Impiego del gabesato mesilato: un esempio di medicina basata sulla pratica e sull’informazione di parte piuttosto che sull’evidenza Roberto Banfi, Giovanna Borselli, Leonardo Mari, Silvia Cappelletti, Vittorio Taddei Farmacia Interna, Nuovo Ospedale del Mugello, Azienda Sanitaria Locale 10, Firenze, 1 Azienda Ospedaliera, Firenze Riassunto: L’analisi di consumo del farmaco gabesato mesilato (Foy) nell’ASL 10 di Firenze ha evidenziato che i dosaggi e le indicazioni utilizzate generalmente non sono conformi a quelle registrate dal Ministero della Sanità. Questo farmaco rappresenta inoltre uno fra gli indici di spesa più elevata per i farmaci in ospedale a fronte di benefici non completamente chiariti. Lo scopo del presente lavoro è stato quello di valutare l’efficacia, in base all’evidenza clinica e l’utilizzazione pratica, del gabesato mesilato. Praticare la medicina basata sull’evidenza (EBM) significa infatti, integrare l’esperienza clinica individuale con le principali evidenze disponibili dalla ricerca. Abstract: Use of gabexate mesylate: an example of rather practice and share information medicine than evidence based medicine. We have analysed the use of a drug, gabexate mesylate (Foy®). We have noticed that the dosage and the indication used are not in accordance with those registered by the Ministry of Health. This drug is one of the most expensive drugs in the hospital but the benefits are not so evident. The aim of this work was to evaluate the effectiveness of gabexate mesylate. The Evidence Based Medicine brings up to strenght the clinical experience with the evidence of the literature. Parole chiave: EBM/efficacia/gabesato mesilato/pancreatite acuta/studi clinici controllati e randomizzati Key words: acute pancreatitis/ controlled randomized clinical trials/EBM/effectiveness/gabexate mesylate Introduzione Obiettivi Il gabesato mesilato (Foy) è un farmaco registrato solo in due paesi, Italia e Giappone, per il trattamento della pancreatite acuta, è un estere sintetico della guanidina che agisce come inibitore delle proteasi all’interno delle cellule pancreatiche. Poiché l’attivazione intracellulare degli enzimi proteolitici sembra essere la causa principale della pancreatite acuta lo studio di farmaci efficaci è stato volto negli anni alla ricerca di inibitori enzimatici in grado di penetrare all’interno delle cellule pancreatiche. L’aprotinina è stato il primo farmaco ad essere utilizzato ma a causa del suo elevato peso molecolare (6500 dalton) non è in grado di inibire le proteasi intracellulari. Per questo motivo successivamente sono stati sintetizzati degli inibitori a più basso peso molecolare come il gabesato mesilato (417 dalton). La Commissione Terapeutica (CTO) dell’ASL 10 di Firenze ha ammesso l’uso del gabesato mesilato esclusivamente nella pancreatite acuta necrotica emorragica per un periodo massimo di 5 giorni ad un dosaggio massimo di 600 mg/die, come da Registrazione del Ministero della Sanità. Il Nuovo Ospedale del Mugello (Borgo San Lorenzo, A.S.L. 10 Firenze) ha 127 posti letto e serve un’area di 60.000 abitanti nei dintorni di Firenze. Nel 1999 sono state consumate 1.019 fiale di gabesato mesilato per un valore di € 11.508. Da un’analisi parallela effettuata sui consumi del farmaco e sui DRG risulta che circa la metà del farmaco è stata utilizzata disattendendo le indicazioni della CTO. I dosaggi abituali utilizzati sono di 900 mg/die e in diversi casi il farmaco è stato utilizzato a scopo profilattico nella endoscopic retrogrady colangiopancreatografy (ERCP) ad un dosaggio di 1000 mg/die. Gli obiettivi del presente lavoro sono stati: 1. Valutare l’efficacia clinica del gabesato mesilato in base ai principi della Medicina Basata sull’Evidenza (EBM). 2. Informare i medici dei reparti sui risultati di tale ricerca. 3. Valutare i risultati di questo lavoro in termini di quantità e qualità delle prescrizioni. Materiali e metodi Per valutare l’efficacia del farmaco abbiamo consultato diverse banche dati (Medline, Iowa, Embase, Cochrane Library). Sono stati selezionati esclusivamente gli studi clinici controllati e randomizzati; le parole chiave utilizzate sono state: gabesato mesilato e pancreatite acuta ed il periodo di riferimento scelto per effettuare la ricerca ha compreso gli anni 1970-2000. Successivamente abbiamo effettuato una valutazione della scheda tecnica del farmaco e degli estremi della registrazione da parte del Ministero della Sanità per rilevare quali fossero le indicazioni e la posologia autorizzate. Abbiamo poi compilato una scheda informativa “non di parte” sull’utilizzo del gabesato mesilato in base ai risultati ottenuti dalla letteratura. Nei primi 4 mesi del 2001 tale scheda è stata discussa e commentata dai farmacisti tramite dei colloqui individuali con i medici di reparto. È stata contattata la Direzione sanitaria e circa 20 medici provenienti dai reparti di Chirurgia, Rianimazione e Medicina. Successivamente abbiamo monitorizzato le richieste pervenute in Farmacia di gabesato mesilato. 169 R. Banfi, et al.: Impiego del gabesato mesilato Risultati La maggior parte degli studi presenti in letteratura sul gabesato mesilato sono studi preclinici sugli animali; ci sono anche studi di tipo biochimico, che valutano il possibile ruolo del farmaco nel meccanismo dell’infiammazione. Sono stati recuperati ed analizzati 5 studi clinici che hanno come obiettivo quello di valutare l’efficacia del gabesato mesilato nella pancreatite acuta; l’ultimo di questi risale al 1993 1-5. Quattro studi confrontano l’efficacia del farmaco col placebo mentre uno (Pederzoli et al.) con l’aprotinina. Tutti sono studi clinici randomizzati in doppio cieco, ad eccezione di quello condotto da Yang et al. i cui risultati pongono quindi diversi dubbi. Una metanalisi 6 condotta sui rimanenti 4 studi mostra che il gabesato mesilato non riduce la mortalità valutata a 21 e 90 giorni. Riguardo agli altri due end-points (complicazioni e necessità di intervento chirurgico) solo due studi (Goebell et al. e Pederzoli et al.) mostrano una riduzione statisticamente significativa ma, a causa del piccolo numero di soggetti inclusi (160 e 180) e della bassa incidenza dell’evento (la necessità dell’intervento è ridotta dal 23,5% al 12,6%), l’impatto clinico dell’uso del gabesato mesilato sembra essere piuttosto basso. Una successiva metanalisi ha valutato l’efficacia della somatostatina, dell’octeotride e del gabesato mesilato nel trattamento della pancreatite acuta 7. Gli autori concludono che la somatostatina e l’octeotride sono in grado di ridurre la mortalità senza avere effetti sulle complicazioni della malattia, il gabesato invece riduce le complicazioni ma non la mortalità. La metanalisi è stata valutata dall’NHS Center for Reviews and Dissemination, University of York, York, U.K, aderente al gruppo Cochrane per l’EBM. Secondo i revisori ci sono stati dei bias di pubblicazione per cui 14 studi negativi per la somatostatina e 3 per l’octeotride non sono stati considerati mentre in realtà avrebbero potuto invertire il significato dei risultati sulla mortalità. Per questo motivo le conclusioni della metanalisi dovrebbero essere interpretate con una certa cautela. Per quanto riguarda poi la posologia secondo la scheda tecnica è necessario iniziare il trattamento con 100-300 mg/die e ridurre successivamente il dosaggio in relazione al miglioramento del quadro clinico, in caso di necessità è possibile aumentare il dosaggio di 100-300 mg/die nell’arco della stessa giornata (dosaggio massimo giornaliero 600 mg). Non è indicata la durata del trattamento. Negli studi clinici la dose utilizzata è stata di 840 mg per 7 giorni (Goebell et al.), 840 mg per 4-12 giorni (Valderrama et al.), 3 g per 7 giorni (Pederzoli et al.), 3,7 g per 7 giorni (Buchler et al.). L’aumento del dosaggio è stato effettuato per ottenere un effetto più potente del farmaco sull’inibizione delle proteasi e per avere un effetto selettivo sulla fosfolipasi A2 che sembra essere uno degli enzimi chiave nella patogenesi della pancreatite acuta. In realtà i risultati degli studi non mostrano un aumento di efficacia all’aumentare della dose. Abbiamo anche valutato il costo per giornata di terapia del gabesato mesilato: – gabesato mesilato 600 mg/die – gabesato mesilato 900 mg/die – gabesato mesilato 1000 mg/die 66,34 € 99,52 € 110,57 € Per quanto riguarda poi l’informazione presso i medici dei reparti, questi hanno apprezzato l’iniziativa, che si pone come alternativa all’informazione normalmente effettuata dall’industria. In più l’analisi delle prescrizioni relative al 2001 ed ai primi sei mesi del 2002 (Tabella 1) ha evidenziato una notevole riduzione nell’uso del farmaco. Tabella 1. - Consumo di gabesato mesilato nel periodo 2000-2002 Periodo N° Fiale 1999 2000 2001 Gennaio-Giugno 2002 1.019 876 499 169 Costo € € € € 11.508 9.893 5.635 1.717 Conclusioni Nessuno degli studi clinici analizzati riesce a dimostrare l’efficacia del farmaco e quindi il suo utilizzo può essere visto come un indicatore di medicina basata sulla pratica e sulla informazione di parte piuttosto che sull’evidenza. A conferma di un’efficacia non ancora dimostrata, è importante sottolineare ancora una volta che il farmaco è registrato in due soli paesi, l’Italia ed il Giappone (paese produttore). Allo stesso modo le linee guida inglesi per il trattamento della pancreatite acuta (United Kingdom guidelines for the management of acute pancreatitis, 1998) 8 assegnano un ruolo marginale al trattamento farmacologico in quanto i diversi farmaci utilizzati in questa patologia non hanno dato prova di efficacia e quindi non dovrebbero essere raccomandati. La maggior parte dei pazienti entra in ospedale dopo 12-24 ore dall’inizio del processo infiammatorio e la terapia è spesso iniziata dopo il manifestarsi dei primi sintomi di dolore addominale. A questo momento molte reazioni infiammatorie (attivazione delle chinine e del sistema del complemento, danno all’endotelio capillare, rilascio di numerosi enzimi dai leucociti attivati ecc.) sono già iniziate. Per questo l’inibizione delle proteasi sembra non avere benefici clinici nel trattamento della pancreatite acuta. Il problema sembra quindi non riguardare solo l’efficacia clinica del gabesato mesilato ma in generale l’appropriatezza di una terapia farmacologica nella pancreatite acuta. Una ulteriore ricerca bibliografica effettuata ha dimostrato la mancanza di un razionale nel trattamento di questa patologia anche con la somatostatina e l’octreotide 9-13, gli inibitori della proteasi 14-15, gli inibitori della secrezione pancreatica quali cimetidina, atropina, calci- 170 Bollettino SIFO 49, 3, 2003 tonina, glucagone o fluorouracile. Non esiste infatti, per queste terapie, alcuna evidenza in termini di riduzione della mortalità o delle complicanze. Molto interessante ci è sembrata una “review” pubblicata su “Intensive Care Medicine” nel 1999 16. Questa analizza l’efficacia di differenti trattamenti e dati positivi esistono solo per la decontaminazione del tratto gastrointestinale o per la profilassi antibiotica (con cefuroxima) per ridurre le complicanze. Il percorso effettuato ci ha permesso di ribadire l’importante ruolo del Farmacista Ospedaliero nell’attività di documentazione scientifica e soprattutto l’importanza di instaurare un contatto diretto con i medici per poter contrapporre un’informazione pubblica indipendente (cioè del SSN) a quella di parte fornita dall’industria. Bibliografia 1. Buchler M, Maftertheiner P, Uhl W, Scholmerich J, Stockmann F, Adler G, Gaus W, Rolle K, Berger HG. Gabexate Mesilate in Human Acute Pancreatitis. Gastroenterology 1993; 104: 1165-70. 2. Goebell H. MulticenterDouble-Blind Study of Gabexate-Mesilate (Foy), Given Intravenously in Low Dose in Acute Pancreatitis. Digestion 1988; 40: 83. 3. Valderrama R, Pèrez-Mateo M, Navarro S, Vàzquez N, Sanjosé L, Adriàn MJ, Estruch J. Multicenter Double-Blind trial of Gabexate Mesylate (FOY) in Unselected Patients with Acute Pancreatitis. Digestion 1992; 51: 65-70. 4. Pederzoli P, Cavallini G, Falconi M, Bassi C. Gabexate mesilate vs aprotinine in human acute pancreatitis (GA. ME. P.A.): A prospective randomized double-blind multicenter study. Int J Pancreatol 1993; 14:117-24. 5. Yang CY, Chang-Chien CS, Liaw YF. Controlled trial of protease inhibitor gabexate mesylate (Foy) in the treatment of acute pancreatitis. Pancreas 1987, 2 (6):698- 700. Indirizzo dell’Autore: Dott. Roberto Banfi Viale della Resistenza, 2 50032 Borgo San Lorenzo (Fi) 6. Messori A, Rampazzo R, Scroccaro G, Olivato R, Bassi C, Falconi M, Pederzoli P, Martini N. Effectiveness of Gabexate Mesilate in Acute Pancreatitis, A Metaanalysis. Digestive Diseases and Sciences 1995; 40 (4): 734-38. 7. Andriulli A, Leandro G, Clemente R, Festa V, Caruso N, Annese V, Lezzi G, Lichino E, Bruno F, Pern F. Meta-analysis of somatostatin, octeotride and gabexate mesilate in the terapy of acute pancreatitis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 1998; 12: 237-45. 8. United Kingdom guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut 1998; 42(2): S1-S13. 9. Friess H, Beger HG, Sulkowski U, Becker H, Hofbauer B, Dennler Hj, Buchler MW. Randomized controlled multicentre study of the prevention of complications by octreotide in patients undergoing surgery for chronic pancreatitis. Br J Surg 1995; 82: 1270-73. 10. Carballo F, Domininguez E, Fernandez-Calvet L, et al.. Is somatostatin useful in the treatment of acute pancreatitis? A meta-analysis. Digestion 1991; 49:12-13. 11. Paran H, Neufeld D, Mayo A, Shwartz I, Singer P, Kaplan O, Skornik Y, Klausner J, Freund U. Preliminary report of a prospective randomized study of octreotide in the treatment of severe acute pancreatitis. J Am Coll Surg 1995; 181: 121-24. 12. Fiedler F, Jauernig G, Keim V, Richter A, Bender HJ. Octreotide treatment in patients with necrotising pancreatitis and pulmonary failure. Intensive Care Med 1996; 22: 909-15. 13. McKay C, Baxter J, Imrie C. 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