ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
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Endometriosi
Etiopatogenesi:
E’ uno degli aspetti più dibattuti della malattia; in realtà non
conosciamo esattamente l’etiologia dell’endometriosi (4): attualmente
sembrano
prevalere
fattori
endometriali
(mestruazione
retrograda), associati a deficit del sistema immunitario
cellulo-mediato.
Tab. 2 - TEORIE ETIOPATOGENETICHE DELL'ENDOMETRIOSI:
1. TRASPORTO o MESTRUAZIONE RETROGRADA
2. METAPLASIA
3. EREDITARIA
4. IMMUNOLOGICA
TRASPORTO:
Delle numerose ipotesi etiologiche, la teoria dell’impianto (o trasporto), proposta da Sampson nel
1927 dopo aver osservato tracce di sangue a livello delle fimbrie ovariche durante interventi
effettuati in donne con flusso mestruale in atto, è l’unica sopravvissuta indenne a quasi un secolo
di dibattiti ed è attualmente la più accreditata. Il sangue mestruale refluisce per via retrograda
dall’utero nelle tube e quindi nella cavità peritoneale. In alternativa in alcune donne il trasporto dei
detriti mestruali può avvenire per via ematica o linfatica. La teoria del trasporto è supportata da
una serie di evidenze indirette:
1. Nel sangue endometriale sono presenti cellule endometriali vitali capaci di proliferare in
coltura.
2. L'endometrio è capace di proliferare se impiantato in sede ectopica sia nel modello umano che
animale.
3. La distribuzione topografica delle lesioni endometriosiche distribuite prevalentemente sulla
superficie ovarica e nella porzione declive della pelvi.
4. La maggiore frequenza di lesioni endometriosiche nelle donne con iperpolimenorrea.
Il reflusso tubarco retrogrado del sangue mestruale avviene nel 90% delle donne con normale
pervietà tubarica ma l’endometriosi si verifica solo nel 10% delle donne. I frustoli endometriali
giunti in addome vengono abitualmente eliminati dai macrofagi e linfociti presenti nel liquido
peritoneale. Perché invece solo nel 10% delle donne si verifica l’impianto e lo sviluppo delle isole
endometriosiche? Per un deficit dell’immunità cellulo-mediata (45). I fattori
immunologici possono essere sia primari, congeniti che secondari a fenomeni traumatici-infettivi
che producono un eccesso di fattori favorenti e daltra parte conducono ad un eccessivo consumo
dei fattori immunitari inibenti lo sviluppo dell’enendometriosi (v. tab. 4).
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ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
attivazione
dei macrofagi
2
punto centrale
L’
sembra il
dell’insorgenza dell’endometriosi. L’85% dei leucociti contenuti nel fluido peritoneale è costituito da
principali produttori di citochine,
fattori di crescita, fattori angiogenici (8,9,19,20) ed enzimi
litici. I linfociti, le cellule endometriale ectopiche, ma anche quelle eutopiche, le cellule
macrofagi1. I macrofagi attivati sono i
mesoteliali e peritoneali soprattutto quelle infiammate o danneggiate partecipano, seppure in
proporzione ridotta alla espressione di citokine e fattori angiogenici e litici (28-29). Le citochine più
importanti sembrano essere IL-8, TNF- IL-1 (17), IL-4 (21), IL-5 (22), IL-6 (18,23,24,27), IL-10
(24), IL-12 (25), IL-13 (26), interferon- e VEGF; fattori enzimatici come le MMPs.
L’interleuchina-8 (IL-8) è un fattore angiogenico, mitogeno (induce anche la proliferazione di
cellule endometriale normali) ed esplica un’azione chemioattraente per i macrofagi e altri leucociti
dal circolo al liquido peritoneale (15,33,34,35). E’ prodotta inoltre dagli stessi macrofagi, dai
neutrofili, dai monociti e dalle cellule endoteliali (11,16). E’ la citochina più importante
nell’insorgenza e mantenimento della endometriosi insieme a VEGF (11). La produzione di IL-8 è
inibita dalla aminopeptidasi (APN o CD13). A sua volta la produzione dell’APN, nelle cellule
stromali dell’endometrio normale ed ectopico, è inibita dall’E2 (50).
L’interleuchina-6
sembra
avere
un’azione
inibente
sulla
proliferazione
delle
cellule
endometriosiche. La IL-6 è inibita dall’estradiolo. In conclusione l’aumento della IL-6 nel fluido
peritoneale delle donne endometriosiche rappresenta un dato contraddittorio. La IL-1 ha
anch’essa un’azione inibente sulla crescita cellulare. L’interleuchina 12, IL-12, potenzia l’attività
citolitica delle NK e l’azione delle Th1. Quindi le IL-12 inibiscono l’impianto e sviluppo delle cellule
endometriosiche.
Tab. 3 - Sedi di produzione delle citochine
Macrofagi peritoneali
Linfociti
Cellule endometriosiche
Cellule mesoteliali
I linfociti B, si differenziano in plasmacellule2 negli organi linfoidi e nei siti bersaglio sono
responsabili dell’immunità umorale cioè della produzione di anticorpi (antiendometrio,
antiovaio, antisperma, antizona, antiembrione delle classi IgA, IgG, IgM).
I
tiopat T si dividono in T helper (Th), T citotossici (CTL) e Natural Killer (NK). I linfociti T
helper3 (o CD4 dal nome della proteina espressa in superficie) sono interessati all’attivazione dei
linfociti B e quindi all’immunità umorale e allo stesso tempo partecipano all’immunità cellulomediata attivando o deprimendo i macrofagi mediante la secrezione di citochine. I Linfociti Th
sono classificati in due sottotipi: Th1 e Th2. I linfociti Th1 producono principalmente IL-2, IL-12 e
interferone- che sono potenti induttori dell’immunità cellulo-mediata. Le Th2 invece producono
1
I macrofagi originano nel midollo osseo (bone marrow) ed in circolo si chiamano monociti. La loro
funzione principale è fagocitare i detriti cellulari o cellule antigeniche.
2
Linfociti B da Borsa dove si pensava che fossero prodotti, nella borsa degli uccelli
T da Timo dove maturano dopo essere stati prodotti dal midolloCooperano con altre cellule T per
la immunità cellulo-mediata e con le cellule B nella immunità umorale (produzione di anticorpi).
3
2
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soprattutto IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 che deprimono l’immunità cellulo-mediata e quindi favoriscono
Th2
lo sviluppo ed impianto delle cellule endometriosiche. Lo shift in favore dei
a livello del
fluido peritoneale e del sangue è stato trovato nelle donne endometriosiche e ciò spiega la
depressione delle difese immunitarie delle pazienti endometriosiche (21). Per quanto riguarda i
linfociti T citotossici (CTL) si osserva una loro netta depressione nelle pazienti endometriosiche.
C’è inoltre un fenomeno di
ridotta capacità citolilitica dei linfociti Natural
Killer. Le cellule Natural Killer o CD16 sono grandi linfociti T granulati (i granuli contengono gli
enzimi capaci di lisare le cellule attaccate) che uccidono cellule marcate da molecole non ben
definite e opsonizzano cellule ricoperte da anticorpi. La terapia con analoghi fa aumentare il
numero delle NK cells in circolo e nel fluido peritoneale e tale effetto è mediato dalla riduzione del
tasso sierico di E2 (45). Nelle pazienti endometriosiche c’è una depressione dell’attività delle
cellule NK (36,37) e parallelamente si ha un incremento dell’attività dei macrofagi.
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Tab. 4 - FATTORI FAVORENTI L’IMPIANTO DELLE CELLULE ENDOMETRIOSICHE
Lesioni traumatiche o flogistiche
VEGF
fattori angiogenici (Citokine) da
TNF-
parte dei macrofagi attivati
IL-8
MMPs
ICAM
Enzimi proteolitici da parte dei
RANTES
macrofagi
MCP-1
MCSF
capacità citolitica delle cellule Natural Killer
Fattori ereditari
estrogeni da disfunzione ovarica
Fattori ormonali
espressione di aromatasi P450 nell’endom. Ectopico
TCDD (diossina)
Fattori tossici
Lesioni traumatiche e/o fattori flogistici e/o infettivi
che
richiamano nella cavità peritoneale grandi quantità di linfociti e macrofagi (30) ed inoltre
esse stesse hanno la capacità di produrre citokine (32,33).
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Fattori di crescita e angiogenici:
Il VEGF oltre alla crescita degli impianti endometriosici è
interessato al processo riparativo dell’endometrio normale post-mestruale (7,10).
Glicoproteina secreta sicuramente anche dalle cellule della granulosa specialmente nelle
pazienti OHSS. Ha un’azione mitogena sulle cellule endoteliali vascolari e fa aumentare la
permeabilità vascolare; perciò ha un ruolo importante nella
tiopatogenesi
dell’endometriosi, del ca. ovarico e delle cisti ovariche perché ogni neoformazione >2 mm 3
richiede una neovascolarizzazione (11). Inoltre è prodotta dalle CG e dalle cellule stromali
ed intimamente interessata ai processi dell’ovulazione; infatti presenta un picco secretivo
pre-ovulatorio. La increzione della VEGF e del suo mRNA è potenziata da HCG e da LH.
Il TNF-
endoteliali in vitro mentre è un
fattore angiogenico in vivo (15,17,18). La sua
concentrazione nel liquido peritoneale presenta una correlazione molto più stretta con la
gravità delle lesioni endometriosiche rispetto alla concentrazione di IL-8 (15). Il TNF
è prodotto da macrofagi, linfociti attivati, NK-cells e molte cellule non ematiche
mentre il TNF-è prodotto dai linfociti. Le TNFs si trovano all’inizio del processo a cascata
che interessa tutto il meccanismo di insorgenza dell’endometriosi (15,35). Test h-TNF-
Fattori proteolitici:
Le Matrix Metalloproteinasi (MMPs) appartengono alla famiglia
delle collagenasi. Distruggono le matrici intercellulari creando così i varchi per
l’annidamento delle cellule endometriosiche (13).
Il Tissue inibitore delle metalloproteinasi (TIMPs) inibisce l’azione
delle MMP. Nelle paz endometriosiche si trova un alto livello sierico e peritoneale di MMP9. Le MMPs sono cruciali anche per l’annidamento del trofoblasto e per lo sviluppo dei
tumori (14).
Le
xantino-ossidasi
interessate al metabolismo dell’acido
urico.
Le ICAM
(Intercellular Adesion Mediated) sono molecole
interessate ai processi di adesione. Vengono prodotte dalla superficie delle cellule stromali
endometriali e dai macrofagi.
RANTES (Regulated on activation normal T cell Expressed and
MCP-1 (MonocyteChemiotactic protein-1).
MCSF (Macrophage Colony Stimulating Factor).
Secreted).
Fattori ereditari: predisposizione congenita allo sviluppo dell’endometriosi
Fattori ormonali:
le lesioni endometriosiche sono steroido-dipendenti; gli
estrogeni hanno un’azione attivante mentre i progestinici risultano inibenti l’annidamento e
lo sviluppo delle lesioni endometriosiche (28). L’endometrio ectopico inoltre possiede i
trascrittori di P-450 aromatasi, enzima che catalizza la conversione dei 19-steroidi in
estrogeni. L’endometrio eutopico non possiede tali trascrittori (48). Questo potrebbe
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ENDOMETRIOSI: FISIOPATOLOGIA, DIAGNOSI e TERAPIA
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spiegare la capacità delle cellule endometriali ectopiche di automantenersi. Inoltre l’E2 in
definitiva attiva la produzione di IL-8 deprimendo l’APN.
E2 ≠ APN ≠ IL8
Fattori tossici: TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin):
decreases the ratio of progesterone receptor-B to PR-A in stromal
fibroblast
increases MMP (matrix metalloproteinase) expression in stromal and
epithelial cells (55,56).
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Tab. 5 - PATOGENESI DELL’ENDOMETRIOSI
Mestruazione retrograda (menometrorragia, ipotonia sfintere utero-tubarico)
Citokine, fattori immunitari, flogistici, traumatici, ormonali, ereditari
IMPIANTO
METAPLASIA
endometriosi
Proliferazione
Regressione
Fattori di rischio per endometriosi:
Età fertile: 26-35 anni
Razza bianca
Giapponesi
Condizioni socio-economiche elevate.
Matrimonio tardivo, pochi figli o nullipare.
Cicli corti e regolari con flussi abbondanti e prolungati (54)
Lesioni traumatiche o flogistiche del peritoneo
Mai prima del menarca.
Eccezionale in menopausa.
Fattori proteggenti:
castrazione (regressione della malattia dopo castrazione)
Pluriparità
I fattori che abbassano i livelli di estradiolo:fumo ed attività fisica.
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Anatomia Patologica
Endometriosi nelle Teen-agers
Adenomiosi
Terapia medica dell’endometriosi
Terapia chirurgica
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