Le reazioni avverse da farmaco nell`età pediatrica

UNIVERSITA’ di CAGLIARI
Dipartimento Scienze Mediche “Mario Aresu”
Clinica Dermatologica
Dir.: Dr.ssa Monica Pau
Le Reazioni avverse da farmaco
in età pediatrica
Dr.ssa Laura Atzori
XIII Convegno Nazionale
Dermatologia per il Pediatra
Riccione, 17-18 maggio 2013
ORGANIZZAZIONE MONDIALE DELLA SANITA’
Adverse Drug Reaction = ADR
 “Qualsiasi
evento inatteso e non voluto
che si verifichi alle dosi abitualmente
impiegate nell’uomo dopo assunzione di un
farmaco, a scopo terapeutico, diagnostico o
di profilassi.
Dermatology Clinic – University of Cagliari (Italy)
L. Atzori – MD; Researcher
REAZIONI AVVERSE DA FARMACI IN ETA’ PEDIATRICA
 28% in Norvegia: 7% causa di ricovero, 18% durante
l’ospedalizzazione, 9% dopo la dimissione. ADR cutanee al 3°
posto come frequenza. (Buajordet I, et al. Acta Paediatr 2002; 91:
88-94).
 1% delle visite (di cui il 12 % ADR cutanee) dei Pediatri di libera
scelta in Germania (Lewis MA, et al. Int J Clin Pharmacol Ther
2001; 39: 507-12).
 9.8% delle segnalazioni di ADR in Spagna (Morales-Olivas FJ, et
al. J Clin Epidemiol 2000; 53: 1076-80). In una successiva ricerca,
effettuata nel periodo 2004-2009, le segnalazioni di reazioni
avverse in soggetti da 0 a 17 anni che coinvolgevano la cute
erano il 18%, (1°posto come singolo organo). Quasi la metà (46
%) si concentrava nella fascia di età tra i 2 e gli 11 anni; i
vaccini erano implicati nel 55% delle segnalazioni (Aldea A, et
al. Eur J Clin Pharmacol 2012).
Dermatology Clinic – University of Cagliari (Italy)
L. Atzori – MD; Researcher
REAZIONI AVVERSE DA FARMACI IN ETA’ PEDIATRICA
 Impicciatore p, et al. Incidence of adverse drug reactions in paediatric
in/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective
studies. Br J Clin Pharmacol 2001, 52, 77-83.


Incidenza complessiva 9.53%, di cui forme severe il 12.29%. Tasso di
ospedalizzazione complessivo per ADRs 2.09% e di queste il 39.3%
con pericolo di vita. Incidenza complessiva negli ambulatoriali 1.46%.
Stessi fattori favorenti dell’adulto, ma ruolo maggiore della tossicità ed
uso non appropriato dei farmaci.
Dermatology Clinic – University of Cagliari (Italy)
L. Atzori – MD; Researcher
Prontuario Farmaceutico Nazionale
 Ceci A. 2007
Specialità
Principi attivi
Indicazione pediatrica
4450
714
80 (11%)
adulti
pediatrici
Protocolli registrati per sperimentazione
Dermatology Clinic – University of Cagliari (Italy)
Clinical trials pubblicati
Nel periodo 2000-2005
L. Atzori – MD; Researcher
 41 /1619 bambini (2.5%) hanno sviluppato ADR, di questi 16 casi (39%)
conseguenti ad uso off-label di farmaci (11 hanno sviluppato la reazione
mentre erano ricoverati 5 sono stati ricoverati per l’insorgenza della
ADR).
 Impicciatore P, et al. GIFC 2001;15:11-14
100
80
%
Tasso di prescrizione off-label (%) per contesto prescrittivo
 Pandolfini C, Bonati M. Eur J Ped 2005;164:552-8
Europa
Italia
60
40
20
0
Comunità
Reparti pediatrici
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Neonatologie
L. Atzori – MD; Researcher
REAZIONI AVVERSE DA FARMACI IN ETA’ PEDIATRICA
 In Italia: 2% causa di ricovero; 10% durante il ricovero, 1,4% fuori dal
ricovero (Clavenna A, et al. Arch Dis Child 2009;94:724-8).
 Cute al 1 posto nel 2007 secondo i dati nazionali: eruzioni (86),
orticaria (73), eritemi (47) ed esantemi (28) (BIF 2008; XV 2: 72-74).
 Nel 2008 è stato registrato un leggero incremento delle segnalazioni
di sospette reazioni avverse verificatesi in età pediatrica; la
maggioranza dei casi riguarda reazioni non gravi ed eventi insorti
dopo somministrazione di vaccini (obbligo di segnalare tutte le
reazioni). Le reazioni sono guarite completamente nel 63% dei casi e
nel 16% è stato riportato il miglioramento. Viene segnalato che in
relazione alla gravità, oltre la metà delle reazioni severe si verificano
tra i 2 ed 11 anni. In relazione al sesso le segnalazioni sono state più
numerose nei maschi nella prima infanzia, mentre a partire dai due
anni le segnalazioni relative al sesso femminile sono più numerose in
tutte le fasce di età (BIF 2009; XVI 2: 79-82).
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L. Atzori – MD; Researcher
Bambino… ?
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L. Atzori – MD; Researcher
Eziopatogenesi ADR: Processo Multifattoriale
Fattori Genetici
Condizioni
Predisponenti
•Immaturità farmacometabolica
•Infezioni(spt virali)
•Neoplasie
•Malattie autoimmuni
•Radioterapia
Fattori di rischio
•Età
•Assunzione di
più farmaci
 Impicciatore P. Br J Clin
Pharmacol 2001, 52, 77-83.
Farmacogenomica
 Carleton BC, et al. Adverse drug reaction active surveillance: developing a national network
in Canada’s children’s hospitals. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 8713-721.
Sistema di sorveglianza attiva (consorzio di 10 strutture ospedaliero-universitarie)
volta alla raccolta di casi controllati e successivamente dei controlli per
l’identificazione di marker genetici predittivi delle ADR nella popolazione pediatrica
(Genotype-specific Approaches to Therapy in Childhood; GATC), .
Analisi mediante un panel di single nucleotide polymorphism (SNPs) disegnati
per identificare variazioni genetiche di 220 geni chiave nel metabolismo dei farmaci
(ad esempio: enzimi del metabolismo di fase 1 o di fase 2, trasportatori di farmaci,
bersagli dei farmaci, fattori di trascrizione, canali ionici, ecc.).

Esempi: Ototossicità indotta dal cisplatino, la cardiotossicità indotta dalle
antracicline e la mortalità indotta da codeina in bambini allattati al seno.

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L. Atzori – MD; Researcher
Farmaco-genomica
 Rare condizioni congenite che aumentano la farmaco e/o
radiosensibilita’ (s. da immunodeficienza; deficit dei sistemi repair
come nella atassia-teleangectasia, nella fragilità cromosomica tipo
Nijmegen breakage syndrome, etc.). Escludere queste condizioni nei
bambini con parametri antropometrici sotto il 3° percentile.
Distel L, et al. Med Pediatr Oncol 2003; 41: 44-8.
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L. Atzori – MD; Researcher
Farmacocinetica
 Ginsberg et al. 2002
Analisi del rapporto tra valori nel
bambino e nell’adulto dell’emivita
di 40 diversi substrati.
Significativa immaturità farmacometabolica: prematuro < neonato
a termine < 1 sett- 2 mesi


Valori soglia tra i 2-6 mesi
Lievemente
migliori
rispetto
all’adulto tra i 6 mesi-2 anni


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Assimilabili sopra i 2 anni
L. Atzori – MD; Researcher
Immaturita’ Farmacometabolica
 Differenze sostanziali nell’assorbimento intestinale dei farmaci
(pH gastrico ottimale dopo i 2 anni, scarso tasso di acidi biliari)
 Imprevedibilità della via intramuscolare (masse muscolari
scarse),
 Via endovenosa con scarsi volumi di diluizione e volumi di
distribuzione più elevati (rapporto compartimento idrico/adipe;
scarso legame alle proteine ematiche),
 Via cutanea con assorbimento elevato.
 Scarsa captazione epatica, immaturità dei sistemi di
detossificazione epatica (sindrome di Reye da acido
acetilsalicilico)
 Immaturità renale (filtrazione glomerulare immatura a 2
settimane, secrezione tubulare a 2 mesi, riassorbimento
tubulare estremamente variabile). \
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L. Atzori – MD; Researcher
Condizioni predisponenti
CO-INCIDENTAL REACTION
In età pediatrica la comparsa di una eruzione cutanea dopo assunzione di
un farmaco per il trattamento di una patologia infettiva è frequente:
 Eruzione che dipende dall’agente infettivo e quindi si sarebbe
prodotta indipendentemente dall’assunzione del farmaco. (Malattia
esantematica p.d.)
 L’interazione virus – organismo – farmaco è favorisce l’eruzione, che
si verifica raramente senza l’assunzione del farmaco. (Mononucleosi
infettiva). Rischio di reazione per il solo farmaco: basso
 Reazione avversa al farmaco, con alto rischio di ricomparsa delle
manifestazioni o di altri quadri clinici in caso di riassunzione del
farmaco o di sostanze chimicamente correlate. (Reazione al
cotrimossazolo; alla carbamazepina)
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L. Atzori – MD; Researcher
PATOGENESI DELLE REAZIONI
AVVERSE CUTANEE DA FARMACI
MEC. IMMUNOLOGICO
Immediate
IgE MEDIATO
Ritardate
FORMAZ. IMMUNOCOMPLESSI
REAZIONE CITOTOSSICA
REAZIONE CELLULO-MEDIATA
NON-IMMUNOLOGICO
ATTIVAZIONE-RILASCIO MEDIATORI
TOSSICITA’ CUMULATIVA
ALTERAZIONI METABOLICHE
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
ESACERBAZIONE DERMATOSI PREES.
IPERSENSIBILITA’ NON ALLERGICA (15%)
Rischio di ulteriore
reazione prevedibile
(10% dei casi)
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L. Atzori – MD; Researcher
Aminopenicillin allergy
 Romano A, et al. Arch Dis Child 1997; 76:513-7.
 82 bambini con storia di rash maculo-papuloso o orticarioide
in corso di trattamento con aminopenicillina
 Solo in 8 casi (10%) è stata documentata
una reazione allergica ai test diagnostici
(Patch
test,
prick
test,
intradermoreazione,
scatenamento orale).
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L. Atzori – MD; Researcher
FARMACI RESPONSABILI ADR PEDIATRICHE
VACCINI
PROGETTO M.E.A.P.
Farmacologia Clinica
AOL Sacco Università di Milano
ANTIMICROBICI
BETALATTAMICI
CEFALOSPORINE
FANS
CARBAMAZEPINA
MEZZI DI CONTRASTO
ADDITIVI
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L. Atzori – MD; Researcher
Beta-lattamici e Cross-reattività
 Pichichero ME, Diag Microb Inf Dis, 2007
La vera prevalenza di reazioni allergiche ai beta-lattamici è bassa: forme
moderate in 0,5-1/1000 soggetti trattati; anafilassi fatali 1-2/100.000
soggetti trattati.
La maggior parte di questi pazienti potrebbe assumere penicilline senza
rischi (la sensibilizzazione scompare nel tempo).
 Allergia alla penicillina base: c’è un aumentato rischio di reagire a
cefalosporine di I generazione (comunque basso, 0.5%). Ma è sicura la
somministrazione di quelle di II-III gen (cefpodoxime, ceftriaxone,
cefuroxime). Generalmente tollerati i carbapenemi (imipenem, meropenem9
 Allergia ad amoxicillina: evitare cefadroxil, cefprozil, cefatrizina
(condividono le catene laterali R)
 Allergia ad ampicillina: evitare cefalexina, cefaclor
 Allergia a ceftazidime: evitare ceftriaxone e cefurozime. Possibili problemi
anche con i monobattamici (aztreonam)
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L. Atzori – MD; Researcher
I 10 farmaci più prescritti per età
 Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67:565-571
<1 anno
Amoxicillina
%
11
Beclometasone 10
1-5 anni
%
6-11 anni
%
12-17 anni
%
Amoxi-clav
30
Amoxi-clav
17
Amoxi-clav
10
Amoxicillina
23
Amoxicillina
11
Amoxicillina
7
Amoxi-clav
8
Beclometasone
16
Beclometasone
8
Claritromicina
5
Salbutamolo
7
Cefaclor
12
Claritromicina
7
Azitromicina
4
Cefaclor
3
Salbutamolo
11
Azitromicina
5
Beclometasone
4
Flunisolide
2
Claritromicina
10
Salbutamolo
5
Cefixima
3
Claritromicina
1
Azitromicina
7
Cefaclor
5
Salbutamolo
3
Salbutam.+al
1
Cefixima
6
Cefixima
4
Cetirizina
2
Ceftibuten
1
Ceftibuten
5
Cetirizina
3
Desloratadina
1
Cefixima
1
Flunisolide
3
Ceftibuten
2
Levocetirizina
1
BIF XV N.4 2008
Il ceftriaxone è la cefalosporina di terza generazione per la
quale sono pervenute, alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza
(RNF), il maggior numero di segnalazioni di sospette reazioni
avverse in età pediatrica.
Tra il gennaio 2001 e l’8 maggio 2008 sono state inserite nella
Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) 126 segnalazioni
relative a 65 bambini e 61 bambine. In 62 casi la reazione è
stata definita grave
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L. Atzori – MD; Researcher
FANS e Paracetamolo
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono
responsabili prevalentemente di reazioni non IgE
mediate, che dipendono dall’azione farmacologica
sulle ciclossigenasi (COX) e da meccanismi
pseudo-allergici.
La
prevalenza
di
reazioni
allergiche
al
paracetamolo in età pediatrica varia dal 4 al 16%,
quella della ipersensibilità ad ASA dallo 0,3% al 4%.
Principali manifestazioni cliniche sono costituite da
orticaria-angioedema, asma e rinite, raramente da
anafilassi.
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L. Atzori – MD; Researcher
ADR: Casistica Clinica Dermatologica di Cagliari 2003-2005
Reazioni
avverse
Frequenza
Visite
PS
Visite
ambulatorio
Ricovero
Dermatologia
Ricovero
altri
reparti
273
19,5
casi/mese
93
55
95
30
30
56 (20,5%)
N
C
A
S
I
20
10
0
0-10
anni
11-19
anni
20-29
anni
30-39
anni
40-49
anni
50-59
anni
60-69
anni
70-79
anni
80-90
anni
ADR: Casistica Pediatrica Clinica Dermatologica di
Cagliari 2003-2005
38%
62%
SESSO
20
15
N
C
A
S
I
10
5
0
0-1 anno
2-4 anni
Dermatology Clinic – University of Cagliari (Italy)
5-11 anni
>11 anni
L. Atzori – MD; Researcher
ADR: Casistica Pediatrica
Clinica Dermatologica di Cagliari 2003-2005
FARMACI RESPONSABILI
ANTIBIOTICI BETALATTAMICI
28
CEFALOSPORINE
11
FANS (6 da ac.niflumico)
8
MACROLIDI
5
CARBAMAZEPINA
1
FENOBARBITAL
1
FENOLFTALEINA
1
GRISEOFULVINA
1
VACCINO
1
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ADR: Clinica Dermatologica di Cagliari 2012
VISITE per PRONTO SOCCORSO
31%
SESSO
ESANTEMA
10
ORTICARIA
9
ER POLIMORFO
8
N
C
A
S
I
69%
FARMACI RESPONSABILI
7
6
AMOXI+CLAVULANICO
6
5
CEFACLOR
2
PARACETAMOLO
2
IBUPROFENE
1
ACICLOVIR
1
BUDESONIDE (Pulmaxan)
1
4
3
2
1
0
0-1 anno
2-4 anni
5-11 anni
Dermatology Clinic – University of Cagliari (Italy)
>11 anni
L. Atzori – MD; Researcher
ADR: Casistica Pediatrica Clinica Dermatologica di
Cagliari 2003-2005
SJS
TEN
ORTICARIA
ESANTEMA
ER. FISSO
AGEP
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L. Atzori – MD; Researcher
Amoxicillina
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Amoxi + clavulanico
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Amoxi + clavulanico
Amoxi + clavulanico
Carbamazepina
Amoxi + clavulanico
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Cefaclor
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Ac.Niflumico
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Ibuprofene
Pustolosi Esantematica Acuta
Generalizzata (AGEP)
Paziente di 15 anni
Febbrile
Vaccinazione periodica
per pollini.
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Fotosensibilità da Diclofenac topico
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ERITEMA FISSO DA MEDICAMENTI
Paracetamolo
FENOLFTALEINA (confetto FALQUI)
TEN da Ac.Niflumico
(RO in Cl.pediatrica)
Arch Dis Child 2001;84:430–431
Given the availability of safer analgesics and antipyretics (ex: paracetamol) in
children, there is no indication that requires the prescription of substances which
bear an increased risk of severe reactions. In our population, 19% of children who
developed mucocutaneous disorders had used niflumic acid.
TEN da Ac.Niflumico
(RO in Cl.pediatrica)
TEN da Ac.Niflumico e/o
antibiotico betalattamico
Procedimenti utilizzati per stabilire il nesso di
causalità:
Imputabilità intrinseca: pubblicazioni scientifiche o dati raccolti dalla
farmacovigilanza che riportano la possibilità che un determinato farmaco sia
responsabile di manifestazioni cliniche identiche a quella in esame.
 Giudizio clinico
 Intervallo temporale ragionevole
 Esclusione di cause alternative (ev. BIOPSIA)
 Risposta alla sospensione (Dechallenge)
 Eventuale riesposizione (Rechallenge)

UsoPOSSIBILE
degli ALGORITMI di Naranjo
Jones (FDA)
18 e di(32%)
PROBABILE
33
(59%)
CERTA
5
( 9%)
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L. Atzori – MD; Researcher
ALGORITMO DI JONES (FDA)
Associazione temporale favorevole?
SI
Relazione possibile
NO
Sospensione?
SI Dechallenge
Miglioramento clinico? NO
SI
Rechallenge
NO
SI
Ricomparsa reazione?
Relazione possibile
Reazione attribuibile
ad altre cause?
NO
NO
SI
Relazione possibile
Relazione causale certa
Relazione
probabile
REAZIONE ORTICARIOIDE
Reazione dopo 5 giorni di
assunzione di cefaclor per
una faringotonsillite.
Sospensione farmaco =
miglioramento
clinico
(Dechallenge positivo)
Esclusione altre cause
Negativi dati anamnestici
Assenza rechallenge
Relazione causale probabile
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L. Atzori – MD; Researcher
REAZIONE ESANTEMATICA
Dopo 5 giorni di assunzione di
Amoxicillina + ac. Clavulanico
per una faringotonsillite
Escluse altre cause
Sospensione
farmaco
miglioramento clinico
=
Ad 1 anno di età rash dopo
assunzione di zimox
(rechallenge involontario)
Relazione causale certa
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L. Atzori – MD; Researcher
CONFERMA DIAGNOSTICA ADR da FARMACI
RICERCA IgE SPECIFICHE (RAST) – pannello ISAC
TEST CUTANEI
PATCH TEST
PRICK TEST
INTRADERMICI e/o SCARIFICAZIONE
SCRATCH-PATCH-TEST
RECHALLENGE – Riesposizione orale
TEST di TOLLERANZA
Necessità di un corredo per rianimazione, a disposizione
del medico che pratichi questo tipo di test
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L. Atzori – MD; Researcher
Allergia a farmaci in età pediatrica
Protocollo diagnostico condiviso
Franceschini F, Liotti L - Gruppo di studio SIAIP Marche
www.siaip.it/upload/farmaci_protocollo_Marche%20pdf.pdf
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L. Atzori – MD; Researcher
ADR età PEDIATRICA: TERAPIA PRATICATA
SOSPENSIONE FARMACO SOSPETTATO
ANTISTAMINICO PER VIA GENERALE
ANTIPIRETICO
CORTICOSTEROIDI TOPICI
TERAPIA DI SUPPORTO PARENTERALE
Immunoglobuline endovena ad alte dosi: 2-3 g/kg in 3-5
giorni (SJS/TEN)
GARCIA-DOVAL I, et al. Toxic Epidermal Necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: does
early withdrawal of causative drugs decrease the risk of death? Arch Dermatol 2000;136: 323-7
Dermatology Clinic – University of Cagliari (Italy)
L. Atzori – MD; Researcher