+ -/+ -/+ -/+ HBV-DNA

Coinfezioni e sovrainfezioni
da virus epatitici
Evangelista Sagnelli
Dipartimento di Medicina Pubblica
Seconda Università di Napoli
Divisione di Malattie Infettive
A.O. San Sebastiano, Caserta
No Case
CASE B-C
63
Liver disease
mild%
severe,%
34
66
CONTROL B
110
57
43
CONTROL C
135
54
46
CASE B-C+HDV
23
18
82
CONTROL B+HDV
13
31
69
Mild = Histol. Diagn.: normal liver, CH minimal or mild. Clinic Diagn.: healty carriers.
Severe = Histol Diagn.: CH moderate, severe or cirrhosis. Clinic Diagn.: cirrhosis+/- HCC
Case B-C:
Control B:
Control C:
HBsAg+, Anti-HCV+
HBsAg +, Anti-HCVHBsAg -, Anti-HCV +, Anti-HBc -
Hepatology 2000
N° di casi
Casi con
cirrosi, %
Casi con
HCC, %
HBV
968
14,2
3,5
HCV
5.531
17,6
3,5
HBV+HCV
139
26,6
5,8
NAFLD
291
3,1
0,7
Alcool
761
41,8
4,1
HBV+Alcool
140
32,9
5,7
HCV+Alcool
1.145
25,6
4,5
Chronic multiple hepatitis virus infection
Inhibition of HBV replication
by HCV and/or HDV infection
Etiological group No. cases
With serum HBV-DNA, %
total
wild e-minus both
Case B-C
74
28a
16.4e
9.8g
1.8
Control B
148
52.7b
18.2f
33.1h
1.4
Case B-C + HDV
31
9.6c
6.4
3.2
-
Control B + HDV
15
6.6d
6.6
-
-
a vs. b: p < 0.001; a vs. d: p = n.s.; a vs. c: ns;
c vs. b: p < 0.0001; c vs. d: p = n.s.; b vs. d: p < 0.001;
e vs. f: p = n.s.; g vs. h: p < 0.0005
Sagnelli E, Hepatology 2000
Chronic multiple hepatitis virus infection
Inhibition of HCV replication
by HBV and/or HDV infection
Case B-C
Control C
CASE B-C+HDV
Case B-C:
Control C:
No.
cases
69
130
27
HCV-RNA+, %
65.2
90.7
29.6
p < 0,0001
p < 0,0001
HBsAg+, Anti-HCV+
HBsAg -, Anti-HCV +, Anti-HBc -
Sagnelli E, Hepatology 2000
La coinfezione cronica HBV / HCV
è caratterizzata da:
 Reciproca
inibizione tra i genomi dei
virus
 Presentazione clinica severa
Coinfezioni da virus epatitici
Coinfezione acuta HBV / HCV
Sovrainfezione HBV
su infezione cronica HCV
Sovrainfezione HCV
su infezione cronica HBV
Coinfezione acuta HBV/HCV
 Solo
cinque casi riportati in letteratura
Mimms LT, Br Med J, 1993
Chu CM, Clin Infect Dis, 1995
Coppola N, Clin Infect Dis 2003
Coinfezione acuta HBV / HCV
Acute HBV\HCV coinfection






13 (IMX)










Anti-HCV
HCV-RNA










ALT, U/L
HBc-Ab IgM
HBeAg
anti-HBe
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
= positive
= negative
: ALT
: HBV-DNA
: HCV-RNA
98
5
15
30
45
days after the onset of symptoms
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
HBV-DNA and HCVC-RNA
copie\ml


HBsAg
HBsAb
180
Coppola N, Clin Infect Dis 2003
Coinfezioni da virus epatitici
Coinfezione acuta HBV / HCV
Sovrainfezione HBV
su infezione cronica HCV
Sovrainfezione HCV
su infezione cronica HBV
Sovrainfezione da HBV in portatori cronici di HCV
Patients
CASES, 21 patients
acute HBV hepatitis
(HBsAg+,IgM anti-HBc+)
with chronic HCV hepatitis
CONTROLS B, 20 patients
acute HBV hepatitis
(HBsAg+,IgM anti-HBc+)
anti-HCVCONTROLS C, 21 patients
chronic HCV hepatitis
pair-mached for age (+5years),
sex and risk factor for
parenteral acquisition
of HCV infection
Sagnelli E, Hepatology 2002
% of patients with HBV-DNA positive
Percentage of subjects with plasma
HBV-DNA during acute HBV hepatitis
100
85.7 85
Case BC group
Control B group
80
60
50 53.3
40
23
20
20
7.6
0
5-10 days 11-15 days 16-20 days >20 days
days from the onset of symptoms
N° subjects: Case BC
Control B
21
20
16
15
13
15
13
14 Sagnelli E, Hepatology 2002
HBV acute hepatitis in chronic HCV carriers
Inhibition of HCV genome
during acute HBV superinfection
% HCV-RNA positive patients
90
80
70
 HBV AVH in HCV CH
 HCV CH
p<0,001
60
50
40
30
20
10
0
Cases BC
21*
Controls C
20
* One HCV-RNA positive patient became negative 10 days later
Sagnelli E, Hepatology 2002
HBV acute hepatitis
in chronic HCV carriers
Severe liver disease in:

none in the Control B group
p < 0,05

6 patients in the Case BC group (28.6%):
one patient died because of fulminat hepatitis
5 patients developed porto-systemic encephalopathy
or ascites or a Prothrombin Activity lower than 25%
Sagnelli E, Hepatology 2002
Course of the disease during
a follow-up of 6 months or more
16 CONTROLS B:
15 HBsAg negative (7 anti-HBs positive)
1 chronic HBsAg positive carrier, HBV-DNA negative with normal ALT
14 CASES BC, all HCV-RNA negative in the acute phase:
7 patients:
• became HCV-RNA positive
(low level of HCV replication)
7 patients:
• remained HCV-RNA neg.
with normal ALT, all HBsAg negative
5 with abnormal ALT,
1 HBsAg positive; 6 HBsAg negative
Sagnelli E, Hepatology 2002
Sovrainfezione da HBV in portatori cronici di HCV
associata nella fase acuta ad un decorso clinico severo
HBV-DNA
HCV-RNA
Negativity
6-10
11-15
16-20
days
Acute phase
6
8
10
12
months
Chronic phase
14
Coinfezioni da virus epatitici
Coinfezione acuta HBV / HCV
Sovrainfezione HBV
su infezione cronica HCV
Sovrainfezione HCV
su infezione cronica HBV
Epatite acuta C
in portatori cronici di HBV
In letteratura due casi:
 La sovrainfezione da HCV sopprime la
preesistente replicazione cronica del virus B;
 L’infezione cronica da HBV non influenza la
replicazione del virus C
 La sovrainfezione C è associata ad insufficienza
epatica fulminante in un caso
Romano M, 1995
Chu CM, 1999
Sovrainfezione da HCV
in portatori cronici di HBV
Biochemical, serological, virological and clinical data
before and at presentation of acute hepatitis C (AHC)
PatIent 1
Patient 2
Patient 3
Before at AHC
AHC
Before
AHC
at AHC
Before
AHC
AST (IU/l)
78
3796
53
1471
85
ALT (IU/l)
125
4673
62
1814
Bil Tot (mg/dl)
0.9
24.4
0.4
PT (%)
89
24
HBsAg
+
Patient 4
Before
AHC
at AHC
500
56
2274
96
1248
72
2758
22.5
0.7
7.4
0.6
11
94
67
96
89
98
46
+
+
+
+
+
+
+
+/-
-/-
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
+
-
+
-
+
-
+
-
Anti-HCV
-
+
-
+
-
+
-
+
HCV-RNA
n.d.
+
n.d.
+
n.d.
+
n.d.
+
/
yes
/
not
/
not
/
not
HBeAg/ anti-HBe
HBV-DNA
Ascites
at AHC
Superinfezione di HCV in cronici HBsAg positivi
HCV-RNA
HBV-DNA
Negativo
6-10
11-15 16-20
6
8
10
12
Paziente 1 e 2:
Epatite cronica attiva
HBsAg/anti-HCV+
14
HCV-RNA
HBV-DNA
Paziente 3:
Epatite cronica attiva
HBsAg/anti-HCV+
Negativo
6-10
11-15 16-20
6
8
10
12
14
HCV-RNA
HBV-DNA
Negativo
6-10
11-15
giorni
Fase acuta
Paziente 4:
Guarito?
HBsAg neg/anti-HCV+
16-20
6
8
10
12
mesi
Fase cronica
14
Acute Hepatitis A
in chronic HBV or HCV patients
Controls A
Cases
21 patients with AHA and
pre-existing chronic
hepatitis infection
21 patients with AHA
without pre-existing
chronic hepatitis
infection
8 chronic anti-HCV carriers
13 chronic HBsAg carriers
Epatite acuta da HAV in giovani portatori
di epatite cronica da HBV o HCV
senza segni di cirrosi
La replicazione di HAV regredisce in poche
settimane
 vi è marcata inibizione del genoma di HBV o
HCV durante l’epatite acuta A
 decorso dell’epatite acuta A è autolimitante:
- Nessun caso di epatite fulminante

- clearance dell’HBsAg e “guarigione” nel 37.5% dei casi
- clearance dell’HCV-RNA e “guarigione” nel 50% dei casi
Conclusioni
Nelle sovrainfezioni:
– inibizione dell’infezione acuta su quella cronica
– nella fase acuta forme severe più frequenti
– nella fase cronica possibile miglioramento
dell’infezione cronica primitiva
 Nelle coinfezioni da HBV+HCV:
– reciproca inibizione tra virus
– nelle coinfezioni acute l’infezione da HBV precede
quella da HCV
– nelle coinfezioni croniche forme cliniche severe

Dipartimento di Medicina Pubblica,
Seconda Università di Napoli
Piccinino F,
Coppola N, Scolastico C,
Marrocco C, Onofrio M,
Sagnelli C, Pisapia R,
Pisaturo MA, Tonziello G,
Filippini P.
U.O.C. Malattie infettive e Tropicali
A.O. San Sebastiano, Caserta
Di Caprio D, Coviello G,
Messina V, Marotta A,
Catuogno A.
Napoli 13/3/06
Ospedale Cotugno
Obiettivi
Valutare le caratteristiche virologiche e
l’impatto clinico dell’epatite acuta B nei
portatori cronici di HCV
Sagnelli E, Hepatology 2002
Obiettivi
Valutare l’interazione virologica,la
presentazione clinica ed il decorso
della patologia osservata in 3
pazienti con coinfezione acuta
HBV/HCV
Coppola N, Clin Infect Dis 2003
Demographics, clinical and biochemical data on presentation in
three patients with acute HBV/HCV coinfection.
Age, years
Sex
Intravenous Drug Addiction
Unsafe heterosexual intercourse
Homosexuality
Blood transfusion
Tattooing
General or dental surgery
Alcohol intake
Known of chronic liver disease
Day after the onset of symptoms
Jaundice
Aspartato-aminotransferase (U/l)
Alanino-aminotransferase (U/l)
Total bilirubin (mg/dl)
Prothrombin time (%)
Case 1,
R.F.
29
male
yes
yes
not
not
not
not
not
not
7
yes
1350
1732
14.1
45
Case 2,
M.G.
23
male
yes
not
not
not
not
not
not
not
15
yes
1553
3262
4.4
84
Case 3,
R.P.
33
male
yes
yes
not
not
not
not
not
not
5
yes
1390
3899
16.7
65
Coppola N, Clin Infect Dis 2003
Coinfezione acuta HBV/HCV
Studio di follow-up
 clearance
dell’infezione da HBV
 sviluppo di epatite cronica da HCV
Chu CM, Clin Infect Dis, 1995
Coppola N, Clijn Infect Dis 2003
Patients
Case BC group
21 patients
Control B group
20 patients
29 (21-36)
26 (21-40)
Males/females
21/0
14/6
% with drug abuse
100
40
0
60
8 (5-10)
9 (5-10)
100
100
AST, UI/L, mean+SD
1958.8+791.9
1996.4+1019.6
ALT, UI/L, mean+SD
3095.3+1031.6
2661+1272.8
Total bilirubin, mg/dl,
mean+SD
14.4+5.1
13.7+4.4
Median age, years (range)
% with unsafe sexual
intercourse
Days after the onset of
symptoms, median (range)
% with Jaundice
Sagnelli E, Hepatology 2002
HBV acute in chronic HCV infection
HBV viral load in patients with at least two serum samples
during the acute phase of viral hepatitis
Case BC group
Control B group
(16 HBsAg\anti-HCV pos. patients) HBV-DNA
(copies\ml)
(15 HBsAg pos\anti-HCV neg patients)
2x106
1.5x106
1x106
5x105
0
5-10
11-15
16-20
>20
days from the onset of symptoms
5-10
11-15
16-20
>20
days from the onset of symptoms
Sagnelli E, Hepatology 2002
Conclusioni
La sovrainfezione da HBV in portatori
cronici del virus C ha mostrato:
 Una forte e persistente inibizione
dell’espressione sierica del genoma
HCV
 un decorso clinico severo
L’epatite cronica C non influenza il
decorso dell’infezione acuta da HBV.
Sagnelli E, Hepatology 2002
Epatite acuta C
in portatori cronici del virus B
Sovrainfezione C associata ad
insufficienza epatica fulminante.
Chu CM, Gut, 1999
HBeAg/anti-HBe
+/-/+
HBV-DNA
-
Anti-HCV
+
+
HBsAg/anti-HBs
HCV-RNA
+
-/+
+/-/+
+/-/+
+/-/+
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+ (1.5x104)
5000
2500
ALT, U/L
4000
ALT
HCV-RNA
HCV-IgM
2000
3000
1500
2000
1000
1000
500
72
normal range
0
0
9
14
19
30
45
days after the onset of symptoms
180
HCV-RNA, UI/\ml x103
HCV-IgM, Index Value
Patient P.L.
HBV/HCV interations in acute phase
HBV-DNA
HCV-RNA
Acute HBV/HCV
coinfection
Negativity
6-10
11-15 16-20
6
8
10
12
14
HBV-DNA
HCV-RNA
Acute HBV in HCV
chronic carriers
Negativity
6-10
11-15 16-20
6
8
10
12
14
HBV-DNA
HCV-RNA
Negativity
6-10
11-15 16-20
days
Acute phase
6
8
10
12
months
Chronic phase
14
Acute HCV in HBV
chronic carriers
HBeAg/anti-HBe
+/-/-
HBV-DNA
-
Anti-HCV
+
+
HBsAg/anti-HBs
HCV-RNA
+
-/+
+/-/+
+/-/+
+/-/+
-
-
-
-
+
+
+
+
+
+
+ (3.5x104)
5000
2500
ALT, U/L
4000
ALT
HCV-RNA
HCV-IgM
2000
3000
1500
2000
1000
1000
500
normal range
0
0
6
10
15
30
45
days after the onset of symptoms
180
HCV-RNA, UI/\ml x103
HCV-IgM, Index Value
Patient DG.F and Patient P.L.
HBeAg/anti-HBe
+/-/+
HBV-DNA
-
Anti-HCV
+
+
HBsAg/anti-HBs
HCV-RNA
+
-/+
+/-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
-
-
-
-
+
+
+
+
-
+
-
5000
2500
ALT, U/L
4000
ALT
HCV-RNA
HCV-IgM
2000
3000
1500
2000
1000
1000
500
normal range
0
0
7
11
15
30
45
days after the onset of symptoms
180
HCV-RNA, UI/\ml x103
HCV-IgM, Index Value
Patient T.V.
Patient S.A.
HBeAg/anti-HBe
+/-/+
HBV-DNA
-
HBsAg/anti-HBs
-/+
+/-/+
+/-/+
+/-/+
-
-
+
+
(1.1x105)
HCV-RNA
+
+
+
+
+
-
+
-
+
-
5000
2500
ALT, U/L
4000
ALT
HCV-RNA
HCV-IgM
2000
3000
1500
2000
1000
1000
500
68
normal range
0
0
14
20
35
45
60
days after the onset of symptoms
180
HCV-RNA, UI/\ml x103
HCV-IgM, Index Value
Anti-HCV
Patients
Out of 39 cosecutive patients with acute
hepatitis C, observed from January 2000
to June 2003, 4 had asymptomatic
HBsAg positive chronic hepatitis:

Males

Young adults (21-32 years)

Drug addicts

HBsAg chronic carriers from 18-36 months
Acute coinfection by HBV and HCV
Acute HBV / HCV concurrent infection
HBV-DNA
HCV-RNA
6-10
11-15
days
Acute phase
16-20
6
8
10
months
Chronic phase
12
14
Presentazione clinica
Il paziente DG.F. ha mostrato un decorso
severo dell’epatite acuta C per:
 Sviluppo
 Marcata
di ascite
riduzione nel Tempo di
Protrombina (PT: 24%)
La sovrainfezione da HCV in portatori
cronici del virus B è caratterizzata da:
una marcata e persistente inibizione della
espressione sierica del genoma di HBV
 un decorso clinico severo
