSA
[-5/-7] pro PSA
I metodi di dosaggio disponibili in laboratorio fino a qualche anno fa consentivano
la misurazione del PSA totale e del PSA free.
La determinazione del rapporto fra free PSA/ PSA totale ha consentito un miglioramento
della specificità nella diagnostica della patologia maligna della prostata, tuttavia si è reso
necessaria la ricerca di nuovi markers sierologici per migliorare l’accuratezza diagnostica.
Le ricerche si sono orientate verso le isoforme del PSA libero
PSA libero ( free): PSA maturi
PSA inattivi
BPSA (Benign-PSA)
PSA precursori zimogeni (proPSA)
BPSA vs proPSA
patologia benigna vs patologia maligna
•Age-adjusted PSA (age-specific reference ranges)
•PSA density
•Human glandular kallecrein 2
•Early prostate cancer antigen ( EPCA)
•Urokinase plasminogen activator system
•Trasforming growth factor-β and interleukin-6
•Cromagranin A
•Prostat specific membrane antigen (PSMA)
•Prostate cancer-specific autoantibodies and α methyllacyl-CoA racemase
•Insulin-like growth factor
•Molecolar isoforms of PSA
•Free PSA isoforms
•PSA velocity
•[-2]pro PSA
•PCA3
Screening: 3 criteria
A good screening test:
1. must accurately identify
• persons with the condition (sensitivity —
if you have the disease, the test says so) and
• those without (specificity — if you don’t have the disease, the test
says that too);
2. must identify those with the disease early enough to make a difference
in treatment outcomes (survival and/or quality of life);
AND …
10
© Stanley H. Weiss, 2011
Screening: 3 criteria (cont.)
3. preferably
• has high sensitivity (is very likely to indicate you have the condition if
you really do),
• has high specificity (is very likely to indicate you don’t have the
condition if you really don’t), and
• must be
• acceptable for the population screened,
• rapid, and
• ideally, noninvasive.
11
© Stanley H. Weiss, 2011
Screening for Prostate Cancer: 3 testing approaches
for detection
1.
2.
3.
Digital Rectal Exam (DRE)
Prostate-Specific Antigen (PSA)
blood test
Trans-Rectal UltraSonography (TRUS)
12
© Stanley H. Weiss, 2011
1. The Digital Rectal Exam (DRE) is a mainstay of PCa screening, but the
examiner cannot feel the whole prostate nor small lesions
13
© Stanley H. Weiss, 2011
2.
Blood serum test – for Prostate-Specific Antigen
(PSA) – takes a small sample of blood and tests for
the amount of a substance that is mainly produced
by the prostate gland
3.
Trans-Rectal UltraSonography (TRUS) – limited
value for screening; history, exam or lab findings
may indicate a need for TRUS evaluation
14
© Stanley H. Weiss, 2011
•PSA velocity
•[-2]pro PSA
•PCA3
•PSA velocity
Nel campo dei marcatori tradizionali la prospettiva più interessante è la
valutazione dinamica dei marcatori su prelievi seriati con finalità diagnostiche.
Studi prospettici ed estensivi sul PSA hanno dimostrato che non esiste un valore
soglia sotto la quale possa essere esclusa la presenza di un carcinoma invasivo, in
quanto una percentuale significativa di uomini ( 20-25%) presenta neoplasie invasive
iniziali con valori di PSA <3 ng/ml.
Inoltre valori sopra la soglia di riferimento di numerosi biomarcatori possono
frequentemente essere dovute a ragioni non oncologiche.
Ecco che viene studiata la registrazione nel tempo della variazione della
concentrazione del biomarcatore nella singola persona.
Razionale biologico: ci si aspetta che la produzione e la cinetica di rilascio del biomarca
tore da parte del tessuto tumorale siano accellerate rispetto a quelle dei tessuti non
neoplastici.
Inoltre ci svincola dal fare riferimento ad un valore soglia positivo/negativo “ arbitrario”
PSA e prostatectomia radicale
• Nei pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico sottoposti a
terapia chirurgica per asportazione della prostata il PSA ridiscende
a valori prossimi allo zero
• Un rialzo del PSA dopo azzeramento (PSA <= 0,1 ng/ml) è indice di
ripresa di malattia locale o sistemica
• La presenza di dosi minime di PSA (> 0,2 ng/ml) dopo 30 gg
dall’intervento chirurgico è indice di presenza di malattia residua o
tessuto prostatico residuo (tumore prostatico localmente avanzato o
metastatico o margini di resezione positivi).
PSA e prostatectomia radicale
• Se la crescita del PSA si verifica prima dei 2 anni dall’intervento
chirurgico con una crescita di 0,5 ng/ml/mese o un tempo di
raddoppiamento inferiore a 6 mesi è probabile che si tratti di una
recidiva locale (il contrario per quella sistemica)
• La crescita del PSA è sicuramente indice di ripresa di malattia che,
in casi molto rari (<2%), può verificarsi anche senza rialzo del PSA
(tumori scarsamente differenziati).
PSA e prostatectomia radicale
• L’aumento del PSA si verifica a 10 anni neI 30% dei pazienti con
carcinoma prostatico intracapsulare (18% un aumento del PSA, 9%
metastatasi ossee e 8% una recidiva locale)
• L’aumento del PSA si verifica a 10 anni nel 50% circa dei pazienti
con un carcinoma extracapsulare
• L’aumento del PSA si verifica a 10 anni nel 100% dei casi con
metastasi Iinfonodali
PSA e prostatectomia radicale
• Le più recenti linee guida dell’ Associazione Europea di Urologia
(EAU) definiscono la ripresa biochimica di malattia come PSA in
rialzo progressivo con almeno due misurazioni > 0.2ng/mL
EAU Guidelines on Prostate Cancer - 2015
PSA e radioterapia
• Il mancato azzeramento del PSA dopo l’intervento radicale, o il
ritorno alla dosabilità, devono indurre ad intraprendere una terapia
adiuvante.
• In caso di recidiva locale è indicata una radioterapia, che, se
condotta precocemente, è in grado di offrire una completa
guarigione del paziente
• In ogni caso una radioterapia cominciata tempestivamente (prima
che PSA > 0.5ng/mL) fornisce una buona possibilità al paziente di
stabilizzare la malattia per diversi anni
EAU guidelines on prostate cancer 2015
PSA e terapia ormonale di prima linea
• Poiché il tessuto prostatico ha bisogno di testosterone per replicarsi,
un’altra opzione terapeutica è rappresentata dalla terapia ormonale
che in questa fase è costituita da somministrazione di LHRH
analoghi o LHRH antagonisti in grado di ridurre i livelli di
testosterone circolante sotto la soglia di castrazione (<50ng/dL)
• Se il paziente risponde alla terapia i valori di PSA ridiscendo
progressivamente sotto lo 0.2 ng/mL
PSA e terapia ormonale di prima linea
• Anche in pazienti responsivi alla terapia ormonale con LHRH
analoghi/antagonisti, a distanza di tempo si può verificare una
progressione di malattia che può essere biochimica (solo
innalzamento del PSA) o radiografica (comparsa di lesioni
metastatiche o evoluzione di lesioni preesistenti)
• Si dice quindi che il tumore è diventato resistente alla castrazione
• La progressione biochimica in presenza di livelli di testosterone sotto
la soglia di castrazione è definita come il progressivo aumento di PSA
registrato in tre misurazioni consecutive a distanza di 1 settimana e
con valore assoluto >2ng/mL
Curve ROC
% [-2]pro PSA = [-2]pro PSA/FPSA
%FPSA = FPSA/totalPSA
A : total PSA range 2.5-4 ng/ml
B: total PSA range 4-10 ng/ml
C: total PSA range 2.5 -10 ng7ml
total PSA range 2.5- 4 ng/ml
•
% [-2]pro PSA mostra una specificità del 25% ed una sensibilità del 90%
cPSA e % FPSA presentano una AUC di 0.5 indicando il 50% di probabilità di
determinare la presenza di un PCa
total PSA 4- 10 ng/ml
% [-2]pro PSA mostra una AUC comparabile con quella di % FPSA e
Significativamente più elevata rispetto a quella di cPSA
total PSA 2.5- 10 ng/ml
% [-2]pro PSA mostra una AUC migliore rispetto a FPSA ed a cPSA
Conclusioni degli Autori :
Per valori di PSA compresi fra 2.5 - 4 ng/ml % [-2]pro PSA presenta una
migliore specificità per il PCa rispetto a %FPSA e cPSA;
Per valori di PSA compresi fra 4- 10 ng/ml %[-2]pro PSA e %FPSA presentano una
specificità equivalente per PCa;
Per valori di PSA compresi fra 2.5 – 10 ng/ml %[-2]pro PSA risulta essere il miglior
marker di PCa.
PCA3
Prostat Cancer Gene 3
1999 Bussemakers e coll. trovano un gene DD3 (PCA3) che veniva over
espresso (di circa 60-100 volte) in più dal 95% delle cellule carcinomatose
prostatiche , mentre aveva un basso livello di espressione nelle cellule
prostatiche normali e nel tessuto prostatico ipertrofico.
Il prodotto di questo gene è costituito da un RNA messagero
chiamato
Prostat specific , non coding mRNA
La determinazione di PCA3 viene effettuata su un campione di urine
raccolte dopo esplorazione rettale ed utilizza medodi di laboratorio che
utilizzano la tecnica della RT-PCR.
PCA3 Assay: direct detection of PCa cells
PCA3 Score= [PCA3mRNA]/[PSA mRNA] x 103
PCA3 viene normalizzato per la quantità di RNA prostatico presente nel campione
Il PSA nelle urine viene utilizzato con housekeeping gene:
•PSA mRNA viene espresso in eugual misura dalle cellule prostatiche normali che quelle cancerose
•PSA mRNA non deve essere confuso con i valori sierici del PSA
Procedura di dosaggio del PCA3
PCA3 Score vs serum PSA
Marks e coll. hanno valutato il ruolo del PCA3 nella diagnosi di CaP in un gruppo di 225
uomini con valori di PSA sierico >= 2.5 ng/ml e risultati negativi alla prima biopsia.
PCA3 Score e direttamente correlato con la probabilità di biopsia positiva.
Infatti solo il 12% degli uomini con PCA3 Score <5 aveva biopsia positiva rispetto
al 70% circa di quelli che avevano un PCA3 Score >100.
Gli Autori concludono che PCA3 Score può essere utilizzato per la stratificazione
dei pazienti con la prima biopia prostatica negativa.
PCA3 Score vs volume ghiandola prostatica
Da questo studio condotto su 599 uomini gli Autori concludono che il PCA3
Score non correla con il volume della ghiandola prostatica a differenza invece
dei valori di PSA sierico
PCA3 Score vs volume del tumore
Da questo studio condotto su 83 uomini
gli Autori concludono che il PCA3 Score
correla sia con il volume del tumore
prostatico che con il Gleason Score
Performance del PCA3 Assay sono indipendenti dai valori di PSA sierici
PCA3 Score in sinergia con ulteriori parametri del paziente
LR analysis = PCA3 + PSA sierico + TRUS vol + età
CONCLUSIONI
PCA3 rappresenta un nuovo marker per la diagnosi accurata di PCa
PCA3 Score elevato correla con elevata probabilità ad una biopsia prostatica
positiva
PCA3 Score risulta indipendente dai livelli sierici del PSA e dal volume della
ghiandola prostatica
L’integrazione di più parametri ( PCA3 Score,PSA sierico, età del paziente e
volume prostatico) fornisce al clinico una migliore accuratezza diagnostica
Un caso pratico…
Presentazione del caso
Dati anagrafici
C.B. nato nel 1944, 60 anni
Anamnesi patologica
Gennaio 2004
PSA : 0,7 ng/ml
Biopsia prostatica: adenocarcinoma prostatico
Gleason Score: 3+4, presente in 4/12 prelievi
Categoria di rischio: intermedio
Decorso clinico
Il paziente viene sottoposto a intervento di prostatectomia radicale.
L’esame istologico definitivo conferma un Gleason score 3+4, con
uno staging patologico T2bN0. Gli esami di staging risultano
negativi per metastasi a distanza.
PSA post-prostatectomia 0,003 ng/ml.
Il successivo follow-up risulta negativo fino a marzo 2009.
PSA in progressivo rialzo fino a valori di 9 ng/ml.
Dimostrazione di ripetizioni scheletriche multiple alla PET-Colina
(2 al bacino + 1 alla IX vertebra dorsale).
Decorso clinico
Agosto 2009
Il paziente inizia la terapia ormonale con leuprorelina, con
progressiva riduzione del PSA (0, 17 ng/ml).
Aprile 2012
Ulteriore rialzo del PSA (1,04 ng/ml) e dimostrazione di
progressione scheletrica per la comparsa di nuove localizzazioni
alla PET-Colina (>10 lesioni ossee): per tale motivo viene
aggiunta bicalutamide alla terapia in corso.
Giugno 2012
ulteriore aumento del PSA fino a 21,5 e comparsa di lieve
sintomatologia dolorosa.
Decorso clinico
Luglio 2012
La terapia viene ulteriormente modificata ,sospendendo
bicalutamide (antiandrogen withdrawal).
Ottobre 2012
Il paziente presenta un valore di PSA di 4,38 ng/ml
Testosterone < 50 ng/dl
Decorso clinico
Il paziente inizia la terapia con docetaxel trisettimanale (75 mg/mq) e
prednisone (10 mg/die).
Agosto 2013
(dopo 10 cicli di docetaxel e prednisone): PSA di 0,35 ng/ml.
Ottobre 2013
Il paziente è asintomatico, ma il PSA è in progressivo aumento con
tempo di raddoppiamento di 4 mesi.
Alla PET-Colina ripetizioni scheletriche multiple + linfonodi retro
peritoneali.
Presenta glicemia alterata, non ben controllata con antidiabetici orali;
per cui già dopo il terzo ciclo di chemioterapia con docetaxel e
prednisone aveva iniziato la terapia insulinica.
Si decide per terapia con Enzalutamide :
Agosto 2014:
PSA sceso a 0.08 ng/mL, paziente stabile ed in corso di terapia
Decorso clinico
• Paziente ad oggi stabile ed in corso di terapia
