Maggi

1900 -Primo sanatorio in Italia
Strategie per il controllo
Punti critici per il controllo della TB
Soggetto sano
Esposizione
a caso contagioso
TB attiva e sintomatica
I soggetti possono trasmettere
Infezione
la malattia ad altri. Senza
MTB prolifera nellotrattamento,
spazio extracellulare
la letalità eè del 50%
vengono reclutate cellule infiammatorie
Infezione latente
MTB controllato dal
sistema immunitario per
tutto il resto della vita
Riattivazione
(10% di rischio durante il
resto della vita)
Non infezione
i macrofagi alveolari
(mφ) uccidono MTB
Strategie per il controllo
Punti critici per il controllo della TB
Soggetto sano
Esposizione
a caso contagioso
Infezione
MTB prolifera nello spazio extracellulare e
vengono reclutate cellule infiammatorie
Non infezione
i macrofagi alveolari
(mφ) uccidono MTB
TB attiva e sintomatica
Infezione latente
MTB controllato dal
sistema immunitario per
tutto il resto della vita
Riattivazione
(10% di rischio durante il
resto della vita)
I soggetti possono trasmettere
la malattia ad altri. Senza
trattamento, la letalità è del 50%
TERAPIA DELLA MALATTIA TUBERCOLARE
TERAPIA DELLA INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE
mediamente 150 casi anno
??? nell’ordine delle migliaia
Obiettivi della terapia tubercolare
.
Intervento terapeutico
precoce


Guarigione biologica e clinica
Interruzione della trasmissione
d’infezione e malattia

Prevenzione delle resistenze

Reinserimento nella società
Farmaci antitubercolari di
prima scelta
(Am. J. Resp. Crit. Care Med.mod. 2003)
 ISONIAZIDE
 RIFAMPICINA




STREPTOMICINA
RIFABUTINA
ETAMBUTOLO
PIRAZINAMIDE
( 1970 )
Farmaci antitubercolari di
seconda scelta
(Am. J. Resp. Crit. Care Med. mod. 2003)










Cicloserina
Etionamide
Levofloxacina
Moxifloxacina
Ciprofloxacina
Gatifloxacina
Acido paraminosalicilico
Amikacina
Kanamicina
Capreomicina
SOTTOPOPOLAZIONI DI MICOBATTERI
TUBERCOLARI
(presenti nella stessa lesione)
Esiste una percentuale di micobatteri “ mutanti ”
farmaco-resistenti che è di circa:
• 1 x 10-8 per rifampicina
• 1 x 10-5 per la streptomicina, isoniazide ed
etambutolo
• 1 x 10-3 per pirazinamide
focolaio
alveolitico
• Paziente
• Medico
• Struttura sanitaria
N°
bacilli
Trattamento inadeguato
Selezione dei ceppi naturalmente resistenti
Resistenza acquisita
caseum caseum
solido
colliquato
5
5
10
10
4
caverna
6
10 - 10
RESISTENZE :
8
5 -6
RM = 1: 10
INI = 1: 10
5-6
ST = 1:10
13
RM + INI = 1:10
Trasmissione della infezione da ceppi resistenti
Russia
10
35
% dei casi di primo trattamento
% dei casi già trattati
Azerbaijan
25
%
Italia (?)
Germania
Francia
MONDO
>108 organismi in
TB cavita’
1
100
100
100
2,2 %
2,8 %
1,8 %
10 % a INI o ST
3-4 % a RM
Raviglione – progetto Stop Tb WHO Ginevra – UIP 2008
resistente
resistenti
resistenti
resistenti
8
10
RIF
INH
Strep
EMB
Principi di trattamento
Schemi terapeutici (II)
I trattamenti sono
suddivisi in 2 fasi


Fase iniziale intensiva:
per determinare la riconversione
batteriologica rapida
Fase di mantenimento:
per consolidare la guarigione, prevenire le
recidive ed eliminare eventuali residue
cariche micobatteriche
Le ricerche classiche di Jindani (Am Rev Respir Dis, 1980, 121; 939-949) hanno rilevato che
un trattamento battericida fa ridurre di 20 volte il numero dei bacilli nel giro
dei primi due giorni e di circa 200 volte nel corso dei 12 giorni successivi.
Dopo due settimane di trattamento, l'espettorato di un malato contiene
mediamente una carica bacillare 1000 volte inferiore rispetto l'inizio del
trattamento, il che equivale ad una carica bacillare troppo bassa per essere
rilevata all'esame diretto dell'espettorato.
Esiste evidenza scientifica che la tubercolosi possa essere
trattata con successo a livello ambulatoriale anche nella
fase intensiva e con paziente escreato positivo.
Si calcola in Italia che circa il 60% dei pazienti vengano
trattati solo ambulatoriamente
AIPO 2004
Schemi terapeutici (I)
I pazienti sono
suddivisi in 4 categorie:

Pazienti con TBC polmonare ed extrapolmonare di
primo accertamento
Recidive o fallimenti di terapia

Tubercolosi cronica

Tubercolosi Farmacoresistente (MDR - XDR)

TBC e AIDS
Categoria 1 –
Pazienti con TBC di primo accertamento
polmonare ed extrapolmonare
Regime raccomandato: 6 mesi

Fase iniziale (2 mesi):
– RMP + INI + PZA

Fase di mantenimento (4 mesi):
– RMP + INI
Categoria 1
FASE INIZIALE (2 mesi)
RMP + INI + PZA
Si raccomanda l’aggiunta di 4° farmaco
(preferibilmente ETB rispetto a SM):



Per i casi di particolare gravità clinica
Per sospetta resistenza ad uno dei tre
farmaci di prima scelta
Per gli immigrati da Paesi ad alta
endemia
Categoria 2 :
Pazienti con recidiva
Regime raccomandato: 8 mesi

Fase iniziale (3 mesi):
– RMP + INI + ETB + SM
(SM per i primi 2 mesi)

Fase di mantenimento (5 mesi):
– RMP + INI + ETB
Categoria 3 – Pazienti con
TBC cronica




Gestione da parte delle strutture
specialistiche di riferimento
Alta percentuale di multiresistenze e
complessità di trattamento
Guarigione solo nel 50% dei casi anche
con terapie ottimali
Necessità di antibiogramma allargato
anche ai farmaci non convenzionali
(Lab. Micobatteriologici di Riferimento)
TB EXTENSIVE FARMACO RESISTENTE
Malattia sostenuta da germi che presentano una
Farmacoresistenza almeno a
• Rifampicina ed Isoniazide
• un fluorchinolonico
• uno dei 3 iniettabili ( amikacina , Kanamicina, capreomicina )
TBC e AIDS (WHO, 2003)


TBC rappresenta l’infezione
opportunistica più frequente
in associazione all’AIDS
Nel 2000: 13 milioni di TBC
HIV-correlata
2010 'annus horribilis' per la tubercolosi: tra
i nuovi i casi registrati quest'anno
dall'Organizzazione mondiale della sanità, la
resistenza ai farmaci ha toccato picchi del
25% (un caso su 4).
La 'super-tbc' dilaga, e in media si calcola
che colpisca il 5% degli oltre 9 milioni di
persone che si ammalano di questa infezione
ogni anno nel pianeta.
A lanciare l'allarme è un gruppo di esperti
italiani relatori al 20esimo Congresso annuale
della Società europea di medicina respiratoria
(Ers), di Barcellona
19-22/9/2010
Obiettivi del monitoraggio
del trattamento



Valutare l’aderenza al trattamento
Individuare l’eventuale insorgenza di
effetti indesiderati
Verificare i risultati della terapia (esami
batteriologici e radiologici)
Isoniazide ed epatopatie
(Schlossberg D., 1999)




E’ possibile osservare un transitorio > di ALT all’inizio
della terapia seguito da uno spontaneo rientro verso i
valori normali.
Nel 10% dei casi > di ALT; solo l’1% epatite franca
Comparsa di sintomatologia (nausea, vomito,
anoressia, ittero e astenia): il farmaco deve essere
sospeso; sono tollerate ALT > 3 volte i v.n. con
sintomi lievi.
In assenza di sintomatologia è possibile tollerare fino
a ALT ≥ 5 volte i v.n.
Considerazioni su effetti
collaterali da RMP (Omerod LP, 1997)



I disturbi lievi e/o transitori sono di tipo tossico e
compaiono per dosi > 10 mg/kg e > 600 mg/die.
Alte dosi possono causare insufficienza renale severa,
fenomeni emolitici e shock.
Le manifestazioni più gravi sono di tipo immunitario e
sono dovuti alla presenza di anticorpi anti-RMP. Possibili
in corso di terapia intermittente a dosi elevate.
Effetti collaterali da PZA




PZA
metabolismo purina
ridotta
escrezione di acido urico
possibili
accessi gottosi
La somministrazione a giorni alterni
riduce o risolve il sintomo
Le semplici artralgie sono da ricondursi
a reazioni tossiche non connesse con il
metabolismo della purina
La somministrazione di RMP facilita
l’escrezione di acido urico
Effetti collaterali da etambutolo


Il più importante è rappresentato dalla tossicità
oculare (infrequente: ≤ 1%).
2 forme:
– interessamento fibre centrali del nervo ottico
(scotoma centrale: ridotta acuità visiva; difficoltà a
distinguere il verde dal grigio)
– interessamento periassiale (riduzione della visione
periferica; acuità e possibilità di distinguere i colori
conservate)
Anemia aplastica, polmonite eosinofila, iperuricemia,
trombocitopenia, LES (rare)
Effetti collaterali da etambutolo
Raccomandazioni





Non usare nei bambini che non discriminano i colori
Eseguire sempre un esame oculistico prima di iniziare
la terapia
La possibilità di recupero visivo è correlata con la
dose assunta e con l’entità del danno subito
Sospendere immediatamente il trattamento e
sottoporre a controllo oculistico il paziente alle prime
manifestazioni
Riferito ma non dimostrato un effetto additivo da
parte di INH
Effetti collaterali da SM



Viene assorbita molto rapidamente per via
parenterale ed eliminata per filtrazione
glomerulare.
Danni renali preesistenti possono limitare la
filtrazione >> tassi ematici ; la stessa SM può
determinare nefrotossicità.
Rischio di ototossicità
Vol 49 / No. RR-6
MMWR
June 9, 2000
Travet Tubercolin Testing and Treatment of Latent Tuberulosis Infection
American Thoracic Society and CDC – July 1999
Council of the Infectious Diseases Society of America ( IDSA )- September 1999
American Academy of Pediatrics ( AAP ) , August 1999
Recommendations and Reports
June 09, 2000 / 49(RR06);1-54
Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis
Infection
ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000
Prevenzione
Trattamento dell’infezione latente
TB attiva
8 milioni di casi all’anno:
la punta dell’iceberg
terapia
LTBI
2 miliardi di persone:
l’epidemia nascosta
P r e v e n z i o n e
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004
TUBERCOLOSI
si ritiene che il passaggio da infezione a
malattia avvenga nel
PRIMO
ANNO
SECONDO ANNO
TERZO
ANNO
QUARTO ANNO
V° - VI° ANNO
VII° - VIII° ANNO
IX° e successivi
54 %
24 %
9
5
3
3
1
%
%
%
%
%
*******
il maggior riscontro di malattia (78 % ) si ha
nei primi due anni dopo la comparsa della
positivita' cutanea al test tubercolinico cioe'
dopo l' infezione tubercolare primaria .
********
REINFEZIONE ENDOGENA
reinfezione esogena
quando ??
TUBERCOLOSI
SI CALCOLA CHE DI TUTTI I SOGGETTI
CONTAGIATI , CIOE' DI COLORO CHE HANNO
BACILLI TUBERCOLARI NEL PROPRIO
ORGANISMO , SOLO IL 5 % ( DAL 3 AL 10 % )
SI AMMALERA'.
DI QUESTO 5 % LA META' SI AMMALERA' ENTRO
IL PRIMO ANNO DAL CONTAGIO E L' ALTRA
META' IN UNA QUALSIASI FASE DELLA VITA.
IN CASO DI IMMUNODEPRESSIONE ( AIDS ) SI
AMMALERA' IL 40 - 50 % DEI CONTAGIATI
1 MALATO CONTAGIOSO
20
CONTAGIATI
EMETTE BACILLI
TUBERCOLARI
EMETTE BACILLI
TUBERCOLARI
20
CONTAGIATI
1 MALATO CONTAGIOSO
quanto ???
Although the terms
"preventive
and
therapy"
"chemoprophylaxis"
have been used for decades, they have also been confusing.
"Preventive therapy" has referred to the use of a simple regimen (usually isoniazid)
to prevent the development of active TB disease in persons known or likely to be infected
with M. tuberculosis, but it rarely results in true primary prevention
(i.e., prevention of infection in persons exposed to persons with infectious TB).
To describe the intended intervention more accurately,
this report uses the terminology “ treatment of LTBI "
rather than "preventive therapy" or "chemoprophylaxis."
This change in nomenclature will hopefully promote greater understanding
of the concept for both patients and providers,
resulting in more widespread implementation of this essential TB control strategy.
Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection
ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000
Trattamento della Infezione Tubecolare Latente -ILTB
somministrazione di farmaci anti-tb a titolo precauzionale
a soggetti tubercolino positivi, appartenenti a particolari
categorie, allo scopo di limitare il rischio di evoluzione
dallo stato di “ soggetto infettato “
allo stato di “ soggetto malato “
- riducendo il rischio di Tb post-primaria di oltre il 90%
- limitando il “ serbatoio “ di potenziale malattia
- mantenedo tassi di immunità cellulo-mediata
IISONIAZIDE ( INI ) x 6 mesi
x 12 mesi in HIV+
5-10 mg /die fino a max 300 mg/die
Isoniazid for 6--12 mo has been the mainstay of treatment for LTBI
in the United States for more than 30 yr.
However, the application of isoniazid for LTBI has been limited because
of poor
adherence, due
to the relatively long duration of treatment required,
and because of concerns about toxicity.
Therefore, there has been interest in the development of shorter,
rifampin-based regimens as alternatives to isoniazid for the treatment of LTBI
TASSO DI COMPLETAMENTO :
30% -------> 60% !!!!!!
Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection
ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000
Because persons with LTBI are not clinically ill and
may not be motivated to undergo treatment,
nonadherence occurs commonly in all steps of the treatment process.
The health care system can compromise patient adherence
to testing and treatment of LTBI .
A lengthy referral process may discourage patients from being evaluated
for a positive tuberculin test or initiating treatment for LTBI.
Long waiting times in the clinic may also discourage patients from attending follow-up visits
Other factors that may affect adherence with testing and treatment include
• the clinic's hours of operation,
• distance of the clinic from the patient's home,
• the cleanliness of the clinic,
and
• the attitude of clinic staff
Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection
ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000
Diagnosi
Diagnosi di infezione latente
Test cutaneo con PPD - MANTOUX
– utilizzato nello screening di LTBI
– iniezione intradermica di PPD (mix di antigeni
di MTB)
–il soggetto che ha immunità specifica produce una
papula (lettura dopo 48-72 h)
– si misura l’infiltrato, non l’eritema
Diagnosi
Diagnosi di infezione latente
Sensitivity and specificity of skin-test reactions.
Knowledge of tuberculin-test sensitivity and specificity,
as well as positive predictive value, is required to interpret skin-test reactions properly.
For persons with LTBI and normal immune responsiveness,
test sensitivity approaches 100% (73).
However, false-positive tuberculin tests occur in persons
who have been infected with nontuberculous mycobacteria
and in persons who have received BCG vaccine.
These false-positive reactions result in a lower specificity and
a low positive predictive value in persons who have a low probability of LTBI.
Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection
ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000
Diagnosi
Diagnosi di infezione latente
Test cutaneo con PPD
– falsi positivi
•
•
•
•
•
•
legati a cross-reazione con altri micobatteri
legati a vaccinazione con BCG
Infezione eradicata
effetto booster
legati alla somministrazione
legati alla lettura
Heubner R.E. et al. Clin Infect Dis 1993
Sensitivity and specificity of skin-test reactions.
However, the
specificity of the test is also dependent
on the criterion used to define a "positive" test.
The specificity can be improved by progressively
increasing the reaction size that separates positive from negative reactors
(at the expense of decreasing test sensitivity) (73).
Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection
ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000
Diagnosi
Diagnosi di infezione latente
Cut-off di positività per gruppi di rischio
≥ 5 mm
≥ 10 mm
-contatti recenti di TB
- immigrati di recente da aree
ad alta prevalenza
-HIV positivi
- rx compatibile con TB
- trapiantati e
immunosoppressi
- portatori esiti tb mai
trattati
- tossicodipendenti ev
- residenti e operatori di ambienti a
rischio
- silicosi, diabete mellito, IRC,
leucemie, carcinomi…
≥ 15 mm
- soggetti senza fattori di
rischio
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
I nuovi test immunologici per la diagnosi
di infezione tubercolare
• I due test immunologici attualmente disponibili in commercio
sono:
il QuantiFERON-TB Gold (QFT-TB)
(Cellestis Ltd, Carnegie, Victoria, Australia),
approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel maggio 2005
il T-SPOT.TB (TS.TB)
(Oxford Immunotec, Abingdon, Gran Bretagna )
I due test presentano alcune differenze metodologiche
• Targeted tuberculin testing for LTBI identifies persons
who would benefit by treatment of LTBI, if detected.
• Persons at high risk for TB
at high risk for TB
(i.e., risk substantially greater than that of the general U.S. population)
have either been infected recently with M. tuberculosis or
have clinical conditions that are associated with an increased risk of progression of LTBI
to active TB.
• Screening of low-risk persons and testing for administrative purposes
(e.g., certification of school teachers) should be replaced by targeted testing.
Children, especially those younger than 5 yr of age,
who have a positive tuberculin skin test are likely to be in the early stage of LTBI
and are at high risk for progression to active disease,
with the potential for disseminated TB (25).
The risk for developing active TB is also increased in adolescents and young adults
Children and adolescents with LTBI
represent the future reservoir for cases of TB.
Thus, detecting and treating LTBI
in children and adolescents will contribute
to the elimination of TB .
Children and adolescents should be screened for risk factors
by using a risk-factor questionnaire for TB and LTBI
and tested with the tuberculin skin test only if 1 risk factor is present
This questionnaire should assess at least 4 major risk factors:
•contact with TB disease;
•foreign birth;
•foreign travel to TB endemic countries
•household contact with LTBI.
The use of administrative or mandated tuberculin skin tests
for entry to day care, school, or summer camp is strongly discouraged
…… grazie per l’attenzione