eritropietine
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PERCORSO CONDIVISO TRA ASL DI MILANO E STRUTTURE SANITARIE DEL TERRITORIO PER L’UTILIZZO DELLE ERITROPOIETINE IN AMBITO NEFROLOGICO CON PARTICOLARE RIFERIMENTO ALL’IMPIEGO DEI BIOSIMILARI 1 PREMESSA I medicinali biologici I medicinali biologici presentano caratteristiche particolari dovuti all’origine delle loro materie prime, che può essere ad esempio umana, animale o da colture cellulari. La particolare complessità dei processi di produzione determina procedure specifiche di controllo per la caratterizzazione e per la determinazione della loro qualità (esami fisico-chimico-biologici e indicazioni sul processo di produzione e il suo controllo). I medicinali biologici si differenziano per molti aspetti dai medicinali tradizionali: per esempio le tecniche di produzione sono più complesse, la dimensione e la complessità molecolare sono maggiori. I medicinali tradizionali sono infatti normalmente prodotti tramite sintesi chimica e hanno generalmente strutture chimiche ben definite che possono di norma essere analizzati per individuare tutti i diversi componenti. La maggior parte dei medicinali biologici viene invece prodotta in sistemi viventi come microrganismi o cellule animali, e purificata attraverso un complesso processo produttivo Questo comporta una intrinseca variabilità e i medicinali biologici sono combinazioni di molte forme diverse della stessa proteina. Un'altra fonte di variabilità in alcuni medicinali biologici è il tipo e la lunghezza del complesso di zuccheri o carboidrati attaccato allo scheletro della proteina (glicosilazione). . Questa variabilità intrinseca delle molecole è strettamente controllata dai produttori e dalle autorità regolatorie e deve rimanere entro limiti concordati e predefiniti. I processi produttivi per i medicinali biologici sono infatti processi altamente sensibili, ed è fondamentale che vengano controllati accuratamente per ottenere risultati costanti e garantire la sicurezza e l'efficacia del prodotto finale. I produttori e gli importatori dei medicinali biologici approvati nell'Unione Europea, sono tenuti a possedere un'autorizzazione a produrre ed importare (MIA) e un certificato GMP (Good Manufacturing Practices) valido, rilasciato da un'autorità nazionale competente di uno Stato Membro dell'Unione Europea. Essi sono concessi solo se il sito di produzione/importazione è conforme alle linee guida europee al riguardo e vengono effettuate anche regolari ispezioni da parte delle autorità di controllo, sia sui produttori UE che su quelli con sede al di fuori dell'UE che esportano nell'UE. Le proteine, se assunte per via orale, subiscono l’azione del sistema digerente, di conseguenza, la maggior parte dei medicinali biologici devono essere somministrata per via iniettiva o infusionale e possono essere personalizzati per colpire il bersaglio desiderato. I medicinali biologici sono generalmente più costosi dei medicinali tradizionali e la gestione del loro utilizzo assorbe molte risorse economiche in quanto il loro impatto sulla spesa sanitaria è aumentato nel corso degli anni. Esempi di medicinali biologici sono ormoni della crescita, insuline, eritropoietine, enzimi prodotti naturalmente nel corpo umano, o anticorpi monoclonali, ma anche emoderivati, medicinali immunologici quali sieri e vaccini, allergeni e prodotti di tecnologie avanzate come quelli utilizzati nelle terapie cellulari e genetiche 2 I medicinali biotecnologici La biotecnologia utilizza sistemi viventi (cellule vegetali o animali, batteri, virus e lieviti) e tecnologie moderne (cellule geneticamente modificate) per produrre medicinali biologici per il trattamento delle malattie e dei disturbi genetici nell'uomo. Le biotecnologie hanno negli ultimi anni reso possibile lo sviluppo di trattamenti per molte gravi malattie. Ad esempio soggetti diabetici, oncologici, colpiti da attacchi cardiaci, affetti da sclerosi multipla o da artrite reumatoide e malattie autoimmuni traggono beneficio da terapie con medicinali biologici approvati. Ogni produttore ha le proprie linee cellulari uniche, e sviluppa i propri processi produttivi esclusivi (unici). I primi medicinali biologici prodotti con tecniche di DNA ricombinante sono stati approvati negli anni Ottanta, quindi i primi diritti di esclusiva (brevetti e altri tipi di protezione dei dati) per tali medicinali sono già scaduti e molti scadranno nel prossimo decennio. Alla fine della copertura brevettuale è possibile quindi, da parte di altre Case farmaceutiche, sviluppare medicinali biologici simili a quelli il cui brevetto è scaduto, i cosiddetti medicinali biosimilari, ("biosimilari"): il primo biosimilare è stato approvato e commercializzato nel 2006. I medicinali biosimilari Nel 2012, l'EMA ha fornito una definizione di "biosimilare, ossia: "principio attivo di un medicinale biosimilare è un principio attivo biologico conosciuto, simile a quello del medicinale di riferimento, ossia a un medicinale che ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio da uno Stato Membro o dalla Commissione europea sulla base di un dossier completo, cioè con la presentazione di dati di qualità, preclinici e clinici. Un medicinale biologico similare e il suo medicinale di riferimento devono avere lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia, e sono generalmente usati per il trattamento delle stesse condizioni" Poiché i medicinali biosimilari sono medicinali biologici, essi rientrano nelle norme comunitarie vigenti per il medicinale biologico. Essi devono di conseguenza seguire le linee guida scientifiche relative ai medicinali biologici, ed essere sottoposti alla stessa valutazione da parte delle autorità regolatorie competenti come tutti gli altri medicinali biologici. EMA ha inoltre sviluppato linee guida scientifiche per classi di biosimilari, comprendenti linee guida sull'immunogenicità e sulla comparabilità, per fornire un solido procedimento regolatorio attraverso il quale poter ottenere le autorizzazioni all'immissione in commercio per i medicinali biosimilari. Queste linee guida sono riviste a scadenze regolari per riflettere l'esperienza acquisita attraverso le domande di registrazione presentate e approvate e alla luce dell'evoluzione della scienza e della tecnologia. L'UE è la prima regione al mondo ad aver definito un quadro normativo e un percorso regolatorio per i biosimilari., che ha ispirato numerosi paesi in tutto il mondo, fra cui Australia, Canada, Giappone, Stati Uniti, oltre all'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). 3 La comparabilità tra il medicinale di riferimento e il medicinale biosimilare è il principio fondamentale dello sviluppo di un biosimilare. La comparabilità era richiesta anche in caso di modifiche al processo di produzione dei medicinali biologici originatori, modifiche introdotte frequentemente durante tutto il ciclo di vita di un prodotto (per es. per migliorare la qualità o aumentare il rendimento del prodotto). I principi scientifici di comparabilità necessari per le modifiche al processo di produzione di un determinato medicinale biologico e quelli richiesti per lo sviluppo di un medicinale biosimilare sono gli stessi, ma per i biosimilari sono sempre anche richiesti studi clinici perché, a causa dei processi di produzione completamente indipendenti, è possibile che ci siano alcune differenze tra il biosimilare e il prodotto di riferimento, e il potenziale impatto di queste differenze sulla sicurezza e sull'efficacia non può essere previsto esclusivamente su valutazione analitica Un biosimilare deve quindi presentare diverse tipologie di studi di comparabilità 1. comparabilità della qualità (comparabilità fisico-chimica e biologica determinata rispetto alla struttura molecolare oltre che rispetto alla funzionalità); deve essere dimostrata con un'esauriente Caratterizzazione analitica e con studi e test biologici sui legami dei recettori coinvolti, in modo strettamente comparativo sul biosimilare e sul medicinale di riferimento 2. comparabilità non clinica (studi non clinici comparativi) 3. comparabilità clinica (studi clinici comparativi) La comparabilità clinica e non clinica garantiscono la sicurezza ed efficacia del biosimilare rispetto al medicinale di riferimento. È possibile, sulla base di un’evidente comparabilità generale e di un’adeguata giustificazione scientifica, estrapolare dei dati di efficacia e sicurezza clinica riferiti ad altre indicazioni del medicinale di riferimento non valutati specificamente durante lo sviluppo clinico del biosimilare. Vi deve però essere almeno uno studio clinico sulla popolazione di pazienti più sensibili, che misuri l'endpoint o gli endpoint clinici più sensibili, cioé quelli che hanno la maggiore probabilità di evidenziare le differenze, se esistenti, tra il biosimilare e il medicinale di riferimento. Nel caso invece in cui per le ulteriori indicazioni richieste siano coinvolti meccanismi di azione differenti, il produttore del biosimilare dovrà fornire per tutte le indicazioni cliniche richieste, ulteriori dati rilevanti a supporto dell'estrapolazione, nonché un’analisi dei dati disponibili in letteratura che includano il/i recettore/i degli antigeni coinvolto/i e il/i meccanismo/i di azione. La valutazione sulla similarità del biosimilare al medicinale di riferimento è dimostrata da parte del produttore in coerenza con specifiche linee guida scientifiche sui biosimilari, sugli attributi di qualità del biosimilare e la sua comparabilità con il medicinale di riferimento. Il Comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA valuta quindi la similarità ai fini della autorizzazione in commercio di un farmaco biosimilare. Come per tutti gli altri farmaci, anche le ditte produttrici di biosimilari devono predisporre un sistema di farmacovigilanza, per monitorare la sicurezza dei propri medicinali autorizzati e individuare qualunque modifica che ne possa compromettere il rapporto beneficio-rischio. Il piano di gestione del rischio (EU-RMP) va presentato insieme alla richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio e descrive dettagliatamente il sistema di gestione dei rischi che l'azienda attuerà per il medicinale in questione dopo la sua immissione in commercio, il profilo di sicurezza del medicinale e le misure che il richiedente intende introdurre per prevenire o minimizzare qualsiasi potenziale rischio durante l'utilizzo del medicinale, inclusa la misurazione della sua efficacia nella pratica clinica. Ad esempio l'immunogenicità è un problema di sicurezza fondamentale di qualsiasi medicinale biologico e deve essere trattato nell'EU-RMP. Inoltre, come per tutti gli altri farmaci, l'autorizzazione all'immissione in commercio di un biosimilare richiede la presentazione di studi di sicurezza post-autorizzativi (PASS) e/o studi di efficacia post-autorizzativi (PAES) che 4 facciano parte del citato piano di gestione del rischio. Lo scopo del PAES è identificare, caratterizzare o quantificare un rischio per la sicurezza, o confermare il profilo di sicurezza del medicinale o determinare l'efficacia delle misure di gestione del rischio. Come previsto per tutti i medicinali, i biosimilari sono autorizzati alla immissione in commercio con una denominazione di fantasia (commerciale) o il nome del principio attivo unitamente al nome dell'azienda/marchio registrato. La denominazione, insieme al numero di lotto, è importante per una chiara identificazione del medicinale a supporto della segnalazione di reazioni avverse e del monitoraggio dell’utilizzo sicuro del medicinale. EMA pubblica sul proprio sito web i documenti ufficiali per ogni biosimilare autorizzato. La pagina web dedicata ai medicinali biosimilari può essere consultata sul sito web EMA che contiene anche un link a un elenco di tutti i medicinali biosimilari autorizzati con procedura centralizzata, con i relativi documenti di valutazione. (EPAR = Foglio illustrativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto Relazioni di valutazione riassunto della Relazione pubblica di valutazione europea piano di gestione del rischio): Come i medicinali originatori di riferimento, i biosimilari sono più difficili e costosi da sviluppare rispetto ai medicinali generici. Essi rappresentano un'alternativa meno costosa ai medicinali biologici esistenti, che hanno perso i diritti di esclusiva, anche se il differenziale di prezzo con l’originatore è meno rilevante rispetto ai farmaci generici e al loro originatore. La disponibilità di biosimilari potrebbe quindi migliorare l'accesso ai medicinali biologici per un maggior numero di pazienti e contribuire alla sostenibilità finanziaria dei sistemi sanitari. L’introduzione dei biosimilari ha ridotto i costi dei trattamenti, anche se si osserva una tendenza generale al passaggio a terapie con medicinali biologici ad azione prolungata ancora coperti da brevetto. Si nota infatti una riduzione nel consumo dei prodotti originatori a breve durata di azione, indipendentemente dal fatto che essi siano soggetti o meno alla diretta concorrenza da parte dei medicinali biosimilari. Peraltro anche per alcuni dei medicinali biologici ad azione prolungata è oramai prossima la scadenza della copertura brevettuale e anch’essi saranno oggetto della concorrenza diretta dei biosimilari. La Legislazione Europea ha lasciato alle autorità nazionali dei diversi Stati l’autonomia decisionale e legislativa in merito alla sostituibilità dei farmaci originatori con il rispettivo biosimilare, anche se l’EMA ha comunque raccomandato che non vi deve essere intercambiabilità e che in ogni caso le decisioni vadano assunte da personale sanitario qualificato. Circa la sostituibilità, l’AIFA ha escluso la sostituibilità terapeutica automatica tra farmaci biosimilari e i rispettivi farmaci di riferimento, pronunciandosi sul fatto che essi non possono essere considerati alla stregua dei farmaci equivalenti, essendo simili, ma non identici per le possibili differenze nelle procedure di produzione e la conseguente variabilità biologica anche ai fini di una eventuale immunogenicità. Per AIFA i biosimilari costituiscono un’opzione terapeutica a disposizione dei curanti, da preferire, qualora costituiscano un vantaggio economico, in particolare per il trattamento dei soggetti naïve (che non abbiano avuto precedenti esposizioni terapeutiche o per i quali le precedenti esposizioni in base al giudizio del clinico siano sufficientemente distanti nel tempo. I farmaci biosimilari non figurano pertanto nelle liste di trasparenza che consentono la sostituibilità automatica tra farmaci equivalenti. Di conseguenza, la normativa prevede che “la decisione circa la scelta prescrittiva del medicinale specifico da impiegare, di riferimento piuttosto che biosimilare, debba essere affidata a personale sanitario qualificato”. La posizione dell'AIFA è in linea con le indicazioni della Direzione Generale Salute della Lombardia di cui alla DGR n° X/ 1185 del 20.12.2013 5 Ne discende che: • il prescrittore deve disporre di una informazione puntuale e aggiornata riguardo al vantaggio economico, ovvero alla spesa effettiva sostenuta, per tutti i farmaci biologici (tutti gli originatori e tutti i biosimilari commercializzati, Il medico che redige una prescrizione nei confronti di un paziente deve poter disporre di fonti di informazioni complete, imparziali e obiettive sui medicinali disponibili sul mercato. Il Codice di Deontologia Medica richiama nell'articolo 6 che il medico agisce secondo il principio di efficacia delle cure nel rispetto dell’autonomia della persona tenendo conto dell’uso appropriato delle risorse e nell'articolo 13 che le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche tenuto conto dell’uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo il beneficio del paziente secondo criteri di equità. • ogni paziente dovrebbe essere “fidelizzato” ad uno specifico prodotto per tutta la durata della terapia, evitando i passaggi tra diversi prodotti per quanto costituiti dalla medesima molecola biologica. Nei pazienti già stabilizzati in trattamento con farmaci biotecnologici, ad oggi non è raccomandato lo switch automatico verso un altro biologico, compreso i biosimilari, a meno che non si renda necessario per situazioni cliniche. Solo il clinico infatti è in grado di valutare sulla base della singola situazione del paziente e delle informazioni sul farmaco, se effettuare o meno lo switch. Per questo motivo la prima scelta terapeutica (paziente naïve cioè che non ha mai effettuato terapia con quella molecola) va condotta privilegiando i farmaci biosimilari, a parità di indicazioni rispetto al farmaco di riferimento, perché hanno costi inferiori per il SSN. Per il pazienti naïve si possono configurare due situazioni: 1. il paziente non ha mai ricevuto un trattamento con il farmaco biologico 2. il paziente è già stato trattato in precedenza con un dato farmaco biologico e si ripresenta la necessità di ulteriore trattamento con un farmaco biologico. In questo caso, se il medico ritiene che la precedente esposizione sia sufficientemente distante nel tempo, può usare il farmaco preferibile, cioè il farmaco biosimilare (purché ciò comporti effettivamente una minore spesa per il sistema sanitario e per il paziente). Il passaggio ad altro farmaco per paziente in trattamento cronico non è esclusa, ma demandata, come sopra ricordato, alla scelta del clinico. Per garantire tutto ciò: • il prescrittore – sia lo specialista che il medico di medicina generale – deve indicare sia sulla ricetta SSN sia sul piano terapeutico il nome commerciale del prodotto e non il nome della molecola biologicamente attiva, così da evitare che al paziente vengano erogati, di volta in volta, prodotti commerciali diversi in farmacia della stessa molecola biologicamente attiva • relativamente alla dispensazione, il farmacista è tenuto obbligatoriamente a consegnare al paziente il prodotto commerciale indicato dal prescrittore sulla ricetta SSN e eventuali differenze di prezzo di farmaci costituiti dalla stessa molecola biologica attiva non siano mai a carico del paziente, ma sempre sopportate dal SSN. L'impiego (off-label) ai sensi della legge n. 648\96 (possibilità per il trattamento di una patologia di dispensare a carico del SSN farmaci autorizzati per altra indicazione terapeutica, in assenza di una valida alternativa terapeutica, purché disponibili dati di sicurezza ed efficacia raccolti in studi clinici almeno di fase II e previo parere autorizzativo della Commissione consultiva Tecnico Scientifica dell’AIFA) è ammesso anche per i farmaci biologici; però, l'inserimento nell'elenco dei farmaci autorizzati all’impiego nelle indicazioni di cui alla Legge 648 dei corrispondenti farmaci biosimilari non è automatico e viene verificato caso per caso dalla CTS. 6 ERITROPOIETINE L’Eritropoietina umana ricombinate è stata commercializzata fin dal 1988 per il trattamento della anemia secondaria a malattie renali e , successivamente, per la terapia di supporto dei pazienti oncologici con anemia secondaria a trattamento chemioterapico. In Europa, la copertura brevettuale di Epo alfa (prima commercializzazione Janssen Cilag come Eprex) è scaduta nel 2004. Tabella 1: principi attivi in commercio in Italia Epoetina alfa Epoetina beta Epoetina zeta Epoetina theta Darbopoietina Metossipolietilenglicole-epoetina beta Attualmente sono stati prodotte due Epo alfa biosimilari, con composizione aminoacidica identica e diversa composizione glicosidica. Ad una è stato mantenuto il nome di Epo alfa (due prodotti commercializzati : Binocrit e Abseamed), l’altra costituisce l’Epoetina zeta (Retacrit) ; ognuna di queste Epo ha quindi diversi dossier registrativi. L’Epoetina theta e stata presentata all’EMA come prodotto originator e non come biosimilare. Tabella 2: Eritropoietine in commercio a novembre 2014 ATC PRINCIPIO ATTIVO NOME COMMERCIALE BIOSIMILARE/ORIGINATOR B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*1SIR 10000UI 1ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*1SIR 1000UI 0,5ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*1SIR 2000UI 1ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*1SIR 3000UI 0,3ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*1SIR 4000UI 0,4ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*1SIR 5000UI 0,5ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*1SIR 6000UI 0,6ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*1SIR 8000UI 0,8ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*6SIR 10000UI 1ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*6SIR 1000UI 0,5ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*6SIR 2000UI 1ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*6SIR 3000UI 0,3ML BIOSIMILARE B03XA01 ERITROPOIETINA ALFA ABSEAMED*6SIR 4000UI 0,4ML BIOSIMILARE B03XA01 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ARANESP*SC EV 1SIR 20MCG 0,5ML ORIGINATORE B03XA02 DARBEPOIETINA ALFA ARANESP*SC EV 1SIR 300MCG 0,6M ORIGINATORE B03XA02 DARBEPOIETINA ALFA ARANESP*SC EV 1SIR 30MCG 0,3ML ORIGINATORE B03XA02 DARBEPOIETINA ALFA ARANESP*SC EV 1SIR 40MCG 0,4ML ORIGINATORE B03XA02 DARBEPOIETINA ALFA ARANESP*SC EV 1SIR 500MCG 1ML ORIGINATORE B03XA02 DARBEPOIETINA ALFA ARANESP*SC EV 1SIR 50MCG 0,5ML ORIGINATORE B03XA02 DARBEPOIETINA ALFA ARANESP*SC EV 1SIR 60MCG 0,3ML ORIGINATORE B03XA02 DARBEPOIETINA ALFA ARANESP*SC EV 1SIR 80MCG 0,4ML ORIGINATORE B03XA03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA MIRCERA*IV SC SIR 100MCG 0,3ML ORIGINATORE B03XA03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA MIRCERA*IV SC SIR 120MCG 0,3ML ORIGINATORE B03XA03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA MIRCERA*IV SC SIR 150MCG 0,3ML ORIGINATORE B03XA03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA MIRCERA*IV SC SIR 200MCG 0,3ML ORIGINATORE B03XA03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA MIRCERA*IV SC SIR 250MCG 0,3ML ORIGINATORE B03XA03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA MIRCERA*IV SC SIR 30MCG 0,3ML ORIGINATORE B03XA03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA MIRCERA*IV SC SIR 360MCG 0,6ML ORIGINATORE B03XA03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA MIRCERA*IV SC SIR 50MCG 0,3ML ORIGINATORE B03XA03 METOSSIPOLIETILENGLICOLE-EPOETINA BETA MIRCERA*IV SC SIR 75MCG 0,3ML ORIGINATORE 9 Si riportano in tabella 3 un sunto delle indicazioni presenti in scheda tecnica per le Eritropoietine commercializzate oggi in Italia. Tabella 3: Indicazioni terapeutiche da scheda tecnica e da Legge 648 FARMACO INDICAZIONI DA RCP LEGGE 648/96 anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC): in pazienti adulti e pediatrici di eta compresa tra 1 – 18 anni in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale. Trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dL o riduzione dell’emoglobina > 2 g/dL durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato per HCV e che presentano risposta virologica alla terapia. anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC): in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi per il trattamento dell’anemia grave di origine renale,accompagnata da sintomi clinici nei pazienti. in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi,linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,anemia preesistente all’inizio della chemioterapia) EPREX per il trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale.in pazienti adulti che fanno parte di un programma di predonazione per aumentare la quantita di sangue autologo Il trattamento e indicato solo in pazienti con anemia di grado moderato (concentrazione di Hb nell’intervallo compreso tra 10-13 g/dl [ 6,2 – 8,1 mmol/l], nessuna carenza di ferro) se le procedure di conservazione del sangue non sono disponibili o sono insufficienti in caso di intervento elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o piu unita per le donne o 5 o piu unita per gli uomini). in pazienti adulti, che non presentino carenze di ferro,prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore, ritenuti a elevato rischio di complicazioni da trasfusione, per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico. L’uso deve essere limitato a pazienti con anemia di grado moderato (concentrazione di Hb nell’intervallo compreso tra 10-13 g/dl), per i quali non sia disponibile un programma di predonazione di sangue autologo, e per i quali si preveda una perdita di sangue moderata (da 900 a 1800 ml). Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici: In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dL) nei quali l’uso di farmaci anemizzanti e l’unica alternativa terapeutica. Sindrome mielodisplastica (G.U. 10/03/00 n. 58) Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza sideroblasti (RA) (G.U. 10/03/00 n. 58) Sindrome mielodisplastica (G.U. 9/04/2014 n. 83) - Trattamento dell’anemia associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale - Trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all’iniziodella chemioterapia). BINOCRIT Aumento della produzione di sangue autologo nei pazienti facent parte di un programma di predonazione autologa. L' impiego per tale indicazione deve essere valutato in rapporto al noto rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere effettuato solo in pazienti con anemia moderata ((Hb) 10-13 g/dL (6,2-8,1 mmol/L), senza carenza di ferro), quando le tecniche di risparmio di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e l’intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità disangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini). Per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia moderata (Hb10-13 g/dL o 6,2-8,1 mmol/L) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i quali si preveda una perdita ematica moderata di 900-1800 mL. 10 ABSEAMED (da foglietto illustrativo) Trattamento dell'anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici: trattamento dell'anemia associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati Trattamento dell'anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all'inizio della chemioterapia). Aumento della produzione di sangue autologo nei pazienti facenti parte di un programma di predonazione autologa. L'impiego per tale indicazione deve essere valutato in rapporto al noto rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere effettuato solo in pazienti con anemia moderata (emoglobina (Hb) 10 – 13 g/dl [6,2 – 8,1 mmol/l], sideropenia assente), quando le tecniche di risparmio di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e l'intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini). Per ridurre l'esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l'uso ai pazienti con anemia moderata (Hb 10 - 13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i quali si preveda una perdita ematica di 900 - 1800 ml. EPORATIO Trattamento dell’anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti. - Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non mieloidi. Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici: Sindromi mielodisplastiche • Trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale • Trattamento dell'anemia grave di origine renale con sintomatologia clinica in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi. RETACRIT − Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di emotrasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare,anemia preesistente all’inizio della chemioterapia). Per incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi riferiti di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (in assenza di sideropenia) se le procedure di emoconservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di chirurgia maggiore previsto richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue perle donne, 5 o più unità per gli uomini). Per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l’uso ai pazienti con anemia moderata (Hb 10 -13 g/dl) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per iquali si preveda una moderata perdita ematica (da 900 a 1 800 ml). 11 trattamento dell’anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici. - prevenzione dell’anemia dei neonati prematuri con un peso alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e con un periodo di gestazione inferiore a 34 settimane. - trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia. NEORECORMON -Per incrementare la quantita di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. Il suo uso in questa indicazione deve essere valutato in rapporto all’aumentato rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina 10 - 13 g/dl [6,21 8,07 mmol/l], in assenza di carenza di ferro) se le procedure di conservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede un notevole volume di sangue (4 o piu unita di sangueper le donne o 5 o piu unita per gli uomini). Trattamento dell’anemia (Hgb < 10 g/dL o riduzione dell’emoglobina > 2 g/dL durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti che ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato per HCV e che presentano risposta virologica alla terapia. In pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hgb < 8,5 g/dL) nei quali l’uso di farmaci anemizzanti e l’unica alternativa terapeutica. Trattamento della Sindrome mielodisplastica (G.U. 10/03/00 n. 58) Anemia refrattaria (AR), con sideroblasti (RARS) e senza sideroblasti (RA) (G.U. 10/03/00 n. 58) Trattamento dell'anemia sintomatica associata all'insufficienza renale cronica (IRC) in adulti e in pazienti pediatrici ARANESP MIRCERA Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia. Trattamento dell'anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti 12 Utilizzo in ambito nefrologico La scelta della eritropoietina con il miglior profilo costo\efficacia, in un contesto di salvaguardia dell’appropriatezza prescrittiva e perseguimento del miglior beneficio per il paziente, in ambito nefrologico, è strettamente correlata alle diverse tipologie di paziente che necessitano di questo trattamento. Trattamento emodialitico \extracorporeo = In coerenza con le disposizioni normative vigenti (D. L.vo 19\14), va favorito l’utilizzo di prodotti che posseggano i sistemi di protezione da ferite da punta. In pazienti in trattamento assistito (ospedale, CAL) trovano convergenza di appropriatezza, efficacia e massimo beneficio per il paziente le formulazioni con maggior frequenza di somministrazione. Il miglior rapporto costo/efficacia può costituire motivo di preferenza per i singoli prodotti. Può essere utilizzata sia la somministrazione e.v.(che potrebbe ridurre tra l’altro i rischi di anemia da anticorpi antieritropoietina) che la via s.c. (quando supportata dalla registrazione del prodotto), che realizza il miglior bilancio dose/effetto Difficilmente il paziente in dialisi è comunque un paziente naive puro, in quanto presumibilmente – nella maggior parte dei casi – ha ricevuto eritropoietine in condizione di predialisi. Occorre considerare però che in genere l’eritropoietina pre dialisi è somministrata sottocute; nel caso di una somministrazione ev il paziente potrebbe essere considerato naive rispetto alla diversa via di somministrazione ( dal momento che il rischio di PRCA è stato osservato quasi solo con l’impiego sottocute , uno shift da sottocute a endovena o da endovena a endovena potrebbe comportare un basso rischio di PRCA ). Comunque, come sopra ricordato, il passaggio ad altro farmaco per paziente in trattamento cronico è demandato alla scelta del clinico. Trattamento domiciliare della Insufficienza renale cronica pre-dialisi, dialisi peritoneale, emodialisi domiciliare, trapianto renale = Qualora si richieda, in base alle Linee Guida vigenti, la necessità di trattare il paziente con eritropoietina, occorre considerare che si tratterà di un trattamento cronico, anche condotto per molti anni, in cui è fondamentale una valutazione nella scelta del farmaco che garantisca, dato il profilo di ogni paziente, la massima compliance alla terapia prescritta, al fine di ottenere i risultati attesi, senza inutile dispendio di risorse per scarsa compliance del paziente alla terapia. Una efficace valutazione della compliance attesa da un paziente non può venire condotta a priori per tipologie prefissate di soggetti, ma deve essere fondata su una valutazione della individualità del singolo paziente, nelle sue specifiche caratteristiche comportamentali, anagrafiche, cliniche, sociali. Inoltre la compliance è la risultante multifattoriale di un insieme di fattori (più o meno predominanti a seconda del soggetto considerato) quali la facilità di assunzione, l’assenza di effetti collaterali anche minori, la capacità di memorizzare le cadenze di assunzioni. Tutto ciò comporta che la scelta della formulazione più idonea al paziente vada condotta su base individuale e che poi, all’interno delle formulazioni idonee per quel paziente, venga prescritto il prodotto con il costo più favorevole per il sistema sanitario. 13 Ciò premesso, miglioramenti nella compliance attesa si possono comunemente ottenere ricorrendo a formulazione con somministrazione sottocutanea, piuttosto che endovena, e\o formulazioni che rendano possibili somministrazioni maggiormente dilazionate nel tempo. La tabella 4 riporta a questo riguardo una sintesi delle vie di somministrazione e delle frequenze di somministrazione delle diverse eritropoietine per l’indicazione anemia associata a IRC in pazienti adulti Tabella 4 Principali schemi posologicI e vie di somministrazione eritropoietine (fonte RCP – riassunto caratteristiche tecniche del prodotto) Anemia associata ad IRC ATC B03XA01 B03XA01 B03XA01 B03XA01 B03XA01 B03XA01 B03XA01 B03XA01 B03XA01 farmaco Eprex Retacrit Abseamed Binocrit Eprex Binocrit Abseamed Retacrit paziente via di somministrazi one adulto in emodialisi s.c./e.v. ____________ ev fase di correzione = 50UI/Kg 3 volte/settimana fase di mantenimento = aggiustare il dosaggio per mantenere Hb tra 10-12 g/dl pediatrico in emodialisi ev fase di correzione = 50UI/Kg 3 volte/settimana fase di mantenimento = aggiustare il dosaggio per mantenere Hb tra 9,5/11 g/dl sc Eprex adulto no dialisi B03XA01 Binocrit B03XA01 Abseamed B03XA01 Retacrit B03XA01 B03XA01 B03XA01 B03XA01 Eprex Retacrit Abseamed Binocrit B03XA02 Aranesp frequenza di somministrazione e posologia ev ____________ s.c./e.v Sc adulto in dialisi peritoneale adulto ev ev/sc fase di correzione = 50UI/Kg 3 volte/settimana incrementi di 25UI/Kg 3 voltealla settimana fino al valore desiderato fase di mantenimento = può essere somministrato 3 volte alla settimana e in caso di sc 1 volta alla settimana o 1 volta ogni 2 settimane dose ed intervalli adattati per mantenere i valori di Hb al livello desiderato (Hb 10-12 g/dl) fase di correzione = 50UI/Kg 3 volte/settimana incrementi di 25UI/Kg 3 volte la settimana fino al valore desiderato fase di mantenimento = aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di Hb al livello desiderato (Hb 1012 g/dl) fase di correzione = 50UI/Kg 2 volte/settimana fase di mantenimento = aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di Hb al livello desiderato (Hb 1012 g/dl) fase di correzione = dose iniziale 0,45 mcg/kg sc o ev 1 volta la settimana, in alternativa ad adulti non dializzati dose iniziale di 0,75 mcg/kg come singola iniezione sc 1 volta ogni 2 settimane fase di mantenimento = iniezione singola 1 volta alla settimana o 1 volta ogni 2 settimane. Nei pazienti non dializzati, una volta che l’obiettivo della concentrazione emoglobinica viene raggiunto con una somministrazione ogni due settimane, Aranesp può essere somministrato con iniezione sottocutanea una volta al mese iniziando con una dose pari al doppio di quella precedentemente somministrata una volta ogni due settimane. 14 NB = La dose settimanale iniziale di Aranesp (µg/settimana) può essere calcolata dividendo per 200 la dose settimanale totale di rHuEPO (UI/settimana). Ad es.4000 UI = 20 microgrammi. La dose iniziale di Aranesp da somministrare ogni due settimane (µg per due settimane) può essere calcolata dividendo per 200 la dose totale di r-HuEPO somministrata nel corso di un periodo di due settimane. B03XA02 Aranesp pediatrico (non vi sono dati per pz pediatrici < 1 anno e non vi sono linee guida per pazienti da 1 a 11 anni ). ev/sc Per pz con età >= 11 fase di correzione = dose iniziale 0,45 mcg/kg sc o ev 1 volta la settimana, in alternativa ai pz non dializzati dose iniziale di 0,75 mcg/kg come singola iniezione sc 1 volta ogni 2 settimane fase di mantenimento = iniezione singola 1 volta alla settimana o 1 volta ogni 2 settimene. NB = La dose settimanale iniziale di Aranesp (µg/settimana) può essere calcolata dividendo per 240 la dose settimanale totale di rHuEPO (UI/settimana). La dose iniziale di Aranesp da somministrare ogni due settimane (µg per due settimane) può essere calcolata dividendo per 240 la dose totale di r-HuEPO somministrata nel corso di un periodo di due settimane. B03XA01 B03XA01 B03XA03 Neorec ormon Neorec ormon Mircera adulto/pediatrico non in emodialisi adulto/pediatrico in emodialisi adulto non emodializzato sc s.c./ev sc fase di correzione = il dosaggio iniziale è di 3*20UI/Kg alla settimana Il dosaggio settimanale può essere ripartito in somministrazioni giornaliere fase di mantenimento = per mantenere il livello dell’Hb entro un range compreso tra 10 e 12 g/dl, la dose è inizialmente ridotta alla metà di quella precedentemente somministrata. Successivamente, la dose viene adattata su base individuale per paziente (dose di mantenimento) ad intervalli di una o due settimane.La dose totale settimanale può essere somministrata con un'unica iniezione settimanale o può essere divisa in tre o sette dosi settimanali. Pazienti stabili con un regime di singola somministrazione settimanale possono passare ad una somministrazione ogni due settimane. In tal caso potrebbe essere necessario incrementare la dose. fase di correzione = il dosaggio iniziale è di 3*40UI/Kg alla settimana Il dosaggio può essere aumentato, dopo 4 settimane, a 80 UI/kg - tre volte alla settimana - e con ulteriori incrementi di 20 UI/kg, se necessario, tre volte alla settimana, ad intervalli mensili. fase di mantenimento = per mantenere il livello dell’Hb entro un range compreso tra 10 e 12 g/dl, la dose è inizialmente ridotta alla metà di quella precedentemente somministrata. Successivamente, la dose viene adattata su base individuale per paziente (dose di mantenimento) ad intervalli di una o due settimane. Pazienti che non stanno ricevendo la terapia con un agente stimolante l'eritropoiesi (ESA) dose iniziale 1,2 mcg/kg sc 1 volta al mese somministrati una volta ogni mese come singola iniezione sottocutanea.In alternativa 0,6 mcg/kg 1 volta ogni 2 settimanein per via ev o sc Pazienti che stanno ricevendo la terapia con un ESA 1 singola iniezione mensile sc o ev. la dose iniziale è stabilita in base alla dose settimanale precedentemente calcolata di eritropoietina al momento della sostituzione della terapia 15 NB B03XA03 B03XA01 Mircera Eporatio adulto in emodialisi ev/s.c. adulto ev/ sc Pazienti che non stanno ricevendo la terapia con un agente stimolante l'eritropoiesi (ESA) dose iniziale 0,6 mcg/kg 1 volta ogni 2 settimane per via ev o sc Pazienti che stanno ricevendo la terapia con un ESA =1 singola iniezione mensile sc o ev. La dose iniziale è stabilita in base alla dose settimanale precedentemente calcolata di eritropoietina al momento della sostituzione della terapia Fase di correzione = sottocutanea: =posologia iniziale è di 20 UI/kg di peso corporeo 3 volte / setti. endovenosa= posologia iniziale è di 40 UI/kg di peso corporeo 3 volte /sett Fase di mantenimento = La dose adattata su base individuale per mantenere il livello target di HB tra 10 g/dl e 12 g/dl. sottocutanea: La dose settimanale può essere somministrata in un’unica iniezione settimanale o suddivisa in 3 somm. alla settimana. endovenosa: I pazienti che stabili con un regime posologico suddiviso in 3 somm. settimanali, possono passare ad una somministrazione bisettimanale. Oltre alla problematica della compliance, occorre inoltre considerare l’opportunità di utilizzare formulazioni dotate di sistemi di sicurezza contro il rischio di punture accidentali, Altro elemento da considerare, soprattutto per i prodotti short-acting (Epo alfa, beta, zeta e theta) è la “potenza” (cioè la quantità di prodotto “dichiarata” necessaria per mantenere una certa risposta in termini di Hb sul paziente, convenzionalmente il rapporto dose/g di Hb) dei singoli prodotti: questa può variare in rapporto alla via di somministrazione (più favorevole per via s.c. che e.v.), la frequenza di somministrazione (somministrazioni dilazionate, es. 1 volta/sett, richiedono dosaggi maggiori che con somministrazioni ravvicinate, es. 3 volte/sett), e verosimilmente caratteristiche di prodotto o di confezionamento dei singoli prodotti. La potenza diversa di singoli prodotti viene verificata “in proprio” nella pratica clinica. Tutte queste informazioni, quando disponibili al clinico in termini quantitativi, contribuiscono a meglio valutare “l’economicità” reale dei singoli prodotti indicando un coefficiente correttivo rispetto al prezzo di vendita. Questi criteri di riferimento condivisi possono quindi orientare il clinico nella identificazione del farmaco con il miglior profilo costo\efficacia, in particolare nel paziente naive. Perché ciò accada è però indispensabile che i Medici prescrittori siano tempestivamente a conoscenza dei costi in Servizio Sanitario Nazionale delle diverse eritropoietine. La definizione di questi costi non è oramai identificabile nel prezzo al pubblico del farmaco, ma è dipendente dalla via di distribuzione del farmaco in atto nella ASL, in 16 base alle indicazioni regionali (vedi paragrafo successivo “Modalità erogative”). Per questo la ASL è tenuta a mettere al corrente i Medici prescrittori specialisti dei reali prezzi sostenuti in SSN per questi farmaci, aggiornando periodicamente il dato quando necessario. Solo in questa condizione, il prescrittore potrà essere infatti posto nella condizione di attuare scelte che soddisfino in contemporanea le esigenze cliniche del paziente e le necessità economiche del sistema SSN. Una volta poi effettuata la scelta della formulazione più costo\efficace per un determinato paziente, occorre evitare, per le motivazioni in premessa illustrate, che avvengano shift tra specialità diverse, anche all’interno del medesimo principio attivo; gli shift devono infatti essere attuati quando sono resi inevitabili per modificazioni dello stato clinico o operativo (ad esempio: passaggio di metodica di trattamento). Per evitare quindi shift impropri, è bene che sul piano terapeutico sia identificato con chiarezza il prodotto prescritto. Poiché la prima prescrizione di ESA in pazienti naive non ancora in dialisi avviene non infrequentemente in corso di un ricovero ospedaliero, è da prevedere una prassi che permetta ai singoli ospedali di avere disponibilità, in aggiunta ad eventuali prodotti alternativi in uso, anche del prodotto che verrà individuato come a miglior rapporto costo/efficacia a livello territoriale. 17 Modalità erogative La tabella 6 riassume le possibili modalità erogative delle eritropoietine: Tabella 6: modalità erogative FASCIA A \PHT = dispensabile al pubblico con ricetta medica da rinnovare di volta in volta rilasciata da centri ospedalieri o da specialisti in nefrologia, ematologia, medicina interna, chirurgia, anestesia, pediatria, emotrasfusionista, oncologia Ricetta SSN redatta dal Medico di Medicina generale, presa visione del piano terapeutico Piano terapeutico redatto da specialista di branca Ritiro del farmaco presso le farmacie della Lombardia Oppure Ricetta SSN redatta specialista di branca Distribuzione diretta da parte dell’ospedale che ha in carico il paziente La ASL acquista il farmaco e lo fa distribuire alle farmacie, riconoscendo loro il costo della distribuzione (distribuzione per conto DPC) Le farmacie acquistano il farmaco e chiedono il rimborso alla ASL Rendicontazione da parte dell’ospedale in tipologia 6 del File F (legge 648 solo tramite ospedale) L’Asl rimborsa in toto l’ospedale, ribaltando i costi dei cittadini non milanesi sulle altre ASL in regime di compensazioni La distribuzione diretta da parte dell’ospedale e la distribuzione per conto attuata dalla ASL (testo evidenziato in grigio) consentono di realizzare dei risparmi rispetto al prezzo con cui sono stati registrati i farmaci al momento della loro immissione in commercio (prezzo al pubblico), in quanto le ditte produttrici sono obbligate a fornire farmaci alle ASL e agli Ospedali applicando una scontistica ulteriore rispetto al prezzo al pubblico. Inoltre i meccanismi di acquisizione dei farmaci, in Ospedale e in ASL, tramite procedure di gara centralizzata, possono assicurare scontistiche ancora superiori. Ovviamente va comunque garantita al paziente NON naive, anche al momento di scadenza di gara, la continuità terapeutica con il prodotto precedentemente in suo. Pertanto, la razionalizzazione dei costi di terapia deve prevedere due distinti e correlati interventi decisionali: la scelta del farmaco con il profilo costo\efficacia più favorevole, effettuata dal clinico in base alla tipologia del paziente, e l’applicazione di una strategia distributiva, da parte di ASL e Regione, che consenta una diminuzione dei costi della terapia. Occorre considerare che la recente DGR 2566 del 31\10\2014 ha unificato in tutte le Asl della Regione le modalità distributive dei farmaci classificati in fascia A/PHT, ponendo l’obbligo per tutte le ASL lombarde di distribuire farmaci a base di in regime di distribuzione per conto . Pertanto l’analisi costo \efficacia va condotta sulla base di prezzi di cessione che le Ditte produttrici faranno per questi farmaci nell’ambito della gara a valenza regionale tutt’ora ancora in corso e della quale non sono disponibili al momento della stesura del presente protocollo i prezzi di aggiudicazione. E’ quindi fondamentale che la ASL comunichi, non appena possibile, questi prezzi, comprensivi dell’onere di distribuzione da riconoscere alle farmacie territoriali per la prestazione, ai Medici prescrittori specialisti, così che essi possano compiutamente valutare ogni formulazione sotto il profilo costo/efficacia, attuando quindi la scelta migliore per la compatibilità economica del Servizio Sanitario Nazionale e la salute di ogni paziente. Il monitoraggio dell’utilizzo dei biosimilari può essere efficacemente osservato analizzando la percentuale di biosimilare sui consumi di Eritropoietine forniti alle nefrologie/dialisi da parte delle farmacie ospedaliere , specificando nel dettaglio il dato relativo all’impiego della Eritropoietina Theta. , non strettamente “biosimilare” ma con profili sovrapponibili 18 FARMACOVIGILANZA Come ricordato in premessa, la nuova normativa europea di farmacovigilanza (Dir. 2012\84\EC Regolamenti 1235\01 e 520\12) prevede che l’autorizzazione in commercio di un farmaco sia subordinata alla esecuzione di studi post autorizzazione di sicurezza e alla presenza di un piano di gestione del rischio (RMP). E’ quindi fondamentale da parte del clinico prescrittore la segnalazione spontanea e tempestiva di reazioni avverse; essa indica la comparsa di una reazione avversa durante la somministrazione di un determinato farmaco e non deve essere quindi una valutazione certa di correlazione tra le reazione avversa e il farmaco somministrato, ma serve per implementare un sistema di monitoraggio centralizzato (banca dati europea Eudravigilance) che, da analisi statistiche sulle segnalazioni sovrapponibili, trae le eventuali conseguenze per ulteriori approfondimenti post marketing o alert a carattere generale che possono arrivare anche al ritiro di un prodotto dalla commercializzazione. Gli RMPs delle eritropoietine biosimilari sono rivolti a monitorare il rischio di immunotossicità, in particolare le reazioni avverse per formazione di anticorpi anti-Epo , alla luce di passati casi di aplasie midollari conseguenti alla somministrazione di Epo sottocute . Viene inoltre monitorato il rischio di tromboembolismo venoso, embolie polmonari e altre reazioni avverse. Pertanto la segnalazione di sospette reazioni avverse è uno strumento fondamentale per la valutazione dei rapporti rischio \beneficio dei farmaci, nelle reali condizioni di impiego territoriale. La segnalazione va trasmessa al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o, qualora provenga da clinici operanti presso strutture sanitarie private, al Responsabile di Farmacovigilanza della ASL competente per territorio. 19
