FARMACOCINETICA 1
Farmacologia
generale
FARMACOCINETICA
FARMACOLOGIA
FARMACODINAMICA
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ASSORBIMENTO DEI FARMACI
cioè il processo per mezzo del quale
un farmaco passa dal sito di
somministrazione al plasma
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VIE DI SOMMINISTRAZIONE
PARENTERALI
ENTERALI
• Sistemiche (e.v.,
i.m., s.c., inalatoria)
• Orale
• Distrettuali (i.a.,
intratecale, inalatoria,
infiltrazione)
• Sublinguale
• Rettale
• Topica (cute, mucose)
VIE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE
ENDOVENA
•100% assorbimento
•effetti immediati
• utilizzata in emergenza
• si possono iniettare grossi
volumi
• si possono somministrare
sostanze irritanti diluite (KCl)
• aumentato rischio di
effetti collaterali
• l’infusione deve essere
lenta
• non utilizzabile per
sostanze oleose o
insolubili
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VIE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE
INTRAMUSCOLO
• assorbimento rapido per le
soluzioni acquose
• lento e prolungato per le
preparazioni a lento rilascio
• si possono utilizzare volumi
moderati
• si utilizza per somministrare
sostanze oleose
• non utilizzabile se il pz.
è
in
terapia
con
anticoagulanti
• dolore o necrosi (rara)
utilizzando
sostanze
irritanti
VIE DI SOMMINISTRAZIONE SISTEMICHE
SOTTOCUTANEA
• assorbimento rapido per le
soluzioni acquose
• lento e prolungato per
le preparazioni a lento
rilascio
• è utilizzata per soluzioni
insolubili e per l’impianto di
pellet solidi
• non
utilizzabile
per
grossi volumi
• dolore o necrosi (rara)
utilizzando
sostanze
irritanti
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VIA TRANSCUTANEA
VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI
ORALE
• assorbimento
variabile,
dipendente da molti fattori
•gli effetti compaiono dopo
almeno 45-60 minuti
• è la via più economica
e più sicura
• possibilità di utilizzo di
PREPARAZIONI RETARD
• il pz deve essere sveglio
e collaborante
• l’assorbimento
può
essere incompleto
• effetto
di
primo
passaggio
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UN ESEMPIO DI FARMACO A
FORMULAZIONE RETARD
VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI
SUBLINGUALE
• assorbimento rapido
•l’effetto compare dopo pochi
minuti
• utilizzata in emergenza
• corretta assunzione del
• evita l’effetto di primo farmaco
passaggio
• aumentato rischio di
effetti collaterali
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VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI
RETTALE
• assorbimento
incompleto
variabile
e
• ha una latenza d’azione
• parziale effetto di primo
minore rispetto alla via per os passaggio
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PASSAGGIO
DI
FARMACI
MEMBRANA PLASMATICA
A
B
C
D
ATTRAVERSO
LA
E
A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia
del farmaco
B: diffusione attraverso canale
C: diffusione mediata da trasportatore
D: endocitosi in fase fluida
E: endocitosi mediata da recettore
PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE
DEI FARMACI
Nei farmaci NON POLARI la distribuzione delle
cariche è simmetrica e le molecole sono
LIPOSOLUBILI (o lipofile).
Nei farmaci POLARI la separazione delle cariche
determina la possibilità di interagire con l’acqua e
le molecole sono IDROSOLUBILI (o idrofile).
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ACIDO DEBOLE
H+ + A -
HA
BASE DEBOLE
H+ + B
BH+
LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI ATTRAVERSA
LA MEMBRANA PER
DIFFUSIONE PASSIVA
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LA BARRIERA EMATOENCEFALICA
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Nel SNC possono quindi penetrare solamente:
• farmaci lipofili
• farmaci capaci di utilizzare i sistemi di
trasporto presenti a livello della barriera
ematoencefalica
Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi
coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno
normalmente luogo i processi di filtrazione e
secrezione.
Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in
corso di infiammazione e infezione (meningite).
PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE
IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Proprietà chimiche
natura chimica
peso molecolare
solubilità
coefficiente di ripartizione
Variabili fisiologiche
mobilità gastrica
presenza di cibo nello stomaco
pH nel sito di assorbimento
area della superficie assorbente
flusso ematico
eliminazione presistemica
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concentrazione plasmatica digossina (ug/ml)
VARIABILITA’ FARMACOCINETICA
Il grafico mostra l’andamento della
concentrazione plasmatica di digossina in
seguito a somministrazione allo stesso soggetto
di 4 formulazioni commerciali di digossina
prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono
formulazioni prodotte dalla stessa ditta)
3
2
A
1
B
C
D
0
1
2
3
4
5
tempo (ore)
LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI
DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI
La velocità di assorbimento varia a seconda della via di
somministrazione utilizzata
La concentrazione plasmatica di
un farmaco nell’unità di tempo
dipende dalla differenza tra la
quantità assorbita e la quantità
eliminata
Il
picco
di
concentrazione
plasmatica
di
un
farmaco
dipende
dalla
velocità
di
assorbimento:
più
lento
è
l’assorbimento, più basso è il
picco plasmatico
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BIODISPONIBILITA’
Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco non
modificato che raggiunge la circolazione sistemica a
seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via
Vie di somministrazione e biodisponibilità
Endovenosa
Intramuscolare
Sottocutanea
Orale
Rettale
Inalatoria
Transdermica
100%
≤ 100%
≤ 100%
< 100%
< 100%
< 100%
≤ 100%
DETERMINAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA’
Se si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica di un
farmaco rispetto al tempo, si determina l’AREA SOTTO LA CURVA
che rappresenta la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione
La biodisponibilità di un
farmaco somministrato per
via orale è il rapporto tra
l’area calcolata per la via
orale e l’area calcolata
per la via endovenosa
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concentrazione plasmatica digossina (ug/ml)
FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIODISPONIBILITA’
1. Effetto di primo passaggio
2. Solubilità del farmaco
3. Forma farmaceutica
3
2
A
1
B
C
D
0
1
2
3
4
5
tempo (ore)
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
Il termine DISTRIBUZIONE
definisce i fenomeni che sono alla base
del trasferimento dei farmaci dal sangue
ai vari compartimenti dell’organismo
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SITO D’AZIONE
libero
legato
DEPOSITI TISSUTALI
libero
legato
CIRCOLAZIONE
SISTEMICA
ASSORBIMENTO
Farmaco libero
Farmaco legato
ESCREZIONE
Metaboliti
BIOTRASFORMAZIONE
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
La velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il
sangue e i vari compartimenti tissutali:
* il flusso ematico di ciascun compartimento
* il volume di ciascun compartimento
* la capacità del farmaco di passare le membrane
* la capacità del farmaco di legarsi alle proteine
plasmatiche.
* l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti
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LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE
Il plasma è costituito da due compartimenti: la fase proteica
che funge da organo di deposito circolante per il farmaco e
la fase liquida nella quale si trova il farmaco libero.
La quota libera è quella che si distribuisce ai tessuti e che
viene metabolizzata ed eliminata.
Il legame alle proteine plasmatiche è saturabile
Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è
espresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legato e
concentrazione totale di farmaco nel plasma.
Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 0.9
Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 0.2
I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME
CON LE PROTEINE PLASMATICHE
La proteine plasmatiche più importanti per l’interazione con
i farmaci sono
l’albumina, l’α1 glicoproteina acida,
l’α2 macroglobulina.
Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è
selettivo ed è quindi facile che, nel caso in cui vengano
somministrati due o più farmaci, si verifichino fenomeni di
competizione tra le varie molecole per il legame ad uno
stesso sito.
Questo può determinare variazioni importanti nei livelli di
farmaco libero che possono raggiungere la concentrazione
tossica
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IL VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Si definisce VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
(VAD) il volume calcolato dal rapporto tra dose
somministrata e concentrazione plasmatica (Cp)
misurata.
Il VAD dipende dalle caratteristiche del farmaco ed
esprime il volume in cui si sarebbe distribuito il farmaco
se avesse raggiunto nei compartimenti extraplasmatici la
stessa concentrazione che ha nel plasma.
VAD = Dose/Cp
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE
Volume
intracellulare
28 litri
Acqua
intracellulare
Volume
totale
42 litri
Volume
extracellulare
Acqua
interstiziale
10 litri
I farmaci liposolubili entrano
nelle cellule
I farmaci ionizzati rimangono
nel fluido extracellulare
I farmaci fortemente legati alle
proteine plasmatiche e quelli con
un alto peso molecolare rimangono
nel plasma
14 litri
Plasma
4 litri
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VOLUME DI DISTRIBUZIONE
Il VAD indica quanto un farmaco si distribuisce ai tessuti
Un VD < 5 litri indica che il farmaco è sequestrato nel
plasma
Un VD < 15 litri indica che il farmaco si distribusce ai
liquidi extracellulari
Un VD > 15 litri indica che il farmaco è distribuito
nell’acqua corporea totale
Un VD > 42 litri indica che il farmaco si concentra in un
tessuto che funge da deposito.
FLUSSO EMATICO E DISTRIBUZIONE
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RIDISTRIBUZIONE
La distribuzione del farmaco negli organi a
flusso ematico lento (che formano la maggior
parte della massa corporea) riduce
progressivamente la concentrazione del
farmaco negli organi a flusso elevato. Questo
fenomeno può causare la fine dell’azione
farmacologica (es. anestesia generale da
barbiturici ad azione rapida).
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