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Impiego del gabesato mesilato: un esempio di medicina basata
sulla pratica e sull’informazione di parte piuttosto che sull’evidenza
Roberto Banfi, Giovanna Borselli, Leonardo Mari, Silvia Cappelletti, Vittorio Taddei
Farmacia Interna, Nuovo Ospedale del Mugello, Azienda Sanitaria Locale 10, Firenze, 1 Azienda Ospedaliera, Firenze
Riassunto: L’analisi di consumo del farmaco gabesato mesilato
(Foy) nell’ASL 10 di Firenze ha evidenziato che i dosaggi e le indicazioni utilizzate generalmente non sono conformi a quelle registrate dal Ministero della Sanità. Questo farmaco rappresenta
inoltre uno fra gli indici di spesa più elevata per i farmaci in ospedale a fronte di benefici non completamente chiariti.
Lo scopo del presente lavoro è stato quello di valutare l’efficacia,
in base all’evidenza clinica e l’utilizzazione pratica, del gabesato
mesilato. Praticare la medicina basata sull’evidenza (EBM) significa infatti, integrare l’esperienza clinica individuale con le principali evidenze disponibili dalla ricerca.
Abstract: Use of gabexate mesylate: an example of rather practice and share information medicine than evidence based medicine.
We have analysed the use of a drug, gabexate mesylate (Foy®).
We have noticed that the dosage and the indication used are not in
accordance with those registered by the Ministry of Health. This
drug is one of the most expensive drugs in the hospital but the benefits are not so evident.
The aim of this work was to evaluate the effectiveness of gabexate mesylate. The Evidence Based Medicine brings up to strenght
the clinical experience with the evidence of the literature.
Parole chiave: EBM/efficacia/gabesato mesilato/pancreatite acuta/studi clinici controllati e randomizzati
Key words: acute pancreatitis/ controlled randomized clinical
trials/EBM/effectiveness/gabexate mesylate
Introduzione
Obiettivi
Il gabesato mesilato (Foy) è un farmaco registrato solo in due paesi, Italia e Giappone, per il trattamento della pancreatite acuta, è un estere sintetico della guanidina
che agisce come inibitore delle proteasi all’interno delle
cellule pancreatiche. Poiché l’attivazione intracellulare
degli enzimi proteolitici sembra essere la causa principale della pancreatite acuta lo studio di farmaci efficaci è
stato volto negli anni alla ricerca di inibitori enzimatici
in grado di penetrare all’interno delle cellule pancreatiche. L’aprotinina è stato il primo farmaco ad essere utilizzato ma a causa del suo elevato peso molecolare
(6500 dalton) non è in grado di inibire le proteasi intracellulari. Per questo motivo successivamente sono stati
sintetizzati degli inibitori a più basso peso molecolare
come il gabesato mesilato (417 dalton).
La Commissione Terapeutica (CTO) dell’ASL 10 di
Firenze ha ammesso l’uso del gabesato mesilato esclusivamente nella pancreatite acuta necrotica emorragica
per un periodo massimo di 5 giorni ad un dosaggio massimo di 600 mg/die, come da Registrazione del Ministero della Sanità.
Il Nuovo Ospedale del Mugello (Borgo San Lorenzo,
A.S.L. 10 Firenze) ha 127 posti letto e serve un’area di
60.000 abitanti nei dintorni di Firenze. Nel 1999 sono
state consumate 1.019 fiale di gabesato mesilato per un
valore di € 11.508.
Da un’analisi parallela effettuata sui consumi del farmaco e sui DRG risulta che circa la metà del farmaco è
stata utilizzata disattendendo le indicazioni della CTO. I
dosaggi abituali utilizzati sono di 900 mg/die e in diversi casi il farmaco è stato utilizzato a scopo profilattico
nella endoscopic retrogrady colangiopancreatografy
(ERCP) ad un dosaggio di 1000 mg/die.
Gli obiettivi del presente lavoro sono stati:
1. Valutare l’efficacia clinica del gabesato mesilato in
base ai principi della Medicina Basata sull’Evidenza
(EBM).
2. Informare i medici dei reparti sui risultati di tale ricerca.
3. Valutare i risultati di questo lavoro in termini di quantità e qualità delle prescrizioni.
Materiali e metodi
Per valutare l’efficacia del farmaco abbiamo consultato diverse banche dati (Medline, Iowa, Embase, Cochrane Library). Sono stati selezionati esclusivamente gli
studi clinici controllati e randomizzati; le parole chiave
utilizzate sono state: gabesato mesilato e pancreatite
acuta ed il periodo di riferimento scelto per effettuare la
ricerca ha compreso gli anni 1970-2000.
Successivamente abbiamo effettuato una valutazione
della scheda tecnica del farmaco e degli estremi della registrazione da parte del Ministero della Sanità per rilevare quali fossero le indicazioni e la posologia autorizzate.
Abbiamo poi compilato una scheda informativa “non
di parte” sull’utilizzo del gabesato mesilato in base ai risultati ottenuti dalla letteratura. Nei primi 4 mesi del
2001 tale scheda è stata discussa e commentata dai farmacisti tramite dei colloqui individuali con i medici di
reparto. È stata contattata la Direzione sanitaria e circa
20 medici provenienti dai reparti di Chirurgia, Rianimazione e Medicina.
Successivamente abbiamo monitorizzato le richieste
pervenute in Farmacia di gabesato mesilato.
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R. Banfi, et al.: Impiego del gabesato mesilato
Risultati
La maggior parte degli studi presenti in letteratura sul
gabesato mesilato sono studi preclinici sugli animali; ci sono anche studi di tipo biochimico, che valutano il possibile ruolo del farmaco nel meccanismo dell’infiammazione.
Sono stati recuperati ed analizzati 5 studi clinici che
hanno come obiettivo quello di valutare l’efficacia del
gabesato mesilato nella pancreatite acuta; l’ultimo di
questi risale al 1993 1-5. Quattro studi confrontano l’efficacia del farmaco col placebo mentre uno (Pederzoli
et al.) con l’aprotinina. Tutti sono studi clinici randomizzati in doppio cieco, ad eccezione di quello condotto da Yang et al. i cui risultati pongono quindi diversi
dubbi. Una metanalisi 6 condotta sui rimanenti 4 studi
mostra che il gabesato mesilato non riduce la mortalità
valutata a 21 e 90 giorni. Riguardo agli altri due
end-points (complicazioni e necessità di intervento
chirurgico) solo due studi (Goebell et al. e Pederzoli et
al.) mostrano una riduzione statisticamente significativa ma, a causa del piccolo numero di soggetti inclusi
(160 e 180) e della bassa incidenza dell’evento (la necessità dell’intervento è ridotta dal 23,5% al 12,6%),
l’impatto clinico dell’uso del gabesato mesilato sembra
essere piuttosto basso.
Una successiva metanalisi ha valutato l’efficacia della
somatostatina, dell’octeotride e del gabesato mesilato
nel trattamento della pancreatite acuta 7. Gli autori concludono che la somatostatina e l’octeotride sono in grado di ridurre la mortalità senza avere effetti sulle complicazioni della malattia, il gabesato invece riduce le
complicazioni ma non la mortalità. La metanalisi è stata
valutata dall’NHS Center for Reviews and Dissemination, University of York, York, U.K, aderente al gruppo
Cochrane per l’EBM. Secondo i revisori ci sono stati dei
bias di pubblicazione per cui 14 studi negativi per la somatostatina e 3 per l’octeotride non sono stati considerati mentre in realtà avrebbero potuto invertire il significato dei risultati sulla mortalità. Per questo motivo le conclusioni della metanalisi dovrebbero essere interpretate
con una certa cautela.
Per quanto riguarda poi la posologia secondo la scheda tecnica è necessario iniziare il trattamento con
100-300 mg/die e ridurre successivamente il dosaggio in
relazione al miglioramento del quadro clinico, in caso di
necessità è possibile aumentare il dosaggio di 100-300
mg/die nell’arco della stessa giornata (dosaggio massimo giornaliero 600 mg). Non è indicata la durata del
trattamento. Negli studi clinici la dose utilizzata è stata
di 840 mg per 7 giorni (Goebell et al.), 840 mg per 4-12
giorni (Valderrama et al.), 3 g per 7 giorni (Pederzoli et
al.), 3,7 g per 7 giorni (Buchler et al.). L’aumento del dosaggio è stato effettuato per ottenere un effetto più potente del farmaco sull’inibizione delle proteasi e per avere un effetto selettivo sulla fosfolipasi A2 che sembra essere uno degli enzimi chiave nella patogenesi della pancreatite acuta.
In realtà i risultati degli studi non mostrano un aumento di efficacia all’aumentare della dose. Abbiamo
anche valutato il costo per giornata di terapia del gabesato mesilato:
– gabesato mesilato 600 mg/die
– gabesato mesilato 900 mg/die
– gabesato mesilato 1000 mg/die
66,34 €
99,52 €
110,57 €
Per quanto riguarda poi l’informazione presso i medici dei reparti, questi hanno apprezzato l’iniziativa, che si
pone come alternativa all’informazione normalmente effettuata dall’industria. In più l’analisi delle prescrizioni
relative al 2001 ed ai primi sei mesi del 2002 (Tabella 1)
ha evidenziato una notevole riduzione nell’uso del farmaco.
Tabella 1. - Consumo di gabesato mesilato nel periodo 2000-2002
Periodo
N° Fiale
1999
2000
2001
Gennaio-Giugno 2002
1.019
876
499
169
Costo
€
€
€
€
11.508
9.893
5.635
1.717
Conclusioni
Nessuno degli studi clinici analizzati riesce a dimostrare
l’efficacia del farmaco e quindi il suo utilizzo può essere
visto come un indicatore di medicina basata sulla pratica e
sulla informazione di parte piuttosto che sull’evidenza.
A conferma di un’efficacia non ancora dimostrata, è
importante sottolineare ancora una volta che il farmaco è
registrato in due soli paesi, l’Italia ed il Giappone (paese
produttore).
Allo stesso modo le linee guida inglesi per il trattamento della pancreatite acuta (United Kingdom guidelines for the management of acute pancreatitis, 1998) 8 assegnano un ruolo marginale al trattamento farmacologico in quanto i diversi farmaci utilizzati in questa patologia non hanno dato prova di efficacia e quindi non dovrebbero essere raccomandati.
La maggior parte dei pazienti entra in ospedale dopo
12-24 ore dall’inizio del processo infiammatorio e la terapia è spesso iniziata dopo il manifestarsi dei primi sintomi
di dolore addominale. A questo momento molte reazioni
infiammatorie (attivazione delle chinine e del sistema del
complemento, danno all’endotelio capillare, rilascio di numerosi enzimi dai leucociti attivati ecc.) sono già iniziate.
Per questo l’inibizione delle proteasi sembra non avere benefici clinici nel trattamento della pancreatite acuta.
Il problema sembra quindi non riguardare solo l’efficacia
clinica del gabesato mesilato ma in generale l’appropriatezza di una terapia farmacologica nella pancreatite acuta.
Una ulteriore ricerca bibliografica effettuata ha dimostrato la mancanza di un razionale nel trattamento di
questa patologia anche con la somatostatina e l’octreotide 9-13, gli inibitori della proteasi 14-15, gli inibitori della
secrezione pancreatica quali cimetidina, atropina, calci-
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Bollettino SIFO 49, 3, 2003
tonina, glucagone o fluorouracile. Non esiste infatti, per
queste terapie, alcuna evidenza in termini di riduzione
della mortalità o delle complicanze.
Molto interessante ci è sembrata una “review” pubblicata su “Intensive Care Medicine” nel 1999 16. Questa
analizza l’efficacia di differenti trattamenti e dati positivi esistono solo per la decontaminazione del tratto gastrointestinale o per la profilassi antibiotica (con cefuroxima) per ridurre le complicanze.
Il percorso effettuato ci ha permesso di ribadire
l’importante ruolo del Farmacista Ospedaliero nell’attività di documentazione scientifica e soprattutto l’importanza di instaurare un contatto diretto con i medici
per poter contrapporre un’informazione pubblica indipendente (cioè del SSN) a quella di parte fornita dall’industria.
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Indirizzo dell’Autore:
Dott. Roberto Banfi
Viale della Resistenza, 2
50032 Borgo San Lorenzo (Fi)
6. Messori A, Rampazzo R, Scroccaro G, Olivato R, Bassi C,
Falconi M, Pederzoli P, Martini N. Effectiveness of Gabexate
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