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MECCANISMI DI RESISTENZA: PERCHÉ LA CHEMIOTERAPIA
FALLISCE?
Damiano Stefanello DMV, PhD, Ricercatore
Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie
Facoltà di Medicina Veterinaria, Milano
Universita’ degli Studi di Milano
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La resistenza ai farmaci con attività antineoplastica rappresenta di fatto uno dei maggiori ostacoli
all’efficacia clinica della chemioterapia. 1
I farmaci con attività antineoplastica sviluppano la loro attività agendo con meccanismi differenti
sulle cellule tumorali e la mancata capacità di un determinato chemioterapico antineoplastico ad
sviluppare una tossicità e conseguentemente la morte della cellulare viene definita resistenza.
E’importante ricordare che la resistenza alla chemioterapia antineoplastica è un processo che
coinvolge uno specifico farmaco, uno specifico tumore e uno specifico paziente.1
La chemioresistenza ai faramaci antineoplastici può essere semplicemente distinta in
chemioresistenza innata/fisiologica e chemioresistenza acquisita.1
La chemioresistenza innata/fisiologica si riferisce a tumori che già al momento della loro diagnosi
ancor prima di essere stati trattati risultano essere resistenti.1 Nel modello matematico di crescita
neoplastica proposta da Godie e Coldman2 si ipotizza che una porzione di tumore sviluppi, a
seguito dei cambiamenti citogenetici non randomizzati, cellule resistenti ai chemioterapici senza
che siano state precedentemente esposte ad essi, quando il numero complessivo di cellule è
compreso tra 103 e 106, quindi quando la neoplasia non è ancora clinicamente identificabile.2
Il concetto di chemioresistenza innata/fisiologica può essere facilemnte spiegato da alcuni esempi
proposti dalla medina umana al riguardo. Nell’epatoma dell’uomo che si sviluppa in pazienti con
emocromatosi gli epatociti normali sono letteralmente tempestati da particelle di ferro, mentre gli
epatociti neoplastici sono privi di ferro dimostrando una resistenza a questo microelemento già alla
nascita del tumore. Un altro esempio di resistenza fisiologica ai farmaci antineoplastici è fornito
dalle cellulle dei tessuti non neoplastici peritumorali normali. Infatti in carcinomi invasivi della
mammella della donna trattati in modalità neoadiuvante con protocolli altamente aggressivi a
seguito di biopsie del tessuto mammario sano peritumorale si rilevava l’assenza assoluta di danni
indotti dal protocollo chemioterapico. Questo esempio se da una parte dimostra una resistenza
naturale e fisiologica ai chemioterapici antineoplastici da parte delle cellule non neoplastiche,
dall’altra permette di ipotizzare che la chemiosensibilità sia una caratteristica acquisita.1,3
La chemioresistenza acquisita può essere dovuta a diversi fattori come la cinetica cellulare le
cause biochimiche e quelle farmacologiche. La chemioresistenza e la chemiosensibilità acquisita
rappresentano oggi un vasto campo di ricerca in quanto le due caratteristiche contraddistinguono il
profilo di ogni tumore. Ad oggi l’input che ingenera la chemioresistenza, in particolare quella
acquisita è poco conosciuto ma è lecito pensare che l’instabilità genetica a cui sottostanno i tumori
può indurre mutazioni che producono farmacoresistenze fenotipiche. Inoltre l’ ampia fluttazione
dellla porzione o del numero assoluto di cellule neoplastiche farmacoresistenti o una aumento dei
cloni resistenti possono essere responsabili di una chemioresistenza acquisita. 3
Trattiamo singolarmente le tre categorie di resistenza ai chemioterapici antineoplsatici.
Cinetica cellulare. In questa particolare categoria la farmacoresistenza si sviluppa quando la crescita
neoplastica o meglio la frazione di crescita è minima e si presenta un plateau (resistenza cinetica).
Errate scelte di chemioterapici o di errati schemi (inibitori del fuso mitotico in tumori a lenta
crescita per esempio) in rapporto alla cinetica cellulare sviluppata dal tumore possono indurre una
resistenza farmacologica. In questi casi con neoplasie che hanno una frazione di crescita piccola si
consiglia di eseguire un debulking con chirurgia o radioterapia, o organizzare protocolli
chemioterapia calibrati alla tipologia di crescita. No va infine dimenticato che in tumori di grosse
dimensioni la alterata vascolarizzazione della neoplasia può ostacolare la penetrazione del
chemioterapico inducendo una bassa esposizione al farmaco da parte dei distretti ipovascolarizzati
(santuario tumorale).1
Cause biochimiche. Vengono riconosciute come cause biochimiche di resistenza l’incapicità di una
cellula tumorale a convertire il farmaco nella forma attiva, oppure la sua incapacità ad inattivare un
farmaco. Ci possono essere altre cause biochimiche quali la dimunita capacità da parte delle cellule
tumorali di assumere il farmaco, oppure ad una aumentata capacità ad espellere il farmaco. Le
stesse le mutazioni a cui sottostanno i tumori possono modificare la concentrazione o la struttura
fisica del bersaglio del farmaco favorendo farmacoresistenza. Infine a livello intracellulare
possiamo riscontrare una aumentata attivazione o inattivazione del farmaco cosi come una
aumentata capacità di riparazione dei danni causati al DNA.
Tra le cause biochimiche di farmacoresistenza dobbiamo ricordare la Multidrug Resistence (MDR)
chiamata anche resistenza pleiotropica. Si tratta di un fenomeno per cui un trattamento con uno
specifico agente conferisce non solo resistenza a quel prodotto ma anche ad altri agenti anche se
appartenenti a classi differenti. La MDR è comunemente caratterizzata da un meccanismo di
pompa ATP-dipendente che favorisce l’efflusso del farmaco dalla cellula contro il gradiente di
concentrazione, determinando ovviamente una bassa concentrazione intracellulare del
chemioterapico antineoplastico. Il meccanismo di efflusso è sostenuto da una pompa a sua volta
espressione della glicoproteina Pg-170 (dove P sta pleiotropica). La Pg-170 è il prodotto del gene
MDR- 1.Numerosi organi in condizioni fisologiche normali nell’uomo hanno cellule che esprimono
naturalmente la Pg-170 come colon, rene, midollare surrenalica, barriera ematoencefalica, midollo
osseo e fegato. Un’alta espressione o una sovraespressione della Pg-170 è pertanto causa di
chemioresistenza sia nei tumori che originano da questi organi che naturalmente la esprimono sia in
tumori che in modo acquisito la sviluppano.Infine è stato riscontrato che alcune linee cellulari
esprimono chemioresistenza senza sovraespressione della Pg-170. In questi casi ci possono essere
altri meccanismi di resistenza tra cui la Mulidrug Resistence Protien (MPR). La MPR è
comunemente presente in tessuti normali e in condizioni normali svolge un’azione detossificante
mediante il trasporto glutatione-coniugati che rappresenta anche il più comune detossificante
applicato dalle cellule per eliminare i chemioterapici.1,4
La MDR è stata oggetto ed è oggetto di numerosi studi atti a inibire il suo funzionamento.Ad oggi è
risaputo che Verapamil, Chinidina e Chinacrina si legano alla Pg-170 inibendola. Tuttavia altre
strategie sono state prese in considerazione quali aumento della dose, impiego di chemioterapici
antineoplastici che non sono substrato della Pg-170, oppure l’impiego clinico dell’infusione
continua di farmaci e l’utilizzo di molecole trasportate da liposomi.3
Cause farmacologiche. La distribuzione del chemioterapico nell’organismo può dipendere da
diversi fattori e di fatto l’alta variabilità individuale riscontrata nell’uomo può determinare
variazioni importanti nella concentrazione di chemioterapico nel sangue in funzione della capacità
dell’assorbimento e dell’escrezione del farmaco stesso. Di fatto in medicina umana e in fase iniziale
in medicina veterinaria gli schemi di trattamento si sono modificati applicando l’aumento di dose
in pazienti che non manifestavano tossicità, oppure la riduzione di dose nei casi in cui la tossicità è
stata elevata. La possibilità in medicina umana di predire il comportamento del farmaco in ogni
singolo paziente consente di ottenere sempre la concentrazione adeguata di farmaco nel torrente
circolatorio. Tuttavia la localizzazione stessa del tumore in distretti particolari definti santuari
anatomici dove la penetrazione dei chemioterapici antineoplastici e difficoltosa (SNC, testicoli),
può indurre una riduzione della concentrazione di principio attivo nel tumore che comporta di
conseguenza una possibile farmacoresistenza. Infatti solo alcuni farmaci sono in grado di
attraversare la barriera ematoencefalica come per citarne alcuni lomustina, carmustina, citosina
arabinosio.
BIBLIOGRAFIA
1. Skeel RT, (1999), Handbook of cancer chemotherapy, 2nd ed, Lippincott Willimas&Wilkins,
Philadelphia, 15-18.
2. Goldie JH,Coldman AJ, (1979), A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumors
to the spontaneous mutation rate, Cancer Treat Rep,63, 1727-1733.
3. DeVita, VT, Lawrence TS, Rosenberg, SA, (2008), Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer:
Principles & Practice of Oncology, 8th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 343-346.
4.Marconato L. (2009), Principi di chemioterapia in oncologia, Poletto Editore, Vermezzo, 144.