Il carcinoma della
prostata
Trattamento oncologico della malattia
metastatica
nel 2010
Matteo Dalla Chiesa
U.O. Oncologia
Cremona
15% dei pazienti: metastasi a distanza
alla diagnosi
20% dei pazienti con malattia
localizzata alla diagnosi svilupperà una
malattia metastatica
Cooperberg MR, et al. J Urol 171: 1393, 2004
Malattia metastatica: sopravvivenza
mediana circa 3 anni
Carcinoma prostatico
resistente alla castrazione (CRPC):
- Sopravvivenza mediana circa 16-18 mesi
- Sintomi spesso importanti: dolori da
metastasi ossee, danni neurologici,
limitazioni funzionali, astenia, edemi
Eisenberger MA, et al. N Engl J Med 339:1036-1042, 1998
Il vincitore del premio nobel Charles Huggins
scoprì il legame tra gli ormoni e il carcinoma
prostatico
- Castrazione chirurgica (1941)
- Surrenalectomia (1945)
Quasi 50 anni dopo:
- Scoperta la struttura chimica dell’LHRH
- Sviluppo degli analoghi dell’LHRH
Huggins C & Hodges CV. Cancer Res 1:293-297, 1941
Carcinoma prostatico
ormonosensibile
(HSPC)
Terapia di prima linea
• LHRH analogo (+ antiandrogeno per 2-4 sett)
• LHRH analogo + antiandrogeno nonsteroideo (blocco androgenico totale)
• Orchiectomia se rischio di complicazioni
• Antiandrogeni
- non suggeriti
- opzione se non-steroidei
(linee-guida ASCO)
Progressione
Carcinoma prostatico
resistente alla castrazione
(CRPC)
Terapia di seconda linea
• Proseguire LHRH analogo
• Se LHRH analogo + antiandrogeno (BAT) in
prima linea: sospendere antiandrogeno
• Se LHRH analogo da solo in prima linea:
- Ormone di seconda linea
Antiandrogeno non-steroideo
Ketoconazolo + glucocorticoide
Glucocorticoidi
Estrogeni
- Chemioterapia
Quando iniziare la chemioterapia nel
CRPC?
Chemioterapia nel CRPC
• Estramustina
• Vinorelbina
• Mitomicina
• 5-Fluorouracile
• Adriamicina
• Mitoxantrone
•Docetaxel (Taxotere): farmaco finora più efficace e di riferimento
Cochrane, 2006
Quando iniziare la chemioterapia nel
CRPC?
Non vi sono studi randomizzati di
confronto tra ormonoterapia di seconda
linea e chemioterapia
Studio ECOG (E-1899)
chiuso per scarso arruolamento dei pazienti
Ketoconazolo 400 mg po tid
+ idrocortisone 20 mg po bid
Random
Docetaxel 60 mg/m2 e.v. giorno
1 + EMP 280 mg tid gg 1 → 5
Quando iniziare la chemioterapia nel
CRPC?
Linee-guida NCCN 2011
Solo
aumento
del PSA
Mantenere testosterone a
livelli di castrazione
• Trial clinico (preferibile)
• Osservazione
• Sosp antiandrogeni (se BAT)
• Terapia ormonale
Antiandrogeni
Ketoconazolo
Steroidi
Estrogeni
Quando iniziare la chemioterapia nel
CRPC?
Linee-guida NCCN 2011
Sì
Malattia
metastatica
• Metastasi
sintomatiche
e/o
• Metastasi
viscerali
No
• Docetaxel (categoria 1)
• Mitoxantrone
• Partecipazione a trials clinici
• Sipuleucel-T (categoria 1)
• Terapia ormonale
Antiandrogeni
Sosp antiandrogeni (se BAT)
Ketoconazolo
Steroidi
Estrogeni
• Partecipazione a trials clinici
Novità nel trattamento
del carcinoma prostatico
Cabazitaxel
Denosumab
Sipuleucel-T
Abiraterone
2004-2009
2010
Novità nel trattamento
del carcinoma prostatico
Tossicità
Neutropenia G3-G4: 82%
Neutropenia febbrile: 8%
Diarrea G3-G4: 6%
de Bono JS, et al. Lancet 2010
Denosumab
Denosumab
Fizazi K, et al. ASCO 2010 abstr 452
Fizazi K, et al. ASCO 2010 abstr 452
Sipuleucel-T
Asymptomatic
Cellule presentanti l’antigene (APC)
“caricate” con fosfatasi acida prostatica+GMCSF
Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010; 363:411-422
Sipuleucel-T
Kantoff, et al. N Engl J Med 2010; 363:411-422
Abiraterone
– Inibitore irreversibile di CYP17A enzima chiave per la
sintesi di androgeni surrenalici e testicolari
– Va associato a terapia sostitutiva con cortisone
– Molto più potente del ketoconazolo e con minori effetti
collaterali
5α-reductase
Chen Y et al:
Lancet oncology 2009
Antiandrogeni
X
Chen Y et al:
Lancet oncology 2009
Sintesi degli androgeni
Ipertensione
Ipopotassiemia
Edema
ACTH
Abiraterone
Abiraterone
De Bono JS, et al. ESMO 2010
MDV3100
–
–
–
–
Antagonista del recettore per gli androgeni
Non ha effetto agonista sul recettore
8 volte più potente della Bicalutamide
Disponibili studi di fase I-II
MDV3100
Chen Y et al. Lancet oncology 2009
Waterfall Plot of PSA Change from Baseline
Chemotherapy-Naïve (N=65)
62% (40/65)
>50% Decline
Post-Chemotherapy (N=75)
51% (38/75)
>50% Decline
Conclusioni
1. Molte opzioni terapeutiche, sia
chemioterapia che nuovi ormoni
(presto disponibili)
2. Trattamenti in continua evoluzione
Radioterapista
Medico di
medicina
generale
Urologo
Tutti per uno!
Uno per tutti!
Anatomo
patologo
Oncologo
Radiologo
Grazie per l’attenzione!
Backup slides
Linee-guida
(UpToDate)
A number (1 or 2) reflecting the strength of the recommendation and a
letter (A, B, or C) reflecting the quality of the evidence supporting that
recommendation.
A Grade 1 recommendation is a strong recommendation to do (or not
do) something, where the benefits clearly outweigh the risks (or vice
versa) for most if not all patients.
A Grade 2 recommendation is a weaker recommendation, where the
risks and benefits are more closely balanced or are more uncertain.
Grade A evidence refers to high-quality evidence that comes from
consistent results from well-performed randomized controlled trials, or
overwhelming evidence of some other sort (such as well-executed
observational studies with very strong effects).
Grade B evidence refers to moderate-quality evidence from randomized
trials that suffer from serious flaws in conduct, inconsistency,
indirectness, imprecise estimates, reporting bias, or some combination of
these limitations, or from other study designs with special strength.
Grade C evidence refers to low-quality evidence from observational
evidence, or from controlled trials with several very serious limitations.
Carcinoma prostatico
ormonosensibile
(HSPC)
Terapia di prima linea
• LHRH analogo (Grado 1A)
(+ antiandrogeno per 2-4 sett) (Grado 2B)
± Antiandrogeno non-steroideo (BAT)
(Grado 2B)
• Orchiectomia
se rischio di complicazioni (Grado 1B)
• Antiandrogeni
- non suggeriti (Grado 2B UpToDate)
- opzione se non-steroidei
(linee-guida ASCO)
Progressione
Carcinoma prostatico
resistente alla castrazione
(CRPC)
Terapia di seconda linea
• Proseguire LHRH analogo (Grado 1B)
• Se LHRH analogo + antiandrogeno in prima
linea: sospendere antiandrogeno (Grado 2C)
• Se LHRH analogo da solo in prima linea:
- Ormone di seconda linea
Antiandrogeno non-steroideo
Ketoconazolo + glucocorticoide
Glucocorticoidi
Estrogeni
- Chemioterapia
Quando iniziare l’ormonoterapia
nella malattia asintomatica?
Immediata vs differita
Loblaw DA, et al. J Clin Oncol 25: 1596-1605, 2007
Quando iniziare l’ormonoterapia
nella malattia asintomatica?
Immediata vs differita
Loblaw DA, et al. J Clin Oncol 25: 1596-1605, 2007
Quando iniziare l’ormonoterapia
nella malattia asintomatica?
Immediata vs differita
Loblaw DA, et al. J Clin Oncol 25: 1596-1605, 2007
•
Riduzione del 17% del rischio relativo di mortalità legata al carcinoma prostatico
•
Aumento del 15% del rischio relativo di mortalità legata ad altre cause
•
Complessivamente non aumento significativo di sopravvivenza
Loblaw DA, et al. J Clin Oncol 25: 1596-1605, 2007
Quando iniziare l’ormonoterapia
nella malattia asintomatica?
Immediata vs differita
Anche se non è stato stabilito il timing ottimale
dell’ormonoterapia, si suggerisce comunque di iniziare
precocemente il trattamento nella malattia
metastatica (Grado 2B)
Lee RJ, Smith MR, Vogelzang N, et al. 2011
LHRH analogo
vs
LHRH analogo + antiandrogeno (BAT)
Meta-analisi
27 trials
8.275 pazienti (88% con malattia metastatica)
Lancet 355: 1491-1498, 2000
Se antiandrogeno non
steroideo:
sopravvivenza a 5 anni
27,6% vs 24,7%
P = 0.0005
Lancet 355: 1491-1498, 2000
Ormonoterapia continuativa
vs
intermittente
Trial
Tunn UW, et al.
AUA 2007
N
167
Setting
↑ PSA dopo
prostatectomia
Trattamento
Leuprolide
Nulla
Miller K, et al.
ASCO 2007
335
N+ o M+
Calais da Silva F, et al.
Eur Urol 55: 1269, 2009
626
Localmente avanzato
o metastatico
De Leval J, et al.
Clin Prostate Cancer
1: 163-171, 2002
68
Avanzato (T3-T4; N+;
M+; recidiva dopo
prostatectomia)
QoL: qualità di vita
TTP: tempo alla progressione di malattia
OS: sopravvivenza globale
Goserelin + Bicalutamide
Triptorelin + Ciproterone
Goserelin + Flutamide
Risultati
Simile tempo all’insorgenza
di malattia
ormonorefrattaria
↑ QoL
Simile TTP e OS
↑ QoL
Simile TTP e OS
↑ QoL
Inferiore % di progressioni
alla malattia
ormonorefrattaria per
braccio intermittente
Ormonoterapia continuativa
vs
intermittente
Suggerito un trattamento continuativo (Grado
2B) in attesa dei risultati dello studio SWOG
Quando iniziare la chemioterapia nel
CRPC?
Sopravvivenza
mediana
Indicazioni alla
chemioterapia
Solo aumento del PSA
~ 4 anni
No
Paz asintomatici
con metastasi limitate
~ 18-24 mesi
Scelta individualizzata
Paz asintomatici
con metastasi estese
~ 18 mesi
Sì
~ 9-16 mesi
Sì
Sintomatici
Sternberg C. N. Genova, 2008
Satraplatino
●
Nuovo composto del platino
●
Si assume per via orale
●
Attivo in tumori animali resistenti al cisplatino
●
●
In studi di fase 1-2: attivo nei carcinomi prostatici
ormono-resistenti e in altri tumori
Tossicità dose-limitante è la mielosoppressione
Satraplatino vs placebo: sopravvivenza libera da
progressione e sopravvivenza totale
Sopravvivenza
mediana
> 1 anno
Sternberg C, JCO 2009
