Geni, sviluppo embrionale e malattie del sistema nervoso

Corso di aggiornamento “Genetica, biologia e salute”, Trento, 21-12-2009
Geni, sviluppo embrionale e malattie del
sistema nervoso
Dr. Simona Casarosa
Dr. Yuri Bozzi
Laboratorio di
Neurobiologia dello Sviluppo
CIBIO, Università di Trento
Laboratorio di Neuropatologia Molecolare
Istituto di Neuroscienze del CNR
CIBIO, Università di Trento
[email protected]
[email protected]
Lo sviluppo embrionale del cervello
cwx.prenticehall.com
Lo sviluppo embrionale del cervello si compone di varie fasi:
•  suddivisione in aree specifiche
•  proliferazione e migrazione delle cellule nervose
•  differenziamento delle cellule nervose e formazione delle connessioni
Difetti dello sviluppo embrionale del cervello possono causare
gravi malattie neurologiche (es. epilessia, autismo)
Sviluppo embrionale del cervello umano
Principali dello sviluppo embrionale del sistema nervoso
1) Induzione neurale
2) Suddivisione in regioni principali
3) Proliferazione, migrazione e differenziamento dei neuroni
4) Crescita dei prolungamenti nervosi
5) Formazione delle sinapsi
Induzione neurale
Spemann e Mangold, 1924: la scoperta dell’organizzatore neurale
Principali derivati dell’ectoderma
Epidermide e suoi derivati
- …
Creste neurali
-  sist. nervoso periferico (simpatico e parasimpatico)
-  …
Tubo neurale
-  cervello
-  midollo spinale
-  …
Formazione del tubo neurale (“neurulazione”)
Formazione del tubo neurale (“neurulazione”)
Formazione del tubo neurale (“neurulazione”)
Formazione del tubo neurale (“neurulazione”)
Molecole di adesione cellulare (E-caderine, N-caderine)
mediano la separazione del tubo neurale dall’epidermide
Suddivisione del tubo neurale
La parte anteriore del tubo neurale (encefalo) si divide in vescicole
Suddivisione del tubo neurale
Suddivisione del tubo neurale
Le unità segmentali del romboencefalo sono i rombomeri
Differenziamento del tubo neurale
Il neuroepitelio germinativo è monostratificato
Differenziamento del tubo neurale
Sviluppo della corteccia cerebrale umana
http://content.answers.com/main/content/img/oxford/Oxford_Mind/0198162246.brain-development.3.jpg
Sviluppo della corteccia cerebrale
embrione
adulto
Crescita dei prolungamenti nervosi
Le connessioni del sistema nervoso si
formano progressivamente
Morfologia di una
cellula nervosa
Mielinizzazione del sistema nervoso
Sviluppo del sistema nervoso e malattie neurologiche
Fase di sviluppo
Gene difettoso
Malattia
Regionalizzazione del
cervello anteriore
EMX2
Schizencefalia
Regionalizzazione del
cervello posteriore
Engrailed 2 (EN2)
Migrazione neuronale
Doublecortin (DCX) Lissencefalia/eterotopia subcorticale
(malformazione corticale, ritardo mentale)
Autismo
(malformazione corticale, ritardo mentale)
Formazione delle
connessioni
Neuroligina 3 e 4
(NLGN-3/4)
Autismo
Formazione delle
connessioni
LGI-1
Epilessia
Mielinizzazione
vari geni codificanti
proteine della mielina
Malattia di Charcot-Marie-Tooth
Geni “homeobox” e regionalizzazione del cervello
Molti geni contenenti homeobox controllano le fasi precoci dello sviluppo
embrionale del cervello (suddivisione in aree)
Le proteine codificate dai geni contenenti homeobox sono fattori di
trascrizione: controllano la trascrizione genica (DNA  RNA) legandosi a
specifiche sequenze regolatorie presenti sul DNA cromosomico
L’homeobox rappresenta il
dominio di legame al DNA di
queste proteine.
EMX2 e sviluppo degli emisferi cerebrali
I geni Emx ed Otx regolano lo sviluppo embrionale del cervello dei vertebrati
Boncinelli (2000)
Trends in Neurosciences 23, 347-352
EMX2 e schizencefalia
Mutazioni del gene Emx2 determinano una forte riduzione
della corteccia cerebrale nell’uomo
Simeone/Boncinelli (1996) Nature Genetics 12, 94-96
Engrailed 2 e sviluppo del cervello posteriore
Il gene Engrailed 2 (En2) determina la formazione del cervelletto
telencefalo
mesencefalo
En2
rombencefalo
Goridis and Rohrer, 2002
WT
En2-/-
Engrailed 2 e autismo
L’autismo è un disturbo del comportamento
caratterizzato da deficit di interazione sociale,
linguaggio e comunicazione
Deficit del cervelletto e della morfologia dei neuroni
Le cause dell’autismo possono essere genetiche
(es: mutazioni in geni che regolano lo sviluppo del
cervello e la formazione delle cellule nervose)
normale au*smo
Doublecortin (DCX) e migrazione neuronale
Doublecortin è una proteina
associata ai microtubuli,
implicata nella migrazione
delle cellule nervose
Mutazioni di DCX determinano
anormalità nel citoscheletro
dei neuroni che migrano, e
quindi alterano la struttura
degli emisferi cerebrali
Doublecortin (DCX) e malformazioni corticali
MASCHI. Lissencefalia legata al cromosoma X (assenza circonvoluzioni)
FEMMINE. Fenotipo cellulare a mosaico: alcuni neuroni portano la
mutazione, altri no  malformazione corticale meno severa
(eterotopia subcorticale a banda)
Neuroligine e formazione delle sinapsi
Le neuroligine (NLGNs) sono
proteine implicate nella
formazione dei contatti
(sinapsi) tra le cellule nervose
Sono “proteine di adesione
cellulare” che interagiscono
con altre proteine chiamate
neurexine (NRXNs)
Neuroligine e autismo
Mutazioni della neuroligina 3 e 4 sono associate all’autismo
LGI-1 e epilessia
Attività elettrica
cerebrale
Neurone
Epilessia: malattia caratterizzata da improvvise, eccessive
e rapide scariche della materia grigia cerebrale
(J.H. Jackson, “A Study of Convulsions”, 1873)
L’epilessia può avere cause genetiche
Segnale elettrico
alterato
http://floridastroke.com
Segnale EEG
alterato
http://www.uiowa.edu
L’epilessia causata da mutazioni del
gene LGI-1 colpisce le aree temporali
e provoca allucinazioni uditive
LGI-1 e epilessia
La proteina LGI-1 regola l’eccitabilità delle cellule nervose
La mutazione di LGI-1 determina un aumento del numero di connessioni eccitatorie
Riepilogo
Tutte le fasi dello sviluppo embrionale del sistema nervoso
sono strettamente regolate da fattori genetici
Mutazioni che colpiscono i geni dello sviluppo sono causa di
gravi malformazioni e/o disfunzioni del sistema nervoso
adulto (ritardo mentale, autismo, epilessia)
Lo studio dello sviluppo cerebrale, e dei geni che lo
regolano, è di fondamentale importanza per la
comprensione di queste malattie