Riprogrammare il sistema immunitario
per combattere il cancro
Massimiliano Pagani
INGM, Istituto Nazionale Genetica Molecolare
“Romeo ed Enrica Invernizzi”
Department of Biotechnology and Translational Medicine
University of Milan
Neoplasia dal greco neos “nuovo” e plassein “costruire”
nuova crescita
Tumore dal latino tumor originariamente qualsiasi tipo di
tumefazione tumorale; ora sinonimo di neoplasia
Cancro dal latino cancer “granchio”, usato comunemente per
indicare tutti i tumori maligni
Una neoplasia e’ una massa anomala di
tessuto, la cui proliferazione cellulare non e’
soggetta ai normali meccanismi di crescita, si
comporta in modo afinalistico ed e’
virtualmente autonoma
Ø Il cancro rappresenta in tutto il mondo una delle maggiori
cause di morte
Ø Ogni anno nel mondo si ammalano circa 8 milioni di
persone
Ø La cifra annuale di nuovi casi di tumore e’ in continuo
aumento
(WHO)
Dati di mortalita’: Unione Europea
Malattie del sistema
respiratorio 6%
Malattie del sistema
cardiocircolatorio 43%
Cancro 26%
Altre cause 20%
Suicidi ed incidenti 5%
% di tutte le morti per tumore
Fattori
Range di stima
più probabile
Alimentazione
35%
Tabacco
30%
Inattività fisica
12%
Additivi alimentari
>1%
Attività riproduttiva e sessuale
7%
Attività lavorativa
4%
Inquinamento (aria, acqua, cibo)
2%
Prodotti industriali
>1
Farmaci e interventi sanitari
1%
Fattori geofisici (radiazioni ionizzanti ed ultraviolette)
3%
Infezioni
Sconosciuti
10?%
?
LA CELLULA
La cellula (dal latino cella, piccola camera) è l'unità
fondamentale di tutti gli organismi viventi.
IL DNA
Contiene le informazioni indispensabili per lo sviluppo ed il
corretto funzionamento delle cellule.
nucleo
cromosoma
telomero
centromero
telomero
cellula
Paia di basi
(A, T, G, C)
istoni
DNA a doppia
elica
La divisione cellulare è un processo importantissimo per la vita, in quanto
permette ad una cellula madre di dividersi in due cellule figlie.
Genoma umano:
6.000.000.000 di paia di basi
che si replicano ad ogni divisione cellulare
A T C G
…A T G G T A C A T C C A G G…
…T A C C A T G T A G G T C C…
Geni umani:
circa 22.000
Geni coinvolti
nei tumori:
circa 300
mutazioni
Replicazione in provetta:
1 errore ogni 1.000 paia di basi
In vivo nell'uomo:
1/10.000.000.000 paia di basi
Carcinogenesi
Ø Danni ripetuti e molteplici che colpiscono la
cellula, se la cellula non è in grado di riparare il
danno può insorgere un tumore maligno
Ø Interazioni complesse tra agenti cancerogeni,
suscettibilità individuale e diminuzione delle difese
organiche
Specifiche mutazioni del dna inducono
proliferazione cellulare incontrollata
ALTERAZIONI DEL DNA NELLE
NEOPLASIE
MUTAZIONI PRIMARIE:
importanti per l’insorgenza di un tumore
MUTAZIONI SECONDARIE:
importanti per la progressione tumorale
Processo multifasico
Carcinoma
metastatizzante
Mutazioni
genetiche
Displasia
Carcinoma in
situ
Carcinoma
invasivo
Siamo molto ben equipaggiati
per far fronte ai numerosi insulti che
ci arrivano continuamente
dall’ambiente
Meccanismi di:
Ø protezione del DNA
Ø riparo del DNA
Ø prevenzione della trasmissione del danno
(apoptosi)
Ø Controllo da parte del Sistema Immunitario
Principi di immunosorveglianza dei tumori
Cancer cells
Dying cancer cells
CTL
Il sistema immunitario riconosce ed elimina le
cellule pre-maligne e maligne
NK
Le cellule neoplastiche che sopravvivono
possono proliferare anche se la loro espansione
è controllata dal sistema immunitario
Galluzzi et al., Cancer Cell, 2015
Principi di immunosorveglianza dei tumori(II)
Cellule tumorali con una ridotta antigenicità o con un
aumentata capacità di stabilire un ambiente immunosoppressorio possono insorgere per sfuggire alla
pressione selettiva del sistema immunitario
… queste possono generare le neoplasie clinicamente
identificabili
Le cellule T regolatorie (insieme ad altre cellule)
contribuiscono in questi meccanismi di sviluppo
tumorale
Galluzzi et al., Cancer Cell, 2015
Le terapie dei tumori
sono spesso
non specifiche:
inibiscono la
proliferazione cellulare
Lotta contro il Cancro
Ø Dall’inizio del ‘900 la patologia neoplastica ha iniziato
un’espansione che l’ha portata, sin da metà degli anni
’30, ad essere definita il male del secolo.
Ø Tra fine ‘800 e inizio ‘900 la chirurgia era la principale
cura per molte forme neoplastiche. Dal primo ‘900, essa
è affiancata da radioterapia, mentre negli anni ‘40 viene
impiegata anche la chemioterapia.
Ø Negli anni ’60-’70 sono identificati i fattori di rischio
ambientali ed alimentari, e si effettuano perciò
programmi di prevenzione primaria.
Lotta contro il Cancro
Ø Negli anni ‘90 con il miglioramento delle tecniche
diagnostiche aumenta la possibilità di una diagnosi
tempestiva e precoce.
Ø Dal 2000 grazie progressi della biologia molecolare tra
cui il sequenziamento del genoma umano, si stanno
definendo i fattori biologici, immunologici e genetici che
predispongono al tumore.
Ø Ad oggi sono in atto ricerche per migliorare le terapie
consuete, mentre sono in fase sperimentale nuove
promettenti terapie come l’immunoterapia.
The history of cancer immunotherapy: from empirical
approaches to rational, science-based therapies
Treatment of
cancer with
bacterial Treatment
products of bladder
cancer
(“Coley’s
with BCG
toxin”)
Adoptive
cell
therapy
Adoptive
T cell
therapy
FDA approval of
sipuleucel-T (DC FDA approval
of anti-PD1
vaccine) in
prostate cancer for melanoma
1863 18981957 197619831985 1991,4 2002 2009 2010 2011 2014
Description of
immune
infiltrates in
tumors by
Virchow
Cancer
immunosurveillance
hypothesis
(Burnet,
Thomas)
IL-2
therapy
for cancer
Discovery
of human
tumor
antigens
(Boon,
others)
HPV
FDA approval of
vaccination
anti-CTLA4
in VIN
(ipilumimab) for
melanoma
Palucka & Coussens, Cell., 2016
Microambiente tumorale
Regulatory
T cell (Treg)
Dendritic cell/antigen
presenting cell (APC)
Tumor-associated
macrophage
(TAM)
Cytotoxic T cell
Tumor
antigens
NK cell
Tumor cells
Checkpoint Inhibitors
Terapia combinata con Nivolumab (αPD1) e Ipilimumab
(αCTLA4) o monoterapia in pazienti affetti da Melanoma
metastatico
Progression free-survival
NIVO
NIVO+IPI
IPI
Larkin et al. NEJM 2015
Risposta di metastasi di Melanoma dopo un singolo
trattamento con Ipilimumab e Nivolumab.
Chapman PB et al. N Engl J Med 2015;372:2073-2074.
La terapia combinata presenta effetti collaterali
%
Pa4entsrepor4ng
event
NIVOLUMAB
+IPILIMUMABI
(N=313)
NIVOLUMAB
(N=313)
IPILIMUMAB
(N=311)
Anygrade Grade3-4 Anygrade Grade3-4 Anygrade Grade3-4
Treatment-related
adverseevent(AE)
95.8
56.5
84.0
19.8
85.9
27.0
Treatment-relatedAE
leadingto
discon4nua4on
38.7
30.7
10.5
7.3
15.4
13.5
Treatment-related
death
0
0.3
0.3
Adapted from Wolchok et al. ASCO 2016
Terapie con inibitori degli Immune checkpoints
La terapia con inibitori degli immune checkpoints è complicata dal fatto che induce anche
gravi eventi collaterali immunomediati, in particolare reazioni autoimmuni
Autoimmunità
Teff
Tregs
Cancro
È POSSIBILE OTTENERE UNA SELETTIVA RISPOSTA ANTITUMORALE ATTRAVERSO LA SPECIFICA INIBIZIONE DELLE
CELLULE IMMUNOSOPRESSORIE (IN PARTICOLARE T
REGOLATORIE) CHE INFILTRANO I TUMORI?
CARCINOMI POLMONARE E DEL COLON-RETTO
Tissue Collection
Tumors –Normal blood
Cell isolation
TH1
Treg
TH17
RNA-seq
Tumor specific lymphocytes
gene signatures
points, and expressed on the tion is only partially characterized (Pardoll, 2012). Therefore, the
signature molecules such as search for agonists of co-stimulatory complexes or antagonists
2 (IL1R2), programmed death of inhibitory molecules to potentiate antigen-specific T cell regand2, and CCR8 chemokine, sponses is a primary goal of current anti-tumor research (Sharma
Immunity on Treg cells. and Allison, 2015; Zitvogel et al., 2013). Indeed, clinical
usly described
ssion in whole-tumor samples trials have unequivocally shown that the blockade of immune
enes, such as LAYN, MAGEH1, checkpoints unleashes the spontaneous anti-tumor immune
responses in such a powerful way that it has created a parah poor prognosis. Our findings
!
!ska et al., 2015; Topalian
digm shift in cancer therapy (Sledzi
n
e molecular identity and func- et al., 2015).
Transcriptional Landscape of Human Tissue
nfiltrating Treg cells and define
Among the immune checkpoints targeted by blocking strateLymphocytes
Unveils
Uniqueness
mor immunotherapy.
gies, CTLA-4 has been one of the first to be translated into
Resource
of Tumor-Infiltrating
T Regulatory
therapeutic
applications. Cells
Anti-CTLA-4 monoclonal antibodies (mAb) show remarkable
Marco De Simone,1,13 Alberto Arrigoni,1,13 Grazisa Rossetti,1,13 Paola Gruarin,1,13 Valeria Ranzani,1 Claudia Politano,1
1 Ilaria Panzeri,
1 Monica Moro,
1 Mariacristina
in metastatic
melanoma,
and
more recently
Raoul J.P. Bonnal,1 Elena Provasi,1 Mariasuccess
Lucia Sarnicola,
Crosti,1 in non1
1,2,4
2,4
3
3,4
Saveria Mazzara, Valentina Vaira,
Silvano Bosari, Alessandro Palleschi, Luigi Santambrogio, Giorgio Bovo,5
small-cell lung cancer, prostate cancer, renal cell carcinoma, urmutations
and
epigenetic
modifica5
6
Nicola Zucchini, Mauro Totis, Luca Gianotti,6,7 Giancarlo Cesana,7 Roberto A. Perego,7 Nirvana Maroni,8
8
8,9
Pisani
Ceretti, Enrico
Raffaelecarcinoma,
De Francesco,1and
Jens ovarian
Geginat,1 Hendrik
Stunnenberg,
cancerG.(Carthon
et 10al., 2010;
umors Andrea
generate
antigens
that TOpocher,
and othelial
Sergio Abrignani,1,11,* and Massimiliano Pagani1,12,14,*
1Istituto
Nazionale Genetica Molecolare INGM ‘Romeo ed Enrica Invernizzi,’ Milan 20122, Italy
Immunity
45, 1135–1147,
November
15,
2016Policlinico,
ª 2016 Milan
The 20122,
Author(s).
of Pathology,
IRCCS Ca’ Granda
Ospedale
Maggiore
Italy Published by Elsevier Inc. 1135
3Division of Thoracic Surgery, IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan 20122, Italy
n open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
2Division
4Department
of Pathophysiology and Organ Transplantation, Università degli Studi di Milano, Milano 20122, Italy
of Pathology, San Gerardo Hospital, Monza 20900, Italy
6Department of Surgery, San Gerardo Hospital, Monza 20900, Italy
7School of Medicine and Surgery, Milano-Bicocca University, Monza 20900 Italy
8UO Chirurgia Epatobiliopancreatica e Digestiva Ospedale San Paolo, Milan 20142, Italy
9Department of Health Sciences, Università degli Studi di Milano, Milano 20122, Italy
10Department of Molecular Biology, Faculty of Science, Radboud University, Nijmegen, The Netherlands
11Department of Clinical Sciences and Community Health, Università degli Studi di Milano, Milano 20122, Italy
12Department of Medical Biotechnology and Translational Medicine, Università degli Studi di Milano, Milano 20129, Italy
13Co-first author
14Lead contact
*Correspondence: [email protected] (S.A.), [email protected] (M.P.)
http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.021
5Department
17 nov. 2016
15 nov. 2016
23 nov. 2016
15 nov. 2016
15 nov. 2016
35
