UNIVERSITA’ DI BARI ALDO MORO
Scuola di specializzazione in
Fisiopatologia della riproduzione degli animali domestici
(Direttore: Prof. Giovanni M Lacalandra)
Disciplina: Ostetricia e Neonatologia Veterinaria
Prof. Raffaele L. SCIORSCI - DETO
CONTRATTILITA’
UTERINA
Prof. Raffaele Luigi SCIORSCI
ANATOMIA DELL’UTERO
Organo cavo muscolo-membranoso
Tonaca Sierosa o Perimetrio
Tonaca Muscolare o Miometrio
Tonaca Mucosa o Endometrio
(Pelagalli e Botte, 2003)
MIOMETRIO
• Formato da singole cellule di forma fusata (da 100 a 500 µm),
contenenti le proteine contrattili actina e miosina disposte a formare
fasci obliqui rispetto all’asse lungo della cellula
• I filamenti contrattili sono ancorati lungo i margini del sarcolemma in
zone costituite da materiale elettrondenso, i cosiddetti “corpi densi”
(Camino e Antoniotti, 1992)
MIOMETRIO
La disposizione delle fibrocellule permette di
distinguere due strati:
• uno esterno, più sottile, con fibre disposte longitudinalmente
• uno interno, più spesso, in cui le fibre sono
circolare
disposte in maniera
(Pelagalli e Botte, 2003)
MIOMETRIO
• Muscolo liscio di tipo fasico, capace di contrazioni spontanee di
origine miogenica
• Identificate cellule “segnapassi” (pacemaker), dette cellule
interstiziali di Cajal, capaci di depolarizzazioni spontanee
gli stimoli ormonali o neuronali non sono essenziali per
l’innesco del meccanismo contrattile, ma hanno più che altro
un’importante azione modulatrice
(Duquette et al., 2005; Shmygol et al., 2006)
ELETTROFISIOLOGIA
Come per tutte le cellule, la membrana plasmatica
della fibrocellula muscolare uterina è dotata di
permeabilità selettiva e di capacità di
trasporto attivo per alcune sostanze
Ambiente intracellulare: concentrazione
proteica 47 volte superiore rispetto all’esterno,
quella del potassio è 40-50 volte superiore e
quella del sodio è 3 -10 volte inferiore
In tal modo si stabilisce una differenza di potenziale fra l’interno e
l’esterno, detta “potenziale a riposo”
(–90 mV per la muscolatura striata e
–60 mV per la muscolatura liscia)
Sotto l’influsso di vari stimoli il potenziale può venire ridotto fino a
raggiungere il cosiddetto “potenziale soglia”
o “potenziale critico”
Quando il valore di detto potenziale viene superato anche di
poco, si ha una inversione di polarizzazione dovuta ad una
modificazione della permeabilità della membrana
Gli ioni sodio entrano all’interno della cellula e gli
ioni potassio fuoriescono
Depolarizzazione
Subito dopo, entra in funzione un meccanismo di
trasporto attivo (pompa Na/K) che ricostituisce i
rapporti di concentrazione preesistenti;
CONTRATTILITA’ UTERINA
ü espulsione del feto al parto
ü trasporto spermatozoi
ü involuzione uterina
CONTRAZIONE MIOMETRIALE
MECCANISMO COMPLESSO
INTERAZIONE TRA
miocita
stimoli di natura
neuronale ed ormonale
ioni Ca2+
molecole proteiche
(sia contrattili che enzimatiche)
(Carafoli, 1991; Sanborn, 2001; Shmygol et al., 2006)
CONTRAZIONE MIOMETRIALE
L’aumento globale del Ca2+ all’interno
della cellula ([Ca2+]i) è un evento
imprescindibile per l’attivazione
dell’apparato contrattile
il Ca2+ si lega alla calmodulina, formando un complesso calcio-calmodulina
che, tramite un’attivazione enzimatica, permette l’interazione dell’actina
con la miosina
Contrazione miometriale
(Olson et al., 1990; Lukas et al., 1998; Moore e Bernal, 2001)
CONTRAZIONE MIOMETRIALE
Un altro meccanismo di aumento del calcio nella cellula è
dovuto al suo rilascio dagli stores intracellulari, in primis dal
reticolo sarcoendoplasmico (SER)
Molti recettori implicati nella contrattilità uterina, inclusi
quelli per l’ossitocina e le prostaglandine
(recettori FP, EP1 e EP2), agiscono in questo modo
(Fuchs, 1995; Wess, 1998)
CONTRAZIONE MIOMETRIALE
Il meccanismo contrattile che si instaura nelle singole
cellule si traduce, tramite le gap-junctions,
in contrazioni coordinate ed efficienti.
Si può parlare, così, di sincizio funzionale
(Garfield et al., 1995)
CONTRAZIONE MIOMETRIALE
Tra le sostanze endogene ad azione contratturante sono
importanti la noradrenalina, l’ossitocina e le
prostaglandine
La noradrenalina può avere sia funzione contratturante
che rilasciante, in base al recettore sul quale agisce:
α-recettori
contrazione
β-recettori
rilasciamento
(Digges, 1982)
Stimolazione
NE
Recettori α1-adrenergici
PLC
DAG
IP3
PKC
Contrattilità
E ++
NE
Recettori β2 -adrenergici
Adenilato ciclasi
cAMP
PKA
Rilassamento
CONTRAZIONE MIOMETRIALE
L’ossitocina determina sia l’attivazione della fosfolipasi
C che l’apertura dei canali del calcio voltaggio-sensibili,
con aumento generale della [Ca2+]i
(Adams, 1999; Gilman et al., 2001; Weston et al., 2003)
Le prostaglandine stimolano l’attività
contrattile dell’utero mediante i recettori
prostaglandinergici FP, EP1 ed EP3
(Ohmichi et al., 1995)
RILASCIAMENTO MIOMETRIALE
Il rilasciamento del miometrio si ha per:
• inattivazione di enzimi specifici
• reuptake del Ca2+ all’interno degli stores intracellulari e sua
estrusione nello spazio extracellulare
• aumento dei nucleotidi ciclici cAMP e cGMP
(Hartshorne et al., 1998; Sanborn, 2001; Sanders, 2001)
RILASCIAMENTO MIOMETRIALE
Per quanto riguarda il decremento della [Ca2+]i, il SER ha un ruolo
fondamentale in tale attività
(Camino e Antoniotti, 1992; Sanders, 2001)
RILASCIAMENTO MIOMETRIALE
Il SER è circondato da una membrana non permeabile al
calcio e per questo sulla sua superficie sono presenti
strutture specializzate (pompe) che trasferiscono il Ca2+ dal
citoplasma all’interno del SER
Il Ca2+ pompato nel SER viene trattenuto da proteine quali
la calreticulina e la calsequestrina
(Sanders, 2001)
NUCLEOTIDI CICLICI
Sostanze ad azione miorilasciante attivano proteine Gs, con
attivazione dell’adenilatociclasi e produzione di cAMP dall’ATP
Recettori inibitori, come il recettore adrenergico β2 o il
recettore E2 per la prostaglandina E sono accoppiati a
proteine Gs, e quindi a rilasciamento.
Il NO aumenta la concentrazione di cGMP
(Smith e Iyengar, 1998; Bernal, 2007; Yuan e Bernal, 2007)
CONTRATTILITÀ MIOMETRIALE E ORMONI SESSUALI
PROGESTERONE (P4)
IMPORTANTE FATTORE NELL’INDURRE
QUIESCENZA DELL’UTERO
iperpolarizzazione
di membrana
disaccoppiamento
eccitazione-contrazione
soppressione della
produzione di
prostaglandine e di
ossitocina
inibizione della formazione di
gap-junctions e di altre proteine
associate alla contrazione
(Lye, 1992; Challis et al., 2000)
CONTRATTILITÀ MIOMETRIALE E ORMONI SESSUALI
ESTROGENI (E2)
favoriscono la contrazione del miometrio
depolarizzazione
di membrana
migliora
l’utilizzazione
energetica del
miometrio
aumentano la
rilascio di ossitocina e
responsività agli
prostaglandine
agonisti
stimolano la
propagazione delle
contrazioni
(Batra, 1980; Challis et al., 2000; Fanchin et al., 2002)
Gli E2 e il P4 sembrano esercitare i loro effetti sull’utero anche influenzando
l’omeostasi intracellulare del calcio e l’attività dei canali del potassio
(Fomin et al., 1999)
RIASSUMENDO…
ü La contrattilità uterina è un processo complesso, ancora
non del tutto chiarito
ü Interazione tra decine di fattori
ü Importante evento nella fisiologia riproduttiva
ü Influenzato da diversi fattori
ü Importanza nella patogenesi di problemi ostetrici
(e.g.: inerzia uterina, ritenzione di placenta)
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE
