Coinfezioni e sovrainfezioni da virus epatitici Evangelista Sagnelli Dipartimento di Medicina Pubblica Seconda Università di Napoli Divisione di Malattie Infettive A.O. San Sebastiano, Caserta No Case CASE B-C 63 Liver disease mild% severe,% 34 66 CONTROL B 110 57 43 CONTROL C 135 54 46 CASE B-C+HDV 23 18 82 CONTROL B+HDV 13 31 69 Mild = Histol. Diagn.: normal liver, CH minimal or mild. Clinic Diagn.: healty carriers. Severe = Histol Diagn.: CH moderate, severe or cirrhosis. Clinic Diagn.: cirrhosis+/- HCC Case B-C: Control B: Control C: HBsAg+, Anti-HCV+ HBsAg +, Anti-HCVHBsAg -, Anti-HCV +, Anti-HBc - Hepatology 2000 N° di casi Casi con cirrosi, % Casi con HCC, % HBV 968 14,2 3,5 HCV 5.531 17,6 3,5 HBV+HCV 139 26,6 5,8 NAFLD 291 3,1 0,7 Alcool 761 41,8 4,1 HBV+Alcool 140 32,9 5,7 HCV+Alcool 1.145 25,6 4,5 Chronic multiple hepatitis virus infection Inhibition of HBV replication by HCV and/or HDV infection Etiological group No. cases With serum HBV-DNA, % total wild e-minus both Case B-C 74 28a 16.4e 9.8g 1.8 Control B 148 52.7b 18.2f 33.1h 1.4 Case B-C + HDV 31 9.6c 6.4 3.2 - Control B + HDV 15 6.6d 6.6 - - a vs. b: p < 0.001; a vs. d: p = n.s.; a vs. c: ns; c vs. b: p < 0.0001; c vs. d: p = n.s.; b vs. d: p < 0.001; e vs. f: p = n.s.; g vs. h: p < 0.0005 Sagnelli E, Hepatology 2000 Chronic multiple hepatitis virus infection Inhibition of HCV replication by HBV and/or HDV infection Case B-C Control C CASE B-C+HDV Case B-C: Control C: No. cases 69 130 27 HCV-RNA+, % 65.2 90.7 29.6 p < 0,0001 p < 0,0001 HBsAg+, Anti-HCV+ HBsAg -, Anti-HCV +, Anti-HBc - Sagnelli E, Hepatology 2000 La coinfezione cronica HBV / HCV è caratterizzata da: Reciproca inibizione tra i genomi dei virus Presentazione clinica severa Coinfezioni da virus epatitici Coinfezione acuta HBV / HCV Sovrainfezione HBV su infezione cronica HCV Sovrainfezione HCV su infezione cronica HBV Coinfezione acuta HBV/HCV Solo cinque casi riportati in letteratura Mimms LT, Br Med J, 1993 Chu CM, Clin Infect Dis, 1995 Coppola N, Clin Infect Dis 2003 Coinfezione acuta HBV / HCV Acute HBV\HCV coinfection 13 (IMX) Anti-HCV HCV-RNA ALT, U/L HBc-Ab IgM HBeAg anti-HBe 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 = positive = negative : ALT : HBV-DNA : HCV-RNA 98 5 15 30 45 days after the onset of symptoms 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 HBV-DNA and HCVC-RNA copie\ml HBsAg HBsAb 180 Coppola N, Clin Infect Dis 2003 Coinfezioni da virus epatitici Coinfezione acuta HBV / HCV Sovrainfezione HBV su infezione cronica HCV Sovrainfezione HCV su infezione cronica HBV Sovrainfezione da HBV in portatori cronici di HCV Patients CASES, 21 patients acute HBV hepatitis (HBsAg+,IgM anti-HBc+) with chronic HCV hepatitis CONTROLS B, 20 patients acute HBV hepatitis (HBsAg+,IgM anti-HBc+) anti-HCVCONTROLS C, 21 patients chronic HCV hepatitis pair-mached for age (+5years), sex and risk factor for parenteral acquisition of HCV infection Sagnelli E, Hepatology 2002 % of patients with HBV-DNA positive Percentage of subjects with plasma HBV-DNA during acute HBV hepatitis 100 85.7 85 Case BC group Control B group 80 60 50 53.3 40 23 20 20 7.6 0 5-10 days 11-15 days 16-20 days >20 days days from the onset of symptoms N° subjects: Case BC Control B 21 20 16 15 13 15 13 14 Sagnelli E, Hepatology 2002 HBV acute hepatitis in chronic HCV carriers Inhibition of HCV genome during acute HBV superinfection % HCV-RNA positive patients 90 80 70 HBV AVH in HCV CH HCV CH p<0,001 60 50 40 30 20 10 0 Cases BC 21* Controls C 20 * One HCV-RNA positive patient became negative 10 days later Sagnelli E, Hepatology 2002 HBV acute hepatitis in chronic HCV carriers Severe liver disease in: none in the Control B group p < 0,05 6 patients in the Case BC group (28.6%): one patient died because of fulminat hepatitis 5 patients developed porto-systemic encephalopathy or ascites or a Prothrombin Activity lower than 25% Sagnelli E, Hepatology 2002 Course of the disease during a follow-up of 6 months or more 16 CONTROLS B: 15 HBsAg negative (7 anti-HBs positive) 1 chronic HBsAg positive carrier, HBV-DNA negative with normal ALT 14 CASES BC, all HCV-RNA negative in the acute phase: 7 patients: • became HCV-RNA positive (low level of HCV replication) 7 patients: • remained HCV-RNA neg. with normal ALT, all HBsAg negative 5 with abnormal ALT, 1 HBsAg positive; 6 HBsAg negative Sagnelli E, Hepatology 2002 Sovrainfezione da HBV in portatori cronici di HCV associata nella fase acuta ad un decorso clinico severo HBV-DNA HCV-RNA Negativity 6-10 11-15 16-20 days Acute phase 6 8 10 12 months Chronic phase 14 Coinfezioni da virus epatitici Coinfezione acuta HBV / HCV Sovrainfezione HBV su infezione cronica HCV Sovrainfezione HCV su infezione cronica HBV Epatite acuta C in portatori cronici di HBV In letteratura due casi: La sovrainfezione da HCV sopprime la preesistente replicazione cronica del virus B; L’infezione cronica da HBV non influenza la replicazione del virus C La sovrainfezione C è associata ad insufficienza epatica fulminante in un caso Romano M, 1995 Chu CM, 1999 Sovrainfezione da HCV in portatori cronici di HBV Biochemical, serological, virological and clinical data before and at presentation of acute hepatitis C (AHC) PatIent 1 Patient 2 Patient 3 Before at AHC AHC Before AHC at AHC Before AHC AST (IU/l) 78 3796 53 1471 85 ALT (IU/l) 125 4673 62 1814 Bil Tot (mg/dl) 0.9 24.4 0.4 PT (%) 89 24 HBsAg + Patient 4 Before AHC at AHC 500 56 2274 96 1248 72 2758 22.5 0.7 7.4 0.6 11 94 67 96 89 98 46 + + + + + + + +/- -/- -/+ -/+ -/+ -/+ -/+ -/+ + - + - + - + - Anti-HCV - + - + - + - + HCV-RNA n.d. + n.d. + n.d. + n.d. + / yes / not / not / not HBeAg/ anti-HBe HBV-DNA Ascites at AHC Superinfezione di HCV in cronici HBsAg positivi HCV-RNA HBV-DNA Negativo 6-10 11-15 16-20 6 8 10 12 Paziente 1 e 2: Epatite cronica attiva HBsAg/anti-HCV+ 14 HCV-RNA HBV-DNA Paziente 3: Epatite cronica attiva HBsAg/anti-HCV+ Negativo 6-10 11-15 16-20 6 8 10 12 14 HCV-RNA HBV-DNA Negativo 6-10 11-15 giorni Fase acuta Paziente 4: Guarito? HBsAg neg/anti-HCV+ 16-20 6 8 10 12 mesi Fase cronica 14 Acute Hepatitis A in chronic HBV or HCV patients Controls A Cases 21 patients with AHA and pre-existing chronic hepatitis infection 21 patients with AHA without pre-existing chronic hepatitis infection 8 chronic anti-HCV carriers 13 chronic HBsAg carriers Epatite acuta da HAV in giovani portatori di epatite cronica da HBV o HCV senza segni di cirrosi La replicazione di HAV regredisce in poche settimane vi è marcata inibizione del genoma di HBV o HCV durante l’epatite acuta A decorso dell’epatite acuta A è autolimitante: - Nessun caso di epatite fulminante - clearance dell’HBsAg e “guarigione” nel 37.5% dei casi - clearance dell’HCV-RNA e “guarigione” nel 50% dei casi Conclusioni Nelle sovrainfezioni: – inibizione dell’infezione acuta su quella cronica – nella fase acuta forme severe più frequenti – nella fase cronica possibile miglioramento dell’infezione cronica primitiva Nelle coinfezioni da HBV+HCV: – reciproca inibizione tra virus – nelle coinfezioni acute l’infezione da HBV precede quella da HCV – nelle coinfezioni croniche forme cliniche severe Dipartimento di Medicina Pubblica, Seconda Università di Napoli Piccinino F, Coppola N, Scolastico C, Marrocco C, Onofrio M, Sagnelli C, Pisapia R, Pisaturo MA, Tonziello G, Filippini P. U.O.C. Malattie infettive e Tropicali A.O. San Sebastiano, Caserta Di Caprio D, Coviello G, Messina V, Marotta A, Catuogno A. Napoli 13/3/06 Ospedale Cotugno Obiettivi Valutare le caratteristiche virologiche e l’impatto clinico dell’epatite acuta B nei portatori cronici di HCV Sagnelli E, Hepatology 2002 Obiettivi Valutare l’interazione virologica,la presentazione clinica ed il decorso della patologia osservata in 3 pazienti con coinfezione acuta HBV/HCV Coppola N, Clin Infect Dis 2003 Demographics, clinical and biochemical data on presentation in three patients with acute HBV/HCV coinfection. Age, years Sex Intravenous Drug Addiction Unsafe heterosexual intercourse Homosexuality Blood transfusion Tattooing General or dental surgery Alcohol intake Known of chronic liver disease Day after the onset of symptoms Jaundice Aspartato-aminotransferase (U/l) Alanino-aminotransferase (U/l) Total bilirubin (mg/dl) Prothrombin time (%) Case 1, R.F. 29 male yes yes not not not not not not 7 yes 1350 1732 14.1 45 Case 2, M.G. 23 male yes not not not not not not not 15 yes 1553 3262 4.4 84 Case 3, R.P. 33 male yes yes not not not not not not 5 yes 1390 3899 16.7 65 Coppola N, Clin Infect Dis 2003 Coinfezione acuta HBV/HCV Studio di follow-up clearance dell’infezione da HBV sviluppo di epatite cronica da HCV Chu CM, Clin Infect Dis, 1995 Coppola N, Clijn Infect Dis 2003 Patients Case BC group 21 patients Control B group 20 patients 29 (21-36) 26 (21-40) Males/females 21/0 14/6 % with drug abuse 100 40 0 60 8 (5-10) 9 (5-10) 100 100 AST, UI/L, mean+SD 1958.8+791.9 1996.4+1019.6 ALT, UI/L, mean+SD 3095.3+1031.6 2661+1272.8 Total bilirubin, mg/dl, mean+SD 14.4+5.1 13.7+4.4 Median age, years (range) % with unsafe sexual intercourse Days after the onset of symptoms, median (range) % with Jaundice Sagnelli E, Hepatology 2002 HBV acute in chronic HCV infection HBV viral load in patients with at least two serum samples during the acute phase of viral hepatitis Case BC group Control B group (16 HBsAg\anti-HCV pos. patients) HBV-DNA (copies\ml) (15 HBsAg pos\anti-HCV neg patients) 2x106 1.5x106 1x106 5x105 0 5-10 11-15 16-20 >20 days from the onset of symptoms 5-10 11-15 16-20 >20 days from the onset of symptoms Sagnelli E, Hepatology 2002 Conclusioni La sovrainfezione da HBV in portatori cronici del virus C ha mostrato: Una forte e persistente inibizione dell’espressione sierica del genoma HCV un decorso clinico severo L’epatite cronica C non influenza il decorso dell’infezione acuta da HBV. Sagnelli E, Hepatology 2002 Epatite acuta C in portatori cronici del virus B Sovrainfezione C associata ad insufficienza epatica fulminante. Chu CM, Gut, 1999 HBeAg/anti-HBe +/-/+ HBV-DNA - Anti-HCV + + HBsAg/anti-HBs HCV-RNA + -/+ +/-/+ +/-/+ +/-/+ - - - - + + + + + + + (1.5x104) 5000 2500 ALT, U/L 4000 ALT HCV-RNA HCV-IgM 2000 3000 1500 2000 1000 1000 500 72 normal range 0 0 9 14 19 30 45 days after the onset of symptoms 180 HCV-RNA, UI/\ml x103 HCV-IgM, Index Value Patient P.L. HBV/HCV interations in acute phase HBV-DNA HCV-RNA Acute HBV/HCV coinfection Negativity 6-10 11-15 16-20 6 8 10 12 14 HBV-DNA HCV-RNA Acute HBV in HCV chronic carriers Negativity 6-10 11-15 16-20 6 8 10 12 14 HBV-DNA HCV-RNA Negativity 6-10 11-15 16-20 days Acute phase 6 8 10 12 months Chronic phase 14 Acute HCV in HBV chronic carriers HBeAg/anti-HBe +/-/- HBV-DNA - Anti-HCV + + HBsAg/anti-HBs HCV-RNA + -/+ +/-/+ +/-/+ +/-/+ - - - - + + + + + + + (3.5x104) 5000 2500 ALT, U/L 4000 ALT HCV-RNA HCV-IgM 2000 3000 1500 2000 1000 1000 500 normal range 0 0 6 10 15 30 45 days after the onset of symptoms 180 HCV-RNA, UI/\ml x103 HCV-IgM, Index Value Patient DG.F and Patient P.L. HBeAg/anti-HBe +/-/+ HBV-DNA - Anti-HCV + + HBsAg/anti-HBs HCV-RNA + -/+ +/-/+ -/+ -/+ -/+ -/+ - - - - + + + + - + - 5000 2500 ALT, U/L 4000 ALT HCV-RNA HCV-IgM 2000 3000 1500 2000 1000 1000 500 normal range 0 0 7 11 15 30 45 days after the onset of symptoms 180 HCV-RNA, UI/\ml x103 HCV-IgM, Index Value Patient T.V. Patient S.A. HBeAg/anti-HBe +/-/+ HBV-DNA - HBsAg/anti-HBs -/+ +/-/+ +/-/+ +/-/+ - - + + (1.1x105) HCV-RNA + + + + + - + - + - 5000 2500 ALT, U/L 4000 ALT HCV-RNA HCV-IgM 2000 3000 1500 2000 1000 1000 500 68 normal range 0 0 14 20 35 45 60 days after the onset of symptoms 180 HCV-RNA, UI/\ml x103 HCV-IgM, Index Value Anti-HCV Patients Out of 39 cosecutive patients with acute hepatitis C, observed from January 2000 to June 2003, 4 had asymptomatic HBsAg positive chronic hepatitis: Males Young adults (21-32 years) Drug addicts HBsAg chronic carriers from 18-36 months Acute coinfection by HBV and HCV Acute HBV / HCV concurrent infection HBV-DNA HCV-RNA 6-10 11-15 days Acute phase 16-20 6 8 10 months Chronic phase 12 14 Presentazione clinica Il paziente DG.F. ha mostrato un decorso severo dell’epatite acuta C per: Sviluppo Marcata di ascite riduzione nel Tempo di Protrombina (PT: 24%) La sovrainfezione da HCV in portatori cronici del virus B è caratterizzata da: una marcata e persistente inibizione della espressione sierica del genoma di HBV un decorso clinico severo