ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA 1 Endometriosi Etiopatogenesi: E’ uno degli aspetti più dibattuti della malattia; in realtà non conosciamo esattamente l’etiologia dell’endometriosi (4): attualmente sembrano prevalere fattori endometriali (mestruazione retrograda), associati a deficit del sistema immunitario cellulo-mediato. Tab. 2 - TEORIE ETIOPATOGENETICHE DELL'ENDOMETRIOSI: 1. TRASPORTO o MESTRUAZIONE RETROGRADA 2. METAPLASIA 3. EREDITARIA 4. IMMUNOLOGICA TRASPORTO: Delle numerose ipotesi etiologiche, la teoria dell’impianto (o trasporto), proposta da Sampson nel 1927 dopo aver osservato tracce di sangue a livello delle fimbrie ovariche durante interventi effettuati in donne con flusso mestruale in atto, è l’unica sopravvissuta indenne a quasi un secolo di dibattiti ed è attualmente la più accreditata. Il sangue mestruale refluisce per via retrograda dall’utero nelle tube e quindi nella cavità peritoneale. In alternativa in alcune donne il trasporto dei detriti mestruali può avvenire per via ematica o linfatica. La teoria del trasporto è supportata da una serie di evidenze indirette: 1. Nel sangue endometriale sono presenti cellule endometriali vitali capaci di proliferare in coltura. 2. L'endometrio è capace di proliferare se impiantato in sede ectopica sia nel modello umano che animale. 3. La distribuzione topografica delle lesioni endometriosiche distribuite prevalentemente sulla superficie ovarica e nella porzione declive della pelvi. 4. La maggiore frequenza di lesioni endometriosiche nelle donne con iperpolimenorrea. Il reflusso tubarco retrogrado del sangue mestruale avviene nel 90% delle donne con normale pervietà tubarica ma l’endometriosi si verifica solo nel 10% delle donne. I frustoli endometriali giunti in addome vengono abitualmente eliminati dai macrofagi e linfociti presenti nel liquido peritoneale. Perché invece solo nel 10% delle donne si verifica l’impianto e lo sviluppo delle isole endometriosiche? Per un deficit dell’immunità cellulo-mediata (45). I fattori immunologici possono essere sia primari, congeniti che secondari a fenomeni traumatici-infettivi che producono un eccesso di fattori favorenti e daltra parte conducono ad un eccessivo consumo dei fattori immunitari inibenti lo sviluppo dell’enendometriosi (v. tab. 4). 1 ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA attivazione dei macrofagi 2 punto centrale L’ sembra il dell’insorgenza dell’endometriosi. L’85% dei leucociti contenuti nel fluido peritoneale è costituito da principali produttori di citochine, fattori di crescita, fattori angiogenici (8,9,19,20) ed enzimi litici. I linfociti, le cellule endometriale ectopiche, ma anche quelle eutopiche, le cellule macrofagi1. I macrofagi attivati sono i mesoteliali e peritoneali soprattutto quelle infiammate o danneggiate partecipano, seppure in proporzione ridotta alla espressione di citokine e fattori angiogenici e litici (28-29). Le citochine più importanti sembrano essere IL-8, TNF- IL-1 (17), IL-4 (21), IL-5 (22), IL-6 (18,23,24,27), IL-10 (24), IL-12 (25), IL-13 (26), interferon- e VEGF; fattori enzimatici come le MMPs. L’interleuchina-8 (IL-8) è un fattore angiogenico, mitogeno (induce anche la proliferazione di cellule endometriale normali) ed esplica un’azione chemioattraente per i macrofagi e altri leucociti dal circolo al liquido peritoneale (15,33,34,35). E’ prodotta inoltre dagli stessi macrofagi, dai neutrofili, dai monociti e dalle cellule endoteliali (11,16). E’ la citochina più importante nell’insorgenza e mantenimento della endometriosi insieme a VEGF (11). La produzione di IL-8 è inibita dalla aminopeptidasi (APN o CD13). A sua volta la produzione dell’APN, nelle cellule stromali dell’endometrio normale ed ectopico, è inibita dall’E2 (50). L’interleuchina-6 sembra avere un’azione inibente sulla proliferazione delle cellule endometriosiche. La IL-6 è inibita dall’estradiolo. In conclusione l’aumento della IL-6 nel fluido peritoneale delle donne endometriosiche rappresenta un dato contraddittorio. La IL-1 ha anch’essa un’azione inibente sulla crescita cellulare. L’interleuchina 12, IL-12, potenzia l’attività citolitica delle NK e l’azione delle Th1. Quindi le IL-12 inibiscono l’impianto e sviluppo delle cellule endometriosiche. Tab. 3 - Sedi di produzione delle citochine Macrofagi peritoneali Linfociti Cellule endometriosiche Cellule mesoteliali I linfociti B, si differenziano in plasmacellule2 negli organi linfoidi e nei siti bersaglio sono responsabili dell’immunità umorale cioè della produzione di anticorpi (antiendometrio, antiovaio, antisperma, antizona, antiembrione delle classi IgA, IgG, IgM). I tiopat T si dividono in T helper (Th), T citotossici (CTL) e Natural Killer (NK). I linfociti T helper3 (o CD4 dal nome della proteina espressa in superficie) sono interessati all’attivazione dei linfociti B e quindi all’immunità umorale e allo stesso tempo partecipano all’immunità cellulomediata attivando o deprimendo i macrofagi mediante la secrezione di citochine. I Linfociti Th sono classificati in due sottotipi: Th1 e Th2. I linfociti Th1 producono principalmente IL-2, IL-12 e interferone- che sono potenti induttori dell’immunità cellulo-mediata. Le Th2 invece producono 1 I macrofagi originano nel midollo osseo (bone marrow) ed in circolo si chiamano monociti. La loro funzione principale è fagocitare i detriti cellulari o cellule antigeniche. 2 Linfociti B da Borsa dove si pensava che fossero prodotti, nella borsa degli uccelli T da Timo dove maturano dopo essere stati prodotti dal midolloCooperano con altre cellule T per la immunità cellulo-mediata e con le cellule B nella immunità umorale (produzione di anticorpi). 3 2 ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA 3 soprattutto IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 che deprimono l’immunità cellulo-mediata e quindi favoriscono Th2 lo sviluppo ed impianto delle cellule endometriosiche. Lo shift in favore dei a livello del fluido peritoneale e del sangue è stato trovato nelle donne endometriosiche e ciò spiega la depressione delle difese immunitarie delle pazienti endometriosiche (21). Per quanto riguarda i linfociti T citotossici (CTL) si osserva una loro netta depressione nelle pazienti endometriosiche. C’è inoltre un fenomeno di ridotta capacità citolilitica dei linfociti Natural Killer. Le cellule Natural Killer o CD16 sono grandi linfociti T granulati (i granuli contengono gli enzimi capaci di lisare le cellule attaccate) che uccidono cellule marcate da molecole non ben definite e opsonizzano cellule ricoperte da anticorpi. La terapia con analoghi fa aumentare il numero delle NK cells in circolo e nel fluido peritoneale e tale effetto è mediato dalla riduzione del tasso sierico di E2 (45). Nelle pazienti endometriosiche c’è una depressione dell’attività delle cellule NK (36,37) e parallelamente si ha un incremento dell’attività dei macrofagi. 3 ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA 4 Tab. 4 - FATTORI FAVORENTI L’IMPIANTO DELLE CELLULE ENDOMETRIOSICHE Lesioni traumatiche o flogistiche VEGF fattori angiogenici (Citokine) da TNF- parte dei macrofagi attivati IL-8 MMPs ICAM Enzimi proteolitici da parte dei RANTES macrofagi MCP-1 MCSF capacità citolitica delle cellule Natural Killer Fattori ereditari estrogeni da disfunzione ovarica Fattori ormonali espressione di aromatasi P450 nell’endom. Ectopico TCDD (diossina) Fattori tossici Lesioni traumatiche e/o fattori flogistici e/o infettivi che richiamano nella cavità peritoneale grandi quantità di linfociti e macrofagi (30) ed inoltre esse stesse hanno la capacità di produrre citokine (32,33). 4 ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA 5 Fattori di crescita e angiogenici: Il VEGF oltre alla crescita degli impianti endometriosici è interessato al processo riparativo dell’endometrio normale post-mestruale (7,10). Glicoproteina secreta sicuramente anche dalle cellule della granulosa specialmente nelle pazienti OHSS. Ha un’azione mitogena sulle cellule endoteliali vascolari e fa aumentare la permeabilità vascolare; perciò ha un ruolo importante nella tiopatogenesi dell’endometriosi, del ca. ovarico e delle cisti ovariche perché ogni neoformazione >2 mm 3 richiede una neovascolarizzazione (11). Inoltre è prodotta dalle CG e dalle cellule stromali ed intimamente interessata ai processi dell’ovulazione; infatti presenta un picco secretivo pre-ovulatorio. La increzione della VEGF e del suo mRNA è potenziata da HCG e da LH. Il TNF- endoteliali in vitro mentre è un fattore angiogenico in vivo (15,17,18). La sua concentrazione nel liquido peritoneale presenta una correlazione molto più stretta con la gravità delle lesioni endometriosiche rispetto alla concentrazione di IL-8 (15). Il TNF è prodotto da macrofagi, linfociti attivati, NK-cells e molte cellule non ematiche mentre il TNF-è prodotto dai linfociti. Le TNFs si trovano all’inizio del processo a cascata che interessa tutto il meccanismo di insorgenza dell’endometriosi (15,35). Test h-TNF- Fattori proteolitici: Le Matrix Metalloproteinasi (MMPs) appartengono alla famiglia delle collagenasi. Distruggono le matrici intercellulari creando così i varchi per l’annidamento delle cellule endometriosiche (13). Il Tissue inibitore delle metalloproteinasi (TIMPs) inibisce l’azione delle MMP. Nelle paz endometriosiche si trova un alto livello sierico e peritoneale di MMP9. Le MMPs sono cruciali anche per l’annidamento del trofoblasto e per lo sviluppo dei tumori (14). Le xantino-ossidasi interessate al metabolismo dell’acido urico. Le ICAM (Intercellular Adesion Mediated) sono molecole interessate ai processi di adesione. Vengono prodotte dalla superficie delle cellule stromali endometriali e dai macrofagi. RANTES (Regulated on activation normal T cell Expressed and MCP-1 (MonocyteChemiotactic protein-1). MCSF (Macrophage Colony Stimulating Factor). Secreted). Fattori ereditari: predisposizione congenita allo sviluppo dell’endometriosi Fattori ormonali: le lesioni endometriosiche sono steroido-dipendenti; gli estrogeni hanno un’azione attivante mentre i progestinici risultano inibenti l’annidamento e lo sviluppo delle lesioni endometriosiche (28). L’endometrio ectopico inoltre possiede i trascrittori di P-450 aromatasi, enzima che catalizza la conversione dei 19-steroidi in estrogeni. L’endometrio eutopico non possiede tali trascrittori (48). Questo potrebbe 5 ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA 6 spiegare la capacità delle cellule endometriali ectopiche di automantenersi. Inoltre l’E2 in definitiva attiva la produzione di IL-8 deprimendo l’APN. E2 ≠ APN ≠ IL8 Fattori tossici: TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin): decreases the ratio of progesterone receptor-B to PR-A in stromal fibroblast increases MMP (matrix metalloproteinase) expression in stromal and epithelial cells (55,56). 6 ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA 7 Tab. 5 - PATOGENESI DELL’ENDOMETRIOSI Mestruazione retrograda (menometrorragia, ipotonia sfintere utero-tubarico) Citokine, fattori immunitari, flogistici, traumatici, ormonali, ereditari IMPIANTO METAPLASIA endometriosi Proliferazione Regressione Fattori di rischio per endometriosi: Età fertile: 26-35 anni Razza bianca Giapponesi Condizioni socio-economiche elevate. Matrimonio tardivo, pochi figli o nullipare. Cicli corti e regolari con flussi abbondanti e prolungati (54) Lesioni traumatiche o flogistiche del peritoneo Mai prima del menarca. Eccezionale in menopausa. Fattori proteggenti: castrazione (regressione della malattia dopo castrazione) Pluriparità I fattori che abbassano i livelli di estradiolo:fumo ed attività fisica. 7 ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA 8 Anatomia Patologica Endometriosi nelle Teen-agers Adenomiosi Terapia medica dell’endometriosi Terapia chirurgica 8 ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA 9 BIBLIOGRAFIA: 1) Bergqvist A., Fernö M., Mattson S.: A comparisio of cathepsin D levels in endometriotic tissue and in uterine endometrium. Fertil. Steril. Vol. 65 n. 6 giu. 1996, pagg 1130-34 2) Donnez J, Nisolle M, Squifflet J: “Ureteral endometriosis: a complication of rectovaginal endometriotic (adenomyotic) nodules”. Fertil Steril 2002 Jan, 77,1,32-37. 3) Schenken RS: “Endometriosis”. In: Scott JR, Di Sain PJ, Hammond CB, Spellacy WN, eds. Danforth’s obstetrics and gynecology. 8th ed. 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