Sindrome di overlap tra epatite autoimmune e cirrosi biliare primitiva

Casistica clinica
Vol. 97, N. 1, Gennaio 2006
Pagg. 28-31
Sindrome di overlap tra epatite autoimmune
e cirrosi biliare primitiva.
Un caso precoce
Vincenzo Abbasciano1, Lucio Trevisani2, Filippo Di Todaro1, Cristina Guglielmini4,
Andrea Marzola3, Sergio Sartori2, Andrea Salemi1
Riassunto. In una donna di 21 anni fu riscontrato l’aumento delle transaminasi. I test
sierologici erano negativi, il profilo autoimmunitario era positivo per anticorpi anti-nucleo, anti-mitocondrio e fattore reumatoide. Il quadro istologico epatico mostrava attività
necro-infiammatoria nell’epitelio biliare e nello spazio intralobulare, compatibile con sindrome di overlap epatite autoimmune/cirrosi biliare primitiva.
Parole chiave. Biopsia epatica, cirrosi biliare primitiva, epatite autoimmune.
Summary. Primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis overlap syndrome.
An early case.
A 21-year old asymptomatic woman had accidental report of increased transaminases. Serologic tests were negative, autoimmune profile was positive for anti-nuclear, antimitochondrial antibodies and rheumatoid factor. Histology of the liver biopsy showed severe necro-inflammatory activity both in biliary epithelium and in intralobular area,
suggesting primary biliary cirrhosis/autoimmune hepatitis overlap syndrome.
Key words. Autoimmune hepatitis, liver biopsy, primary biliary cirrhosis.
Introduzione
Descrizione del caso
La cirrosi biliare primitiva (PBC) presenta aumentati valori di fosfatasi alcalina (ALP), una forte associazione con gli anticorpi anti-mitocondrio
(AMA) e un quadro istologico tipico della colangite non suppurativa cronica; nell’epatite autoimmune (AIH), invece, c’è un aumento delle transaminasi, una alta associazione con gli anticorpi anti-nucleo (ANA), specialmente nel tipo 2, ed un
quadro istologico di epatite cronica attiva1. La sindrome di overlap è una entità nosografica con
aspetti clinici, laboratoristici ed istologici sia della PBC, sia della AIH2. Ci sono diverse ipotesi per
spiegare l’intercorrenza di due differenti malattie
autoimmuni nello stesso soggetto: malattie autoimmuni che colpiscono contemporaneamente un
medesimo soggetto avente una predisposizione genetica; oppure una risposta epatica esagerata dovuta ad una particolare modulazione dell’HLA in
un paziente affetto da PBC3. La nostra paziente è
una giovane donna asintomatica alla quale, dall’insieme dei dati, abbiamo diagnosticato una sindrome di overlap.
Nel febbraio 2003 una donna di 21 anni fu ricoverata in ospedale in seguito ad incidente stradale. Fu rilevato un aumento delle alanina-aminotransferasi (ALT)
cui non fu data importanza. L’anamnesi familiare era
positiva per PBC diagnosticata in una zia materna all’età di 38 anni e al II stadio al momento della diagnosi.
Nuovi esami ematochimici, eseguiti per dispepsia che
durava poche settimane, dimostravano progressivo aumento delle γ-glutamil-transferasi (γ-GT) e delle transaminasi, con livelli borderline di ALP in giugno, agosto e
settembre 2004 (tabella 1). La paziente fu infine ricoverata nel day-hospital di Ferrara. Per la presenza, all’ecografia addominale, di linfoadenopatia di probabile origine reattiva a livello dell’ilo epatico, è stata esclusa
un’infezione da HIV. La ricerca dell’antigene di superficie dell’epatite B (HbsAg), degli anticorpi per virus dell’epatite A, B, C, per citomegalovirus, virus dell’Herpes
simplex e Herpes zoster è risultata negativa, a parte gli
anticorpi per l’antigene di superficie dell’epatite B (HbsAb) da precedente vaccinazione. Esclusa anche una
epatite da farmaci, si sospettò una forma autoimmune.
La positività per gli ANA, presenti ad un titolo di 1:640
suggeriva una AIH; la presenza degli AMA indicava una
PBC.
1Istituto di Medicina Interna, Geriatria e Gerontologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale; 2Dipartimento Medico; 3Dipartimento di Patologia e Oncologia; 4Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare, Azienda
Ospedaliera-Universitaria S. Anna, Ferrara.
Pervenuto il 19 maggio 2005.
V. Abbasciano et al.: Sindrome di overlap tra epatite autoimmune e cirrosi biliare primitiva. Un caso precoce
Considerando che la PBC è associata nel 10-25% dei casi ad altre malattie autoimmuni, sono stati ricercati gli anticorpi anti-tiroide, anti-DNA e anti-muscolo liscio
(ASMA)1. Solo il fattore reumatoide risultò positivo (tabella 2). L’esame istologico della biopsia epatica eco-guidata
mostrava un quadro di epatopatia cronica attiva, possibilmente riferibile a sindrome da overlap PBC-AIH (figura 1).
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La tipizzazione HLA mostrava i seguenti caratteri:
A *11;A *32 per il locus A, B *52;B *57 per il locus B,
DRB1*07;DRB1*15 per il locus DR. Tale assetto HLA non è
significativamente associato con la PBC, con la AIH o con
la sindrome overlap, come invece gli aplotipi HLA B8-DR3
ed DR4, frequentemente associati alla AIH e sospettati di
promuovere la componente epatitica in corso di PBC3.
Tabella 1. - Risultati degli esami ematochimici (seguiti dal range di normalità) della paziente prima del ricovero
in day-hospital.
Febbraio ’03
Giugno ’04
Agosto ’04
Settembre ’04
AST
(12-37 U/L)
49
AST
(0-31 U/L)
87
211
151
ALT
(20-65 U/L)
96
ALT
(0-31 U/L)
137
369
264
γGT
(5-55 U/L)
35
γGT
(7-32 U/L)
71
120
132
ALP
(50-136 U/L)
59
ALP
(42-98 U/L)
78
T-Bil
(0.2-1 mg/dl)
T-Bil
(0.2-1 mg/dl)
1.51
1,25
D-Bil
(0.0-0.2 mg/dl)
D-Bil
(0.0-0.2 mg/dl)
0.42
0,4
CHE
(4400-15500 UI/L)
CHE
(4400-15500 UI/L)
ProtT
(6.3-8.3g/dl)
ProtT
(6.3-8.3g/dl)
8.1
PT
(70-120%)
100
PT
(70-120%)
100
F
(150-450 mg/dl)
275
F
(150-450 mg/dl)
278
128
7284
Tabella 2. - Risultati degli esami ematochimici (seguiti dal range di normalità) della paziente durante il ricovero
in day-hospital.
ALT
(7-30 U/L)
222
WBC
(4000-11000/mmc)
7400
γGT
(5-27 U/L)
122
RBC
(3.8-5.8 x106/mmc)
4,5
ALP
(90-316 U/L)
315
Hb
(11.5-16.5 g/dl)
12,8
T-Bil
(0.25-1 mg/dl)
1.8
Ht
(40-54%)
38
D-Bil
(0.0-0.2 mg/dl)
0.5
Plt
(150-450 x 103/mmc)
151
PT
(85-120%)
114
TC
(<190 mg/dl)
149
F
(150-400 mg/dl)
294
TP
(6.3-8.3 g/dl)
7,9
ASMA
-
HBs-Ag
+
TPO
(<35 UI/ml)
15
HBs-Ab
ANTI-Tg
(<40 UI/ml)
<20
HCV-Ab
-
AMA
+
IgM anti-CMV
0,06
ANA
>1:640
IgG anti-CMV
5,4
ANTI-DNA
(<30 UI/ml)
11.9
IgM anti-HZ
0,6
FR
(<20 UI/ml)
211
IgG anti-HZ
4,1
IgA
(40-350 mg/dl)
156
IgG anti-HS1
6,5
IgG
(600-1600 mg/dl)
2663
IgG anti-HS2
0,7
IgM
(50-300 mg/dl)
294
IgM anti-HS1/2
0,7
IgM anti-Tox
0,02
IgG anti-Tox
1,1
HIV 1-2
-
Abbreviazioni: ALP: fosfatasi alcalina; ALT: alanina-aminotransferasi; AMA: anticorpi anti-mitocondri; ANA: anticorpi anti-nucleo; AntiTg: anti-tireoglobulina; Anti-TPO: anti perossidasi tiroidea; ASMA: anticorpi anti-muscolo liscio; AST: aspartato-aminotransferasi; CHE:
colinesterasi; CMV: citomegalovirus; D-Bil: bilirubina diretta; F: fibrinogeno; γGT: γ-glutamil-transferasi; HAV: virus dell’epatite A; Hb: emoglobina; HBs-Ag/Ab: antigene/anticorpo di superficie dell’epatite B; HBV: virus dell’epatite B; HCV: virus dell’epatite C; HSV: Herpes Simplex virus; Ht: ematocrito; HZV: Herpes Zoster virus; Ig: immunoglobuline; Plt: piastrine; PT: tempo di protrombina; RBC: globuli rossi; FR:
fattore reumatoide; T-Bil: bilirubina totale; TC: colesterolo totale; Tox: toxoplasma; PT: proteine totali; WBC: globuli bianchi.
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Recenti Progressi in Medicina, 97, 1, 2006
A
B
C
D
Figura 1. Quadro istologico della biopsia epatica.
Alterazione della struttura epatica dovuta ad allargamento degli spazi portali per reazione infiammatoria cronica e per la fibrosi
che produce setti porto-portali e porto-centrali. Si può osservare una marcata attività necro-infiammatoria, con aspetti di aggressione e di rigenerazione, sia nell’epitelio biliare, sia negli spazi intralobulari.
Discussione
È di particolare interesse la giovane età della
paziente: è noto che la PBC compare in età più
avanzata, ovvero dai 35 anni in su. Rilevante è poi
la presenza contemporanea degli aspetti di PBC e
AIH già a 22 anni in modo marcato e ben distinto,
con caratteristiche della PBC in stadio più avanzato. Singolare poi è che, pur presentando evidenze istologiche di malattia già al II-III stadio per
quanto riguarda la PBC, la paziente non aveva alcuna sintomatologia specifica; si può ipotizzare infatti che nella PBC il danno anatomo-patologico
prevalga sulla sintomatologia clinica pressocché
assente e costituisca l’unico vero elemento diagnostico. La fosfatasi alcalina, seppure ha subìto
un incremento, rimane ancora nel range di normalità, mentre gli enzimi epatici sono risultati
elevati sin dall’inizio. Quindi: espressioni bioumorali più evidenti per l’epatite autoimmune che non
per la PBC, nonostante lo stadio II-III. Si potrebbe ipotizzare che tale situazione abbia concorso
ad una presentazione così precoce della PBC e che
la AIH verosimilmente sia comparsa in tempi ancora più precoci, non databili per la mancanza di
dati clinici ed umorali precedenti. Seguendo l’ordine temporale, infatti, dal punto di vista bioumorale la prima alterazione è stata quella delle transaminasi, testimoniando un danno diretto agli
epatociti; solo in un secondo momento, a distanza
di più di un anno, si è manifestata anche l’alterazione degli enzimi del tratto biliare (ALP).
V. Abbasciano et al.: Sindrome di overlap tra epatite autoimmune e cirrosi biliare primitiva. Un caso precoce
La prima comparsa di AIH quindi avrebbe
concorso alla manifestazione di PBC in età così
giovane in un soggetto geneticamente predisposto.
Il manifestarsi così precoce di tale predisposizione ha fatto sì che non sopraggiungessero altre
patologie genericamente associate alla PBC1; compare positivo fin da ora il fattore reumatoide.
Alla luce di ciò ci sembra utile consigliare, laddove esista documentata familiarità per PBC, uno screening prima del
periodo di maggiore incidenza della malattia,
soprattutto nei soggetti di sesso femminile.
Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Vincenzo Abbasciano
Azienda Ospedaliera-Universitaria S. Anna
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Istituto di Medicina Interna, Geriatria e Gerontologia
Corso Giovecca, 203
44100 Ferrara
E-mail: [email protected]
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Bibliografia
1. Yasuo A, Shuichi A, Hiroshi M, Toshimitsu S, Iori G,
Naohide T, et al. PBC-AIH overlap syndrome with
concomitant ITP and Hashimoto’s disease with positivity for anti-centromere antibody. J Gastroenterol
2004; 39: 490-5.
2. Popper H, Schaffner F, et al. Nonsuppurative destructive chronic colangitis and chronic hepatitis.
Prog Liver Dis 1970; 3: 336-54.
3. Poupon R. Autoimmune overlapping syndromes. Clin
Liver Dis 2003; 7: 865-7.
4. Schramm C, Lohse AW. Overlap syndromes of cholestatic liver diseases and autoimmune hepatitis. Clin
Rev Allergy Immunol 2005; 28: 105-14.
5. Antonaci S, Giannelli G, Simone B, Vella FS. Sindrome da overlap epatite cronica C/epatite autoimmune:
realtà o fantasia? Recenti Prog Med 2005; 96: 27-31.