GENETICA

GENETICA
L’ereditarietà dei caratteri
Tanti “perché”
• Perché organismi
di una specie
producono esseri
della stessa
specie?
• Perché i fratelli,
pur nati dagli
stessi genitori ,
sono diversi tra
loro?
Dove sono localizzati i caratteri ereditari?
Con quale modalità si trasmettono?
Cos’è il codice genetico?
Le malattie genetiche
L’ingegneria genetica
Dove sono i caratteri ereditari
I caratteri di un individuo sono determinati da istruzioni
poste all’interno di ogni cellula (nucleo), sui cromosomi,
e precisamente su un loro componente, il DNA
Dinosauri, ambra e DNA
In Jurassic Park il DNA
di un dinosauro,
vissuto 60 milioni di
anni fa, veniva
innestato in embrioni,
da cui nascevano
piccoli di dinosauro
I cromosomi
•
•
•
•
•
•
Cromosomi umani (maschio)
Walther Flemming (1843-1905)
46: uomo, cervo abbaiante
48: gorilla, formica dei boschi
38: gatto
I cromosomi sono raggruppabili
a due a due, detti omologhi (23
coppie nell’uomo)
I cromatidi
I cromosomi appaiono
spesso costituiti da due
cromatidi uniti in
corrrispondenza del
centromero.
I cromatidi sono
assolutamente identici
fra loro
rappresentano ciascuno
una doppia elica di
DNA
GENI
Nel cromosoma si riconoscono
tante porzioni, i geni.
L’insieme dei geni di un individuo
è detto genotipo
Cromosomi omologhi
I geni, situati
allo stesso
livello su
cromosomi
omologhi,
agiscono sullo
stesso carattere
Caratteri dominanti e recessivi
Alcuni caratteri dell’uomo
carattere
allele
dominante
Capelli (colore) neri
Capelli (forma)
Occhi (colore)
Orecchio (lobo)
Mano (uso)
Gruppo
sanguigno
allele
recessivo
biondi
ricci
scuro
staccato
destra
lisci
azzurro
attaccato
sinistra
A, B
0
Omozigoti ed eterozigoti
• Individui che presentano per un certo carattere gli
stessi alleli sono detto omozigoti (puri), altrimenti
eterozigoti (ibridi)
• L’insieme delle caratteristiche visibili viene definito
fenotipo
Es.: individui che hanno, per il carattere gruppo
sanguigno, genotipo A0 (A su un cromosoma, 0
sull’omologo) e AA presentano lo stesso fenotipo
(gruppo A)
23 cromosomi dal padre
23 cromosomi dalla madre
Nella meiosi i
cromosomi
omologhi si
separano, per cui i
gameti contengono
solo 23 cromosomi.
Nello zigote si
ricompone il
numero dei
cromosomi
caratteristico della
specie
Maschio o femmina
(Morgan 1926)
22 coppie di autosomi
1 coppia di cromosomi sessuali (XX femmina, XY maschio)
La trasmissione dei caratteri
ereditari (Mendel)
Prima legge: i figli di
genitori di due diverse
linee pure sono tutti ibridi
con carattere dominante
Seconda legge: il carattere
recessivo ricompare nella
seconda generazione nel
rapporto 1 . 3
Un esempio applicato all’uomo
i gruppi sanguigni
• Il gruppo sanguigno
(A, B, AB, 0) viene
ereditato dai genitori
• Gli alleli in gioco sono
tre A, B, 0
• Gli alleli A e B sono
codominanti, 0 è
recessivo
genotipo fenotipo
AA
A0
BB
B0
%
A
42%
B
9%
00
0
46%
AB
AB
3%
Madre AB, padre 0
• I gameti materni
possono avere l’allele
AoB
• I gameti paterni
possono avere solo
l’allele 0
• Possono nascere figli
A o B con uguale
probabilità
gameti
0
0
A
A0
A0
B
B0
B0
La struttura del DNA
• La struttura molecolare del DNA
fu scoperta da James Watson e
Francis Crick nel 1953
• Struttura a doppia elica: due
filamenti collegati da basi azotate
accoppiate tra loro
• Le basi si legano secondo una
regola precisa:
– Adenina – Tinina (A-T)
– Citosina – Guanina (C-G)
La replicazione del DNA
La replicazione del
DNA ha inizio
con la separazione
delle due eliche.
Ciascuna elica dirige
quindi la sintesi di
un’elica
complementare
(secondo i legami
obbligati)
Il gene si esprime attraverso la
sintesi delle proteine
• Noi siamo fatti di proteine
• Sono proteine: l’emoglobina, i pigmenti, gli ormoni, gli
enzimi, …
• Un gene esercita la sua influenza sul fenotipo perché è
preposto alla produzione di una proteina
• Un gene – una proteina
Il codice genetico
Le proteine sono una sequenza di amminoacidi (20 tipi)
Ogni amminoacido è riconosciuto da un gruppo di tre
basi (tripletta o codone)
Il codice è universale
Una tripletta – un amminoacido
Perché “una” tripletta?
• Le basi sono 4
• Gli amminoacidi sono 20
• Per riconoscere 20 amminoacidi, 2 basi sono poche;
possono combinarsi io 16 modi (42):
AA
AT
AC
AG
TA
TT
TC
TG
CA
CT
CC
CG
GA
GT
GC
GG
3 basi sono troppe
• Disposizioni con ripetizione: i
raggruppamenti di n oggetti di classe k (nk)
• 43 = 64
• Il codice è universale: ogni codone ha lo
stesso significato per tutti gli organismi
• Il codice è ridondante: più codoni codificano
lo stesso amminoacido
Ulteriore complessità
Negli organismi superiori i geni non sono
continui: i geni sono in pezzi in quanto le
porzioni che codificano per le proteine
(esoni), non sono tutte in fila, ma interrotte
da sequenze che non codificano (introni)
Sequenziamento: determinare la
successione di tutte le basi che lo
compongono.
La dimensione può andare da
decine, centinaia Kb (chilobasi)
fino a un paio di Mb (distrofina)
Le mutazioni: piccoli
cambiamenti del DNA
• Anomalie cromosomiche
• Mutazioni geniche:
l’alterazione di una singola
tripletta (amminoacido)
comporta una proteina alterata
• Mutageni
– Sostanze chimiche
– Radiazioni
– elettromagnetismo
• Somatiche - germinali
Il genoma umano
• 3 miliardi di caratteri (basi)
suddivisi in 46 volumi
(cromosomi)
• Il DNA è un filamento lungo 2
metri
• 30.000-40.000 geni
• Solo il 3-5% del genoma è formato
da geni (sequenze che codificano
proteine)
• Il progetto genoma si prefigge la
conoscenza completa del DNA
dell’uomo
L’impronta genetica
Il DNA di ciascun individuo
è unico
Il DNA può essere ottenuto
da fonti diverse (sangue,
capelli, saliva,…)
Se ne ricava un profilo
unico (tranne che per i
gemelli omozigoti)
Tale profilo è riscontrabile,
sempre uguale in tutte le
cellule di un uomo
Geni e malattie
Aberrazioni cromosomiche
Malattie legate al cromosoma sessuale X
Malattie recessive legate agli autosomi
Anomalie cromosomiche
– Sindrome di Down (trisomia 21)
– Sindrome di Turner (mancanza di uno dei due
cromosomi X, cioè X0)
– Sindrome di Klinefelter (i maschi hanno due
cromosomi X e uno Y, cioè XXY)
Sindrome di Down
• Trisomia cromosoma 21
• 47 cromosomi anziché 46
• Non disgiunzione nel corso
della meiosi
• Il rischio della trisomia
aumenta con l’aumentare
dell’età della madre
• Cure: diagnosi prenatale
mediante amniocentesi
Malattie legate al cromosoma
sessuale X (recessive)
o Emofilia
o Daltonismo
o Distrofia muscolare di Duchenne
Emofilia
Forte ritardo nella coagulazione del sangue, dovuta
all’assenza o alla presenza in quantità insufficiente di
una proteina ematica
Cure: trasfusioni di concentrato della proteina mancante
Riflessione sull’emofilia
Coagulazione:
le piastrine
aderiscono ai
margini della
ferita,
trattenute da
filamenti di
fibrina; è una
cascata di
interazioni
proteiche.
• fattore VIII : emofilia A (85%)
• fattore IX : emofilia B
• Il fattore VIII è composto da 186 Kb (26 esoni
e 25 introni)
• In alcuni casi al posto di TCGA c’è TTGA:
mutazione da “arginina” in “fine” (forma
grave)
• Altri casi si ha la sostituzione di un
amminoacido con uno sbagliato (forma lieve)
• In molti casi si ha la delezione di diverse
migliaia di nucleotidi
Daltonismo
Incapacità di percepire distintamente i colori rosso e
verde (John Dalton (1766-1844))
Non esistono cure
Distrofia muscolare di Duchenne
La DMD colpisce uno su
3000 maschi (manca la
distrofina)
Precoce generazione
muscolare (su una
sedia a rotelle già a 12
anni)
Il gene è localizzato in
Xp21 (2,3 Mb)
Malattie recessive legate agli
autosomi
Albinismo
Fenilchetonuria
SCID
Anemia falciforme
Talassemia
Fibrosi cistica
Albinismo
• Mancanza di un enzima
per la produzione di
melanina
• La pelle color rosa
pallido, iridi rossastre e
capelli giallo paglierino
• Vulnerabili
all’esposizione solare
SCID
• Severe combined
immunodeficiency
• Malattia del bambino
nella bolla
• Deficit dell’enzima
ADA
• Cure: trasfusioni,
trapianto di midollo
osseo
Fenilchetonuria
Carenza o assenza
di un enzima che
trasforma la
fenilalanina in
tirosina
L’accumulo di fenilalanina danneggia gravemente le
cellule nervose (ritardo mentale)
Cure: diagnosi prenatale e dieta a basso contenuto di
fenilalanina
Anemia falciforme
È la più grave delle malattie anemiche
I globuli rossi hanno una forma a falce e possono ostruire
i capillari sanguigni
• È dovuta ad una
mutazione puntiforme
dell’emoglobina
• Nell’omozigote è assai
grave
• Cure: trasfusioni
Talassemia
L’anemia mediterranea è presente nelle aree che sono
o sono state interessate dalla malaria
I globuli rossi sono in numero inferiore e più piccoli
• Talassemia minor
• Morbo di Cooley
• Cure: trasfusioni,
trapianto di midollo
• Diagnosi prenatale
Fibrosi cistica
• Disturbi polmonari
• Il muco, più vischioso,
invade i bronchi
• Il gene responsabile è
sul cromosoma 7
• Cure: antibiotico e
drenaggio bronchiale
Malattie autosomiche dominanti
Corea di Huntington
Progressiva
degenerazione delle
cellule nervose
Presente fin dalla
nascita, esplode a 3545 anni
Terapia genica
• Sostituire i geni malati con quelli sani
• Terapia somatica – germinale
• Ex vivo: le cellule bersaglio vengono
prelevate dall’organismo, trattate e
reintrodotte
• In vivo: si introduce il gene direttamente
nelle cellule bersaglio dell’organismo
• Tecniche sperimentali
I successi della terapia genica
il caso della SCID
• Prelievo di sangue
periferico (linfociti; a vita
limitata) e dal midollo
osseo (cellule staminali
amatopoietiche)
• Coltivazione in vitro
assieme a un vettore
contenente il gene ADA
• Reinfusione nel paziente
L’ingegneria genetica
modificare il patrimonio genetico di batteri per
produrre proteine umane importanti per la cura di
malattie
• Isolamento del gene umano
• Costruzione del DNA
ricombinante
• Introduzione del DNA
ricombinante nella cellula ospite
• Clonazione del gene e
produzione della proteina
• Recupero della proteina
I batteri come fabbrica di proteine
La biotecnologia
(DNA ricombinante)
Batteri che degradano il
petrolio (brevettati)
•Cura della salute: diagnosi e terapia
•Zootecnia e agricoltura: organismi transgenici (qualità,
resistenza, …)
•Industria chimica: batteri utili nell’estrazione di metalli
Problemi etici e normativi
• Introduzione di organismi modificati
nell’ambiente esterno
• Brevettare la vita (controllo brevettuale
della progenie)
• Manipolazione del genoma umano (non a
fini esclusivamente terapeutici)