endometriosi - FertilityCenter

ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
1
Endometriosi
Etiopatogenesi:
E’ uno degli aspetti più dibattuti della malattia; in realtà non
conosciamo esattamente l’etiologia dell’endometriosi (4): attualmente
sembrano
prevalere
fattori
endometriali
(mestruazione
retrograda), associati a deficit del sistema immunitario
cellulo-mediato.
Tab. 2 - TEORIE ETIOPATOGENETICHE DELL'ENDOMETRIOSI:
1. TRASPORTO o MESTRUAZIONE RETROGRADA
2. METAPLASIA
3. EREDITARIA
4. IMMUNOLOGICA
TRASPORTO:
Delle numerose ipotesi etiologiche, la teoria dell’impianto (o trasporto), proposta da Sampson nel
1927 dopo aver osservato tracce di sangue a livello delle fimbrie ovariche durante interventi
effettuati in donne con flusso mestruale in atto, è l’unica sopravvissuta indenne a quasi un secolo
di dibattiti ed è attualmente la più accreditata. Il sangue mestruale refluisce per via retrograda
dall’utero nelle tube e quindi nella cavità peritoneale. In alternativa in alcune donne il trasporto dei
detriti mestruali può avvenire per via ematica o linfatica. La teoria del trasporto è supportata da
una serie di evidenze indirette:
1. Nel sangue endometriale sono presenti cellule endometriali vitali capaci di proliferare in
coltura.
2. L'endometrio è capace di proliferare se impiantato in sede ectopica sia nel modello umano che
animale.
3. La distribuzione topografica delle lesioni endometriosiche distribuite prevalentemente sulla
superficie ovarica e nella porzione declive della pelvi.
4. La maggiore frequenza di lesioni endometriosiche nelle donne con iperpolimenorrea.
Il reflusso tubarco retrogrado del sangue mestruale avviene nel 90% delle donne con normale
pervietà tubarica ma l’endometriosi si verifica solo nel 10% delle donne. I frustoli endometriali
giunti in addome vengono abitualmente eliminati dai macrofagi e linfociti presenti nel liquido
peritoneale. Perché invece solo nel 10% delle donne si verifica l’impianto e lo sviluppo delle isole
endometriosiche? Per un deficit dell’immunità cellulo-mediata (45). I fattori
immunologici possono essere sia primari, congeniti che secondari a fenomeni traumatici-infettivi
che producono un eccesso di fattori favorenti e daltra parte conducono ad un eccessivo consumo
dei fattori immunitari inibenti lo sviluppo dell’enendometriosi (v. tab. 4).
1
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
attivazione
dei macrofagi
2
punto centrale
L’
sembra il
dell’insorgenza dell’endometriosi. L’85% dei leucociti contenuti nel fluido peritoneale è costituito da
principali produttori di citochine,
fattori di crescita, fattori angiogenici (8,9,19,20) ed enzimi
litici. I linfociti, le cellule endometriale ectopiche, ma anche quelle eutopiche, le cellule
macrofagi1. I macrofagi attivati sono i
mesoteliali e peritoneali soprattutto quelle infiammate o danneggiate partecipano, seppure in
proporzione ridotta alla espressione di citokine e fattori angiogenici e litici (28-29). Le citochine più
importanti sembrano essere IL-8, TNF- IL-1 (17), IL-4 (21), IL-5 (22), IL-6 (18,23,24,27), IL-10
(24), IL-12 (25), IL-13 (26), interferon- e VEGF; fattori enzimatici come le MMPs.
L’interleuchina-8 (IL-8) è un fattore angiogenico, mitogeno (induce anche la proliferazione di
cellule endometriale normali) ed esplica un’azione chemioattraente per i macrofagi e altri leucociti
dal circolo al liquido peritoneale (15,33,34,35). E’ prodotta inoltre dagli stessi macrofagi, dai
neutrofili, dai monociti e dalle cellule endoteliali (11,16). E’ la citochina più importante
nell’insorgenza e mantenimento della endometriosi insieme a VEGF (11). La produzione di IL-8 è
inibita dalla aminopeptidasi (APN o CD13). A sua volta la produzione dell’APN, nelle cellule
stromali dell’endometrio normale ed ectopico, è inibita dall’E2 (50).
L’interleuchina-6
sembra
avere
un’azione
inibente
sulla
proliferazione
delle
cellule
endometriosiche. La IL-6 è inibita dall’estradiolo. In conclusione l’aumento della IL-6 nel fluido
peritoneale delle donne endometriosiche rappresenta un dato contraddittorio. La IL-1 ha
anch’essa un’azione inibente sulla crescita cellulare. L’interleuchina 12, IL-12, potenzia l’attività
citolitica delle NK e l’azione delle Th1. Quindi le IL-12 inibiscono l’impianto e sviluppo delle cellule
endometriosiche.
Tab. 3 - Sedi di produzione delle citochine
Macrofagi peritoneali
Linfociti
Cellule endometriosiche
Cellule mesoteliali
I linfociti B, si differenziano in plasmacellule2 negli organi linfoidi e nei siti bersaglio sono
responsabili dell’immunità umorale cioè della produzione di anticorpi (antiendometrio,
antiovaio, antisperma, antizona, antiembrione delle classi IgA, IgG, IgM).
I
tiopat T si dividono in T helper (Th), T citotossici (CTL) e Natural Killer (NK). I linfociti T
helper3 (o CD4 dal nome della proteina espressa in superficie) sono interessati all’attivazione dei
linfociti B e quindi all’immunità umorale e allo stesso tempo partecipano all’immunità cellulomediata attivando o deprimendo i macrofagi mediante la secrezione di citochine. I Linfociti Th
sono classificati in due sottotipi: Th1 e Th2. I linfociti Th1 producono principalmente IL-2, IL-12 e
interferone- che sono potenti induttori dell’immunità cellulo-mediata. Le Th2 invece producono
1
I macrofagi originano nel midollo osseo (bone marrow) ed in circolo si chiamano monociti. La loro
funzione principale è fagocitare i detriti cellulari o cellule antigeniche.
2
Linfociti B da Borsa dove si pensava che fossero prodotti, nella borsa degli uccelli
T da Timo dove maturano dopo essere stati prodotti dal midolloCooperano con altre cellule T per
la immunità cellulo-mediata e con le cellule B nella immunità umorale (produzione di anticorpi).
3
2
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
3
soprattutto IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 che deprimono l’immunità cellulo-mediata e quindi favoriscono
Th2
lo sviluppo ed impianto delle cellule endometriosiche. Lo shift in favore dei
a livello del
fluido peritoneale e del sangue è stato trovato nelle donne endometriosiche e ciò spiega la
depressione delle difese immunitarie delle pazienti endometriosiche (21). Per quanto riguarda i
linfociti T citotossici (CTL) si osserva una loro netta depressione nelle pazienti endometriosiche.
C’è inoltre un fenomeno di
ridotta capacità citolilitica dei linfociti Natural
Killer. Le cellule Natural Killer o CD16 sono grandi linfociti T granulati (i granuli contengono gli
enzimi capaci di lisare le cellule attaccate) che uccidono cellule marcate da molecole non ben
definite e opsonizzano cellule ricoperte da anticorpi. La terapia con analoghi fa aumentare il
numero delle NK cells in circolo e nel fluido peritoneale e tale effetto è mediato dalla riduzione del
tasso sierico di E2 (45). Nelle pazienti endometriosiche c’è una depressione dell’attività delle
cellule NK (36,37) e parallelamente si ha un incremento dell’attività dei macrofagi.
3
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
4
Tab. 4 - FATTORI FAVORENTI L’IMPIANTO DELLE CELLULE ENDOMETRIOSICHE
 Lesioni traumatiche o flogistiche
VEGF
   fattori angiogenici (Citokine) da
TNF-
parte dei macrofagi attivati
IL-8
MMPs
ICAM
   Enzimi proteolitici da parte dei
RANTES
macrofagi
MCP-1
MCSF
   capacità citolitica delle cellule Natural Killer
 Fattori ereditari
  estrogeni da disfunzione ovarica
 Fattori ormonali
  espressione di aromatasi P450 nell’endom. Ectopico
TCDD (diossina)
 Fattori tossici


Lesioni traumatiche e/o fattori flogistici e/o infettivi
che
richiamano nella cavità peritoneale grandi quantità di linfociti e macrofagi (30) ed inoltre
esse stesse hanno la capacità di produrre citokine (32,33). 

4
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA

5
Fattori di crescita e angiogenici:
Il VEGF oltre alla crescita degli impianti endometriosici è
interessato al processo riparativo dell’endometrio normale post-mestruale (7,10).
Glicoproteina secreta sicuramente anche dalle cellule della granulosa specialmente nelle
pazienti OHSS. Ha un’azione mitogena sulle cellule endoteliali vascolari e fa aumentare la
permeabilità vascolare; perciò ha un ruolo importante nella
tiopatogenesi
dell’endometriosi, del ca. ovarico e delle cisti ovariche perché ogni neoformazione >2 mm 3
richiede una neovascolarizzazione (11). Inoltre è prodotta dalle CG e dalle cellule stromali
ed intimamente interessata ai processi dell’ovulazione; infatti presenta un picco secretivo
pre-ovulatorio. La increzione della VEGF e del suo mRNA è potenziata da HCG e da LH.

Il TNF-
endoteliali in vitro mentre è un
fattore angiogenico in vivo (15,17,18). La sua
concentrazione nel liquido peritoneale presenta una correlazione molto più stretta con la
gravità delle lesioni endometriosiche rispetto alla concentrazione di IL-8 (15). Il TNF
è prodotto da macrofagi, linfociti attivati, NK-cells e molte cellule non ematiche
mentre il TNF-è prodotto dai linfociti. Le TNFs si trovano all’inizio del processo a cascata
che interessa tutto il meccanismo di insorgenza dell’endometriosi (15,35). Test h-TNF-


Fattori proteolitici:
Le Matrix Metalloproteinasi (MMPs) appartengono alla famiglia
delle collagenasi. Distruggono le matrici intercellulari creando così i varchi per
l’annidamento delle cellule endometriosiche (13).


Il Tissue inibitore delle metalloproteinasi (TIMPs) inibisce l’azione
delle MMP. Nelle paz endometriosiche si trova un alto livello sierico e peritoneale di MMP9. Le MMPs sono cruciali anche per l’annidamento del trofoblasto e per lo sviluppo dei
tumori (14).

Le
xantino-ossidasi
interessate al metabolismo dell’acido
urico.

Le ICAM
(Intercellular Adesion Mediated) sono molecole
interessate ai processi di adesione. Vengono prodotte dalla superficie delle cellule stromali
endometriali e dai macrofagi.

RANTES (Regulated on activation normal T cell Expressed and

MCP-1 (MonocyteChemiotactic protein-1).

MCSF (Macrophage Colony Stimulating Factor).
Secreted).


Fattori ereditari: predisposizione congenita allo sviluppo dell’endometriosi


Fattori ormonali:
le lesioni endometriosiche sono steroido-dipendenti; gli
estrogeni hanno un’azione attivante mentre i progestinici risultano inibenti l’annidamento e
lo sviluppo delle lesioni endometriosiche (28). L’endometrio ectopico inoltre possiede i
trascrittori di P-450 aromatasi, enzima che catalizza la conversione dei 19-steroidi in
estrogeni. L’endometrio eutopico non possiede tali trascrittori (48). Questo potrebbe
5
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
6
spiegare la capacità delle cellule endometriali ectopiche di automantenersi. Inoltre l’E2 in
definitiva attiva la produzione di IL-8 deprimendo l’APN.
E2 ≠ APN ≠ IL8

Fattori tossici: TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin):

decreases the ratio of progesterone receptor-B to PR-A in stromal
fibroblast

increases MMP (matrix metalloproteinase) expression in stromal and
epithelial cells (55,56).
6
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
7
Tab. 5 - PATOGENESI DELL’ENDOMETRIOSI
Mestruazione retrograda (menometrorragia, ipotonia sfintere utero-tubarico)
Citokine, fattori immunitari, flogistici, traumatici, ormonali, ereditari
IMPIANTO
METAPLASIA
endometriosi
Proliferazione
Regressione
Fattori di rischio per endometriosi:
Età fertile: 26-35 anni
Razza bianca
Giapponesi
Condizioni socio-economiche elevate.
Matrimonio tardivo, pochi figli o nullipare.
Cicli corti e regolari con flussi abbondanti e prolungati (54)
Lesioni traumatiche o flogistiche del peritoneo
Mai prima del menarca.
Eccezionale in menopausa.
Fattori proteggenti:
castrazione (regressione della malattia dopo castrazione)
Pluriparità
I fattori che abbassano i livelli di estradiolo:fumo ed attività fisica.
7
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
8
Anatomia Patologica
Endometriosi nelle Teen-agers
Adenomiosi
Terapia medica dell’endometriosi
Terapia chirurgica
8
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
9
BIBLIOGRAFIA:
1) Bergqvist A., Fernö M., Mattson S.: A comparisio of cathepsin D levels in endometriotic tissue
and in uterine endometrium. Fertil. Steril. Vol. 65 n. 6 giu. 1996, pagg 1130-34
2) Donnez J, Nisolle M, Squifflet J: “Ureteral endometriosis: a complication of rectovaginal
endometriotic (adenomyotic) nodules”. Fertil Steril 2002 Jan, 77,1,32-37.
3) Schenken RS: “Endometriosis”. In: Scott JR, Di Sain PJ, Hammond CB, Spellacy WN, eds.
Danforth’s obstetrics and gynecology. 8th ed. Baltimore, MD: Lippincott, Williams and Wilkins,
1999; 669-675.
4) Eyster KM: “DNA microarray analysis of gene expression markers of endometriosis”. Fertil
Steril 2002 Jan, 77,1,38.
5) Gazvani R et al: “Effect of interleukin-8 (IL-8), anti-IL-8, and IL-12 on endometrial cell survival
in combined endometriale gland and stromal cell cultures derived from women with and without
endometriosis”. Fertil Steril 2002 Jan,77,1,62-67.
6) Smith SK: “Angiogenesis”. Semin Reprod Endocrinol 1997,15:221-227.
7) Healy DL, Rogers PA, Hii L, Wingfield M: “Angiogenesis: a new theory for endometriosis”. Hum
Reprod Update 1998; 4:756-740.
8) Fasciani A et al.: “Vascular endothelial growyh factor and interleukin-8 in ovarian cystic
pathology”. Fertil Steril 2001; 75,6:1218-1221.
9) Fasciani A et al.: “Vascular Endothelial Growth Factor and Interleukin-8 in ovarian Cystic
pathology”. Fertil Steril 2001;75,6:1218-1221.
10)
Brosens I, Gordts S, Campo R: “Transvaginal hydrolaparoscopy but not standard
laparoscopy reveals subtle endometriotic adhesions of the ovary”. Fertil Steril 2001;75,5:10091012.
11)
Hye-Won Chung et al: “Matrix Metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of
metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with
endometriosis: a rationale for endometriotic invasiness”. Fertil Steril 2001;75,1:152-159.
12)
Cancer 1997;75:1457-1463.
13)
Proc Nat Acad SCI USA 1987; 84:5277-5281.
14)
Science 1992;258:1798-1801.
15)
Taketani Y, Kuo TM, Mizuno M: “Comparison of cytokine levels and embryo toxicity in
peritoneal fluid in infertile women with untreated or treated endometriosis”. Am J Obstet
Gynecol 1992;167:265-270.
16)
Harada T et al.: “Increased interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with
active endometriosis” Am J Obstet Gynecol 1997;176:593-597.
17)
Halme J: “Release of tumor necrosis factor- by human peritoneal macrophages in vivo
and in vitro”. Am J Obst Gynec 1989;161:1718-25.
18)
Rana Net al.: “Basal and stimulated secretion of cytokines by peritoneal macrophages in
women with endometriosis”. Fertile Steril 1996;65:925-930.
19)
Hsu CC, Yang BC, Wu MH, Huang KE: “Enhanced interleukin-4 expression in patients with
endometriosis“. Fertil Steril 1997;67:1059-1064.
20)
Koyama N, Matsuura K, Okamura H: “Cytokines in the peritoneal fluid of patients with
endometriosis”. Int J Gynecol Obstet 1993;43:45-50.
21)
Buyalos RP et al.: « Elevated Interleukin-6levels in peritoneal fluid of patients with pelvic
pathology ». Fertil Steril 1992;58:302-306.
9
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
10
22)
Punnonen J et al.: “Incresed levels of interleukin-6 and interleukin-10in the peritonela fluid
of patients with endometriosis”. Am J Obst Gynecol 1996;174:1522-1526.
23)
Zeyneloglu HB et al.: ”The peritoneal fluid levels of interleukin-12 in women with
endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1998;39:152-156.
24)
McLaren J et al.: ”Decreased levels of the potent regulator of monocyte/macrophage
activation, interleukin-13, in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Human Reprod
1997;12:1307-10.
25)
Keenan Jaet al: “Interferon-gamma and interleukin-6 in peritoneal fluid and macrophafeconditioned media of women with endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1994;32:180-183.
26)
Tabibzadeh Ssanthanam V, Sehgel PB, May LT: “Cytokine-induced proction of IFN--2 by
freshly explanted human endometriale stromal cells. Modulation by estradiol-17-”. J Immunol
1989; 142:3134-3139.
27)
Betjes MGH et al.: ”Interleukin-8 production by human peritoneal mesothelial cells in
response to tumor necrosis factor-interleukinand medium conditioned by macrophages
co-cultured with Staphylococcus epidermidis”. J Infect Dis 1993;168:1202-1210.
28)
Harada T, Iwabe T, Terakawa N : ”Role of cytokines in endometriosis”. Fertil Steril
2001;76,1:1-10.
29)
Akoum A, Lemay A, Paradis I, Rheault N, Maheux R : ”Secretion of Interleukin-6 by human
endometriotic cells and regulation by proinflammatory cytokines and sex steroids”. Human
Reprod 1996;11:2269-2275.
30)
Tsudo T et al: “Altered gene expression and secretion of interleukin-6 stromal cells derived
from endometriotic tissues”. Fertil Steril 2000; 73:205-211.
31)
Arici A, Seli E, Senturk LM, et al: “Interleukin-8 in human endometrium”. J Clin Endocrin
Metab 1998;83:1783-7.
32)
Arici A, Seli E, Senturk LM, Oral M, Olive DL: “Interleukin-8 induces proliferation of
endometrial stromal cells: ”a potential autocrine growyh factor”. J Clin Endocrin Metab
1998;83:1201-5.
33)
Iwabe T, Harada T, Tsudo T, Nagano Y, Tanikawa M, Terakawa N: ”Tumor Necrosis
Factor- promotes proliferation of the endometriotic stromal cells by inducing interleukin-8 gene
and protein expression“. J Clin Endocrin Metab 2000;85:824-29.
34)
Wilson TJ et al: “Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship
to disease pathogenesis “. Fertil Steril 1994;62:1086-8.
35)
Oosterlynck DJ et al. : “Women with endometriosis show a defect in natural killer activity
resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium”. Fertil Steril 1991;56:45-51.
36)
AU:Harlow CR; Cahill DJ; Maile LA; Talbot WM; Mears J; Wardle PG; AD:University of
Bristol, Dept of Obstetrics & Gynaecology, St Michael’s Hospital. TI:Reduced preovulatory
granulosa cell steroidogenesis in women with endometriosis. SO:J Clin Endocrinol Metab. 1996
Jan. 81(1). P 426-9.
37)
Ming-Yang Chang et al. :The influence of endometriosison the success of Gamete
Intrafalloppian Transfer (GIFT). J. Of Assisted Reproduction and Genetics, vol. 14, n. 2, feb.
1997.
38)
Rinesi L et al.:”Results of assisted reproductive technologies in patients with
endometriosis”. Fertil Steril Jan 2002; 77,1:190-191.
39)
Welbery C: “Diagnosis and treatment of endometriosis” Am Fam Physician 1999;60:17531762,1767-1768.
40)
Curtis P, Jackson AE: “Adverse effects on sperm movement
10
ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
11
41)
Malgorzata S et al.: “Antizona and antisperm antibodies in women with endometriosis
and/or infertility”. Fertil Steril 2001;75,1:97-105.
42)
Fertil Steril 1990;54:56-63.
43)
Lebovic DI et al: “Immunobiology of endometriosis”. Fertil Steril 2001;75,1:1-10.
44)
Sampson JA: “Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometriale
tissue into the peritoneal cavity”. Am J Obstet Gynaecol 1927;14:422-469.
45)
Ghezzi F, Beretta P, Franchi M, Parissis Mbolis P: “Recurrence of ovarian endometriosis
and anatomical location of the primary lesion”. Fertil Steril 2001;75,1:136-140.
46)
Seli E et al: “Expression of aminopeptidase N in human endometrium and regulation of its
activity by estrogen”. Fertil Steril 2001;75,6:1172-1176.
47)
The American Fertility Society. Revised American Fertility Society classification of
endometriosis. Fertil Steril 1985;43:351.
48)
J Clin Endocrinol Metabol 1996;81:174-179.
49)
D’Ambrogio G, Somigliano E, Vignali M: “Nuove strategie terapeutiche”. GYNECOAOGOI
N. 7, 2002, pagg 22-23
50)
Hughesdon PE: “The structure of endometrial cystsof the ovary”. J Obstetr Gynaecol Brit
1957; 44:481.
51)
Ishihara H et al: “Gonadotropin-releasing hormone agonist and danazol normalize
aromatase cytochrome P450 expression in eutopic endometrium from women with
endometriosis, adenomiosis or leiomyomas”. Fertil Steril 2003; supplem 1: 735-742.
52)
Santanam M et al:”Antioxidant supplementation reduces total chemokines
inflammatory cytokines in women with endometriosis”. Fertil Steril 2003;80,suppl 3,S32.
and
53)
Gruppo Italiano per lo studio dell’endometriosi: “Prevalence and anatomical distribution of
endometriosis in women with selected gynaecological conditions: results from a multicentric
Italian study”. Human Reprod 1994; 9,6:1158-1162.
54)
Darrow SL, Vena JE, Batt RE et al: “Menstrual cycle characteristics and the risk of
endometriosis”. Epidemiology 4:135-142,1993.
55)
Osteen KG, Bruner-Tran KL, Eisenberg E: “Reduced progesterone action during
endometrial maturation: a potential riskfor the development of endometriosis”. Fertil Steril
2005;83:529-537.
56)
Bruner-Tran KL, Yeaman GR, Crispens MA, Igarashi TM and Osteen KG: “Dioxin may
promote inflammation-related development of endometriosis”. Fertil Steril 2008;89,S3:12871298.
11