VINORELBINA orale

VINORELBINA (ORALE) (07-04-2009)
Specialità: Navelbine® (Pierre Fabre Pharma)
Forma farmaceutica:
▪ 1 cps 20 mg - Prezzo: euro 68.69
▪ 1 cps 30 mg - Prezzo: euro 103.04
ATC: L01CA04
Categoria terapeutica: Alcaloidi della vinca ed analoghi
Fascia di rimborsabilità: H OSP-2
Indicazioni ministeriali:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Carcinoma mammario metastatico.
Decisioni PTORV
Data riunione: 07-04-2009
Decisione: Inserito con Nota
Nota Ufficiale:
Limitata all'uso in monoterapia per pazienti di età superiore al 65 anni che possono essere trattati con
terapia domiciliare. (21.06.2005)
Eliminata Nota di restrizione in data 07.04.2009
Commenti:
(21.06.2005)
L’efficacia della forma orale è supportata da un solo studio controllato nel carcinoma polmonare non a
piccole cellule e da un unico studio non controllato nel carcinoma mammario metastatico. La forma orale,
più costosa di quella iniettiva, rappresenta un vantaggio unicamente per i pazienti in monoterapia, poco
numerosi, generalmente anziani, dato che la terapia palliativa tradizionale prevede che la vinorelbina
venga associata ad un composto del platino per via endovenosa che non consente comunque un
trattamento domiciliare.
(07.04.2009)
La Commissione sottolinea che la formulazione orale risulta ad oggi ancora molto più costosa della
formulazione ev, ma la ritiene comunque utile nei casi in cui non sia prevista la concomitante
somministrazione con chemioterapia endovena, per evitare l'accesso ospedaliero ai pazienti. La
commissione decide pertanto di eliminare la nota restrittiva
Scheda UVEF (09/11/2004)
ANALISI DELLA LETTERATURA ( 09/11/2004)
Il farmaco è inserito in PTORV nella formulazione ev ed è indicato nel trattamento del carcinoma
polmonare non a piccole cellule e del carcinoma mammario metastatico.
La nuova formulazione è inserita in classe H ma, a differenza della formulazione ev ad esclusivo uso
ospedaliero, può essere prescritta sul territorio con ricetta non ripetibile.
Il farmaco si è dimostrato una delle terapie di scelta nel trattamento del carcinoma polmonare non a
piccole cellule (NSCLC) in associazione a cisplatino o carboplatino (1). La chemioterapia palliativa per gli
stadi avanzati del NSCLC consiste, di norma nella combinazione di un composto del platino (cisplatino o
carboplatino) con altri agenti quali la vinorelbina, la gemcitabina o un taxano.
Questo regime terapeutico dà una percentuale di risposta di circa il 20% e una sopravvivenza media di 8
mesi in pazienti con buon performance status (2). Il farmaco è anche indicato da solo o in associazione
ad altri chemioterapici nel trattamento del carcinoma della mammella in fase avanzata (1).
La formulazione orale della vinorelbina presenta un rapido assorbimento e una biodisponibilità dal 26 a
45% (1).
È prevista un’unica somministrazione settimanale per entrambe le vie di somministrazione. Il dosaggio 80
mg/m2 os è equivalente a 30 mg/m2 ev e 60 mg/m2 os a 25 mg/m2 ev.
Efficacia clinica e tollerabilità
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
L’unico studio che ha confrontato la formulazione orale vs la formulazione ev è un trial multicentrico di
fase II nel carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio IIIb e IV. Centoquindici pazienti, non
trattati precedentemente con chemioterapici, sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a vinorelbina
formulazione orale 60 mg/m2/settimana per le prime 3 settimane, seguito da 80 mg/m2/settimana in
assenza di neutropenia severa, o vinorelbina formulazione ev 30 mg/m2/settimana. Il tempo medio di
sopravvivenza senza progressione della malattia è stato 3.2 mesi per la formulazione os vs 2.1 per la
formulazione ev e la sopravvivenza media totale 9.3 mesi vs 7.9. Nella popolazione intention to treat non
è stata registrata nessuna risposta completa, mentre una risposta parziale si è registrata nel 12% dei
pazienti in trattamento per os e nell’11% dei pazienti in trattamento ev.
Gli effetti avversi ematologici sono risultati maggiori con la formulazione ev; una neutropenia di grado
III-IV si è manifestata nel 62% dei pazienti trattati con vinorelbina ev vs il 46% di quelli trattati con
vinorelbina per os. Gli effetti avversi gastrointestinali sono risultati, invece, più frequenti per la
formulazione orale rispetto alla parenterale: nausea (83% vs 46%), diarrea (40% vs 14%) e vomito
(65% vs 19%) (3).
Gli altri studi pubblicati sul trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule, sono non
controllati, in aperto.
Un primo studio condotto all’inizio degli anni ’90 ha arruolato 163 pazienti con NSCLC di stadio IV non
precedentemente trattati con terapia chemioterapica. Il trattamento prevedeva 100 mg/m2/settimana di
vinorelbina orale o 80 mg/m2/settimana nei pazienti precedentemente trattati con radioterapia. La dose
è stata poi ridotta di 40 mg/m2/settimana poiché era stata osservata una granulocitopenia di grado IV in
circa 1/4 dei primi 25 pazienti trattati. I pazienti hanno ricevuto in media 11 dosi e sono rimasti nello
studio in media per 14 giorni. Una risposta complessiva del 14.5% è stata registrata nei 138 pazienti con
malattia misurabile (in un solo paziente è stata registrata una risposta completa). Tra i pazienti con
malattia valutabile il 16.7% ha mostrato una regressione. Ad 1 anno di follow-up la sopravvivenza era del
22%.
L’effetto collaterale principale è stato la neutropenia: complessivamente il 40% dei pazienti ha sviluppato
leucopenia di grado III-IV e il 48% granulocitopenia di grado III-IV. I principali effetti avversi non
ematologici registrati, di grado prevalentemente lieve o moderato, sono stati nausea, vomito, diarrea,
stomatite e alopecia (4).
Un secondo studio di fase II, ha valutato la parziale sostituzione di vinorelbina endovenosa con la
formulazione orale, in associazione a cisplatino. Gli end-point scelti erano la percentuale di risposta, il
profilo di sicurezza, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza totale e la qualità della vita
nei pazienti con NSCLC avanzato (stadio IIIb-IV).
Cinquantasei pazienti naïve per la chemioterapia hanno ricevuto cisplatino 100 mg/m2 e vinorelbina ev
25 mg/m2 al primo giorno seguita da vinorelbina orale 60 mg/m2 nei giorni 8, 15 e 22.
La percentuale di risposta è stata del 30% nella popolazione intention to treat e 33% nei pazienti
valutabili. La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza totale è stata in media
rispettivamente di 5.5 mesi e 8.9 mesi. Anche in questo caso la neutropenia è stata il principale effetto
collaterale ematologico, che si è verificato nell’88% dei pazienti (73% di grado III-IV). Tra gli effetti
avversi non ematologici la tossicità gastrointestinale si è verificata con frequenza maggiore (5).
Anche il terzo studio non controllato di fase II ha valutato l’uso alternato di vinorelbina ev e os in
associazione a carboplatino nel carcinoma del polmone non a piccole cellule di stadio IIIb–IV.
Cinquantadue pazienti, che non avevano precedentemente ricevuto trattamento chemioterapico, sono
stati trattati con vinorelbina ev 25 mg/m2 in associazione a carboplatino somministrato al dosaggio
necessario a produrre una AUC di 5 mg/ml/min, al giorno 1 ogni 3 settimane; la vinorelbina os è stata
somministrata al dosaggio di 60 mg/m2 al giorno 8 di ogni ciclo. Il dosaggio poteva essere modificato a
seconda della tossicità ematologica e non. In media sono stati somministrati 4 cicli e complessivamente
sono risultati valutabili 44 pazienti.
Nella popolazione intention to treat, 8 pazienti (15%) hanno ottenuto una risposta parziale. La
sopravvivenza media libera da malattia è stata di 5.1 mesi, la sopravvivenza complessiva di 9.3 mesi. La
neutropenia è stata osservata nel 78% dei pazienti valutabili per il profilo di sicurezza (grado III e IV
10% e 43% rispettivamente). Tra gli effetti tossici non ematologici sono stati riscontrati nausea, vomito,
costipazione, diarrea, alopecia (6).
Carcinoma della mammella
Nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico è presente in letteratura uno studio non
controllato su 64 pazienti in cui vinorelbina os viene usata in prima linea.
Il farmaco è stato somministrato al dosaggio di 60 mg/m2/settimana per la prima settimana e
successivamente aumentato a 80 mg/m2/settimana soltanto se non si verificava nessun episodio di
neutropenia di grado IV o non più di uno di grado III. La percentuale complessiva di risposta è stata del
31% nei 58 pazienti valutabili (6.9% completa e 24.1% parziale). Nella popolazione intention to treat (64
pazienti) la percentuale di risposta è stata del 30% e la sopravvivenza libera da malattia è stata in media
di 17.4 settimane. Anche in questo caso, gli episodi principali di tossicità sono di tipo ematologico:
neutropenia è stata registrata nel 70% dei pazienti (di grado III e IV nel 21.9% e 17.2% dei pazienti
rispettivamente) (7).
Conclusioni
I dati a supporto della nuova formulazione orale di vinorelbina derivano principalmente da studi non
controllati. L’unico studio controllato, che ha confrontato la formulazione os vs la formulazione ev nel
carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio III e IV, ha mostrato uguale efficacia e un profilo di
tollerabilità ematologica migliore per la formulazione orale; viceversa la tossicità gastrointestinale è
risultata maggiore per la nuova formulazione (in particolare la frequenza degli episodi di nausea, diarrea
e vomito è risultata nettamente superiore).
L’efficacia della formulazione orale nel carcinoma polmonare è stata anche valutata da alcuni studi non
controllati di bassa numerosità che prevedevano l’uso alternato di vinorelbina ev e os in associazione ad
un derivato del platino.
I dati a supporto della formulazione orale per il carcinoma della mammella derivano da un unico studio
non comparativo di bassa numerosità.
La formulazione orale costa più del doppio di quella ev a fronte di un’uguale efficacia, ma maggiore
tossicità gastrointestinale.
Inoltre, il paziente potrebbe trarre dei vantaggi in termini di compliance soltanto quando il farmaco non
viene associato ad altre terapie chemioterapiche somministrate per via endovenosa.
BIBLIOGRAFIA:
1. Drugdex Micromedex vol 123; 1° trimestre 2005.
2. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346: 92-98.
3. Jassem J, et al. Ann Oncol 2003; 14: 1634-1639.
4. Vokes EE, et al. J Clin Oncol 1995; 13: 637-644.
5. Jassem J, et al. Ann Oncol 2003; 14: 1634-1639.
6. O’Brien MER, et al. Ann Oncol 2004; 15: 921-927.
7. Freyer G, et al. J Clin Oncol 2003; 21: 35-40.
Aggiornamento al 07/04/2009
Nessuna tra le linee guida più autorevoli, per il trattamento del carcinoma mammario metastatico e del
carcinoma polmonare non a piccole cellule, fa riferimento alla formulazione orale di vinorelbina. Le recenti
linee guida dell'ESMO per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, raccomandano
l'uso di vinorelbina, gemcitabina o un tassano in associazione a chemioterapia a base di platino al fine di
prolungare la sopravvivenza di pazienti allo stadio IV di malattia ma con buon performance status (livello
di raccomandazione I, A) [1]. Le linee guida della stessa società per il trattamento del carcinoma
mammario metastatico raccomandano, nel caso di tumori HER2 negativi, diversi regimi terapeutici in
mono o politerapia, affermando che non ci sono dati a supporto di uno schema più efficace rispetto agli
altri. Secondo tali linee guida la vinorelbina può essere utilizzata da sola o in associazione a capecitabina
[2]. Per i tumori HER2 positivi le linee guida raccomandano l'uso di trastuzumab da solo o in associazione
ad antracicline.
Recentemente sono stati pubblicati numerosi studi per vinorelbina orale nelle due diverse indicazioni. Per
il carcinoma polmonare non a piccole cellule vinorelbina è stata valutata soprattutto in associazione a
regimi a base di platino. Gli studi hanno arruolato per lo più pazienti con carcinoma polmonare non a
piccole cellule di stadio III o IV, non operabile o ricorrente dopo precedente operazione, mai
precedentemente trattati con altri regimi chemioterapici.
L'unico studio di fase III, non ancora pubblicato, ha valutato l'efficacia dell'associazione costituita da
vinorelbina iniettabile al giorno 1 e orale al giorno 8 in combinazione con cisplatino, rispetto
all'associazione di cisplatino con docetaxel. I risultati hanno dimostrato che le due associazioni hanno
raggiunto livelli simili di efficacia in termini di sopravvivenza globale, tempo alla progressione e tassi di
risposta e hanno riportato un profilo simile e accettabile di tollerabilità (vedi dettagli in tabella) [3].
In uno studio sono stati trattati 53 pazienti con cisplatino in regime trisettimanale e vinorelbina in
formulazione endovenosa in alternanza a quella orale [4]. Al termine di 4 cicli di questa terapia, che
costituivano la fase di induzione, i pazienti sono stati trattati con vinorelbina orale (vedi dettagli in
tabella). I risultati dello studio hanno riportato una sopravvivenza globale media di 10 mesi, un tempo
alla progressione di 6 mesi ed un grado di tossicità relativamente moderato.
Due studi di fase due, dal disegno simile, hanno valutato l'efficacia dell'associazione di cisplatino o
carboplatino, somministrati ogni 21 giorni, e vinorelbina orale alla dose di 60-80 mg/m2, per 4 cicli di 3
settimane, a seguito dei quali i pazienti che erano rimasti stabili alla terapia o che avevano dimostrato un
miglioramento venivano trattati con terapia di sola vinorelbina orale (vedi dettagli in tabella). [5,6] Nello
studio con cisplatino i risultati hanno dimostrato una sopravvivenza media di 10 mesi e moderati effetti
collaterali (soprattutto neutropenia). Nello studio in associazione a carboplatino la sopravvivenza media è
stata di 9,7 mesi e la sopravvivenza libera da progressione è risultata di 4.3 mesi.
Un ulteriore studio è andato a valutare la preferenza dei pazienti rispetto alle due formulazioni di
vinorelbina, orale ed endovenosa [7]. Si tratta di uno studio cross-over in cui 61 pazienti sono stati
randomizzati a ricevere: carboplatino nel giorno 1 e vinorelbina endovena nei giorni 1 e 8 per 2 cicli di 21
giorni, seguiti da altri 2 cicli di terapia con carboplatino e vinorelbina orale, o viceversa. I pazienti che
non avevano riscontrato progressione della patologia dopo 4 cicli potevano scegliere di proseguire con la
terapia orale o endovenosa di vinorelbina. Il 74% dei pazienti hanno espresso preferenza nei confronti
della formulazione orale, indicando come motivazioni una minor incidenza di effetti collaterali e una
miglior qualità della vita. La combinazione di vinorelbina orale e cisplatino, seguita da un regime in cui ai
due trattamenti venivano aggiunte sedute di radioterapia, è stata valutata in un trial su 56 pazienti con
NSCLS di stadio III. In questo studio la sopravvivenza globale è stata di 23.4 mesi e la sopravvivenza
libera da progressione di 17.2 mesi (vedi dettagli in tabella).
Per il carcinoma mammario metastatico recenti studi hanno valutato l'efficacia di vinorelbina orale in
associazione a trastuzumab o capecitabina. Uno studio ha valutato l'efficacia di vinorelbina orale 55
mg/m2 somministrata al giorno 1 e al giorno 3 in associazione a trastuzumab 6 mg/kg in cicli di 3
settimane su 37 pazienti con carcinoma mammario avanzato con sovraespressione del gene HER2 [9]. A
seguito del trattamento 2 pazienti hanno raggiunto una risposta completa, 14 pazienti una risposta
parziale, 17 pazienti non hanno avuto alcun miglioramento e 4 hanno avuto progressione della patologia
(vedi dettagli in tabella). L'efficacia di questa associazione è stata valutata anche in uno studio
osservazionale realizzato su 30 pazienti che hanno ricevuto vinorelbina orale 60 mg/m2 nei giorni 1 e 8 e
trastuzumab 6mg/kg in cicli di 3 settimane [10]. Dopo un periodo di osservazione di 20 mesi il 18% dei
pazienti ha raggiunto una risposta completa e il 50% ha avuto una remissione parziale, il tempo medio di
progressione è stato di 9 mesi. Le forme principali di tossicità sono risultate essere la neutropenia e la
nausea (vedi dettagli in tabella). Un ulteriore studio, disponibile solo in forma di abstract, ha comparato
l'efficacia di vinorelbina nella formulazione endovenosa e nella formulazione orale in associazione a
trastuzumab [11]. La risposta globale è risultata dell'86% (95 IC 75%-92%) nel gruppo trattato con
terapia iniettiva e dell'84% (95% IC 63%-93%) nel gruppo trattato con terapia orale; la sopravvivenza
media è stata di 34 e 31 mesi rispettivamente, dimostrando così l'efficacia sovrapponibile delle due
formulazioni. L'efficacia dell'associazione di vinorelbina orale e capecitabina è stata valutata da uno studio
clinico in aperto su 52 pazienti con carcinoma mammario metastatico [12]. Vinorelbina è stata
somministrata alla dose di 60 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15 e capecitabina 1.000 mg bid è stata
somministrata dal giorno 1 al 14, in cicli ripetuti ogni 3 settimane. Il tasso di risposta (completa più
parziale) è risultato essere del 44,2% (95% IC, 30,5-58,7), la sopravvivenza libera da progressione è
stata di 8,4 mesi e la sopravvivenza globale media di 25,8 mesi. Anche in questo caso la neutropenia è
stata la forma di tossicità più diffusa. Un'altro studio ha valutato l'efficacia di quest'associazione su 55
pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 negativo, mai precedentemente trattate con
chemioterapia [13]. Vinorelbina è stata somministrata alla dose di 80 mg/m2 (dopo un primo ciclo a 60
mg/m2) nei giorni 1 e 8 e capecitabina alla dose di 1.000 mg bid dal giorno 1 al 14. I risultati del follow
up a 35 mesi hanno riportato una durata media della risposta di 7 mesi (95% IC, 6-12), una
sopravvivenza libera da progressione di 8,4 mesi (95% IC, 6-10). Infine, un altro studio pubblicato solo
in forma di abstract, ha utilizzato uno schema analogo che prevedeva l'associazione di vinorelbina orale
60mg/m2 somministrata al giorno 1 e 8 più capecitabina 1.000mg bid per 14 giorni in cicli da 21 giorni
[14]. In questo studio su 84 pazienti che hanno affrontato una media di 6 cicli, 46 pz hanno raggiunto
una risposta oggettiva, 11 hanno raggiunto una risposta completa e 35 pz una risposta parziale. Il follow
up medio è stato di 9,7 mesi.
Studi per l'indicazione: carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Referenza
Pazienti e trattamento
Martoni A.A.
Lung
Cancer
2008 [4]
53 pz con NSCLC.
Trattamento:
-VNR ev 25 - 30mg/m2 + CDDP
ev 80mg/m2 nel gg 1
-VNR os 60-80 mg/m2 nel gg 8
4 cicli di 21 gg, a seguito dei
quali:
-VNR os 80mg/m2 nei gg 1 e 8 in
cicli di 21 gg.
Jensen L.H.
Lung
Cancer
2008 [7]
61 pz con NSCLC.
Gruppo A:
- CBDCA ev gg 1 + VNR ev 30
mg/m2 gg 1 e 8 per 2 cicli di 21
gg
- CBDCA ev gg 1 + VNR os 80
mg/m2 gg 1 e 8 per 2 cicli di 21
gg
- CBDCA ev gg 1 + VNR os o ev
a scelta gg 1 e 8 per 2 cicli di 21
gg
Gruppo B:
invertiti i primi 4 cicli rispetto al
gruppo A, rimangono uguali gli
ultimi 2 cicli.
De Lena M.
Lung
Cancer
2005 [5]
56 pz con NSCLC.
Trattamento:
- CDDP ev 80 mg/m2 gg 1 + VNR
os 60-80 mg/m2 gg 1 e 8 per 4
cicli di 21 gg
per i pz stabili o rispondenti alla
terapia:
- VNR os 60-80 mg/m2 a
settimana.
Disegno/
Fase
Non controllato/
II
RCT, in aperto,
cross-over / II
Non controllato,
multicentrico /
II
Risultati
principali
d'efficacia
Risultati
sicurezza
TTP, OS, OR
OR:
2% CR, 38% PR,
30% SD, 21% PD e
9% non valutabili.
TTP mediano: 6
mesi
OS mediano: 10
mesi.
Neutropenia G3-4: 23% nella fase di
induzione; 24% nella fase di consolidamento.
Eventi avversi, non di natura ematologica, di
grado 3 e 4 sono stati: nausea, vomito e
neurotossicità in 3 pz nella fase di induzione.
0
1°
preferenza
dei pazienti
2° RR e OS
1°. VNR ev 26%;
VNR
os
74%
(p<0.001)
2°. PR: VNR ev
29%; VNR os 17%.
OS:11.4
mesi
(nessuna differenza
tra i gruppi).
Leucopenia G3-4: 52% VNR ev; 10% VNR os
(p=0.001)
Rischio di ospedalizzazione per neutropenia
febbrile: 10% VNR ev e os (p=0.97)
1
1° RR.
2° PFS, OS
mediana
1°. PR: 26.5%;
SD: 44.9%.
2°. PFS: 4.2 mesi
(95% IC 2.8-6);
OS: 10 mesi (95%
IC 7.4-14).
Tossicità soprattutto di tipo ematologico.
Neutropenia G3-4: 29.1%.
Eventi avversi, non di natura ematologica,
maggiormente registrati sono stati: nausea,
vomito e fatica.
1
Misure
esito
di
principali
di
Jadad
score*
Reck M.
Lung
Cancer
2008 [6]
56 pz con NSCLC.
Trattamento:
- CBDCA ev AUC 5 gg 1 + VNR
os 60-80 mg/m2 gg 1, 8 e 15,
per 4 cicli di 21 gg.
per i pz stabili o rispondenti alla
terapia:
- VNR os 60-80 mg/m2 a
settimana.
Krzakowski M.
J Thorac Oncol
2008 [8]
54 pz con NSCLC di stadio
IIIA/IIIB.
Trattamento:
fase di induzione:
- CDDP ev 80 mg/m2 gg 1 + VNR
os 60-80 mg/m2 gg 1 e 8, per 2
cicli di 21 gg
successivamente
pz
senza
progressione:
- CDDP ev 80 mg/m2 gg 1 + VNR
os 40 mg/m2 gg 1 e 8 per 2 cicli
di
21
gg
e
concomitante
radioterapia per 6,5 settimane.
Tan, J Thorac
Oncol
2007
(abstract) [3]
350 pz con NSCLC.
Randomizzati a ricevere:
- CDDP ev 80 mg/m2 + VNB ev
25-30 mg/m2 gg 1 e VNB os 6080 mg/m2 gg 8 in cicli di 21 gg
-CDDP ev 75 mg/m2 gg 1 + DTX
75 mg/m2 gg 1 ogni 21 g
Massimo di 6 cicli
Non controllato,
multicentrico /
II
Non controllato,
multicentrico /
II
RCT,
con
controllo attivo,
in aperto / III
1° RR
2° PFS, OS
mediani,
durata
risposta
1° OR
2° PFS, OS
mediani
durata
risposta
TTF,
OS,
PFS, OR
1°. PR: 17.9%; SD:
55.4%; DC: 73.2%
PD:21.4%
2°. Durata media
della risp: 4.1 mesi
(95% IC 3.2-10.7)
PFS: 4.3 mesi (95%
IC 3.1-5.1)
OS: 9.7 mesi (95%
IC 7.7-11.9)
Pz
trattati
con
chemio
+
radioterapia:
1°. CR: 1,9%, PR:
51,9%, SD: 37%,
PD: 5.6%.
2°. PFS: 12,6 mesi
(95% IC 9,6 - 16,4)
OS:
23,4
mesi
(95% IC 17,6 29,8)
durata media della
risp:
17,2
mesi
(95% IC 12,6 30,2).
TTF: VC 3.2 mesi;
DC
4.1
mesi
(p=0.19)
OR: VC 27.4%; DC
27.2%
PFS: VC 4.9 mesi;
DC
5.0
mesi
(p=0.98)
OS: VC 9.9 mesi;
DC
9.8
mesi
(p=0.66)
Neutropenia G3-4: 67.9% nella fase di
induzione;
37.1%
nella
fase
di
consolidamento.
Tossicità di tipo non-ematologico si è
riscontrata soprattutto durante il periodo di
combinazione: nausea e vomito G3 in 7.3%
dei pz.
Fase di concomitante chemio-radioterapia:
neutropenia G3 8.5% associata nel 2.1% dei
casi ad infezione.
Neutropenia G3-4: VC 23.3%; DC 28.2%.
Neutropenia febbrile: VC 10.5%; DC 5.2%
Tossicità non di tipo ematologico:
alopecia G1-2: VC 35.5%; DC 58.1%
fatica G3-4: VC 5.8%; DC 6.3%
diarrea G3-4: VC 2.1%; DC 5.8%
1
1
Non
disponibil
e
Studi per l'indicazione: carcinoma mammario metastatico.
Referenza
Catania
C.
et
al,
Annals of Oncology
2007;18:1969-1975
[9]
Bartsch R. et al, Breast
cancer
Res
Treat
2007;
102:375-381
[10]
Bernardo G. et al, Eur
J Cancer 2008; 6 (7),
poster 418. [abstract]
[11]
Nolè F. et al, Cancer
Chemother Pharmacol
2009;
31
gennaio
2009 [Epub ahead of
print] [12]
Tubiana-Mathieu N. et
Pazienti
trattamento
e
Disegno
fase
37 pz con carcinoma
mammario
metastatico
HER2 positivo trattati con
286 cicli:
T 6 mg/kg i.v. il giorno 1,
ogni 3 settimane +
VNR 55 mg/m2 o.s. il
giorno 1 e 3 ogni 3
settimane
Numero medio di cicli: 7
(1-16)
30 pz con carcinoma
mammario
metastatico
Her2
positivo
trattati
con:
VNR 60 mg/m2 o.s. il
giorno 1, 8 ogni 3
settimane +
T 6 mg/kg i.v. il giorno 1,
ogni 3 settimane
Durata 20 mesi
83 pz con carcinoma
mammario
metastatico
Her2
positivo
trattati
con:
T 2 mg/kg i.v. +
VNR
25
mg/m2
/settimana i.v. per 4
settimane
(n=
58)
oppure
V
60
mg/m2/settimana
o.s.
(n=25)
Non
controllato/
II
Analisi PP
52 pz con carcinoma
mammario
metastatico
trattati con:
VNR 60 mg/m2 o.s. il
giorno 1, 8 e 15 ogni 3
settimane +
C 1000 mg/m2 o.s due
volte al giorno dal gg 1 a
14 ogni 3 settimane
55 pt. con carcinoma
e
Misure
primarie
di esito
Risultati
principali
efficacia
1°%
OR
(CR + PR)
2°: TTP
% OR 43% dei pz (2
pz con RC e 14 con
RP) [IC 95%, 27-61]
TTP
mediano:
8.9
mesi (2-27 mesi)
d'
Risultati principali di sicurezza
Principali eventi avversi di ogni grado, valutati
secondo i criteri NCI-CTC: leucopenia (51%),
neutropenia (48%), anemia (27%), nausea
(62%), senso di fatica (43%), vomito (34%),
aumento ALT/AST (19%), sindrome manopiede (8%).
Solo un pz ha riportato tossicità cardiaca di
grado 2.
jadad
score*
1
Studio
osservazional
e
% OR
TTP
mediano
CR: nel 18%
RP: nel 50%
TTP: 9 mesi (IC 95%;
7.63-10.27)
Eventi avversi di grado 3, secondo la
classificazione WHO: nausea/vomito (3%),
neutropenia (7%), trombocitopenia (3%),
insufficienza renale (3%). 3 pz hanno riportato
neutropenia di grado 4.
2 casi di neutropenia febbrile
Non
controllato/
II
% OR
TTP
OS
In entrambi i gruppi sono stati somministrati
almeno 3 cicli di terapia. L'incidenza di ADE è
sovrapponibile fra i due bracci.
Non
disponibil
e
Non
controllato/
II
analisi ITT
1°%
OR
(CR + PR)
2°:
PFS,
OS mediani
% OR simile con VNR
o.s. (86%; RC 10.3%,
RP 75.8%) o con VNR
i.v. (84%; RC 16%,
RP 68%)
TTP mediano: 12 mesi
per entrambi i gruppi
OS mediano: 34 mesi
per il gruppo trattato
con V infusionale vs.
31 mesi per il gruppo
trattato con la forma
orale
% di risposta nel 44%
dei pz (2 pz con RC e
21 con RP) [IC 95%,
30-59]
PFS: 8.4 mesi (IC
95%, 4.8-9.9)
OS: 25.8 mesi (IC
95%, 21.6-33.6)
Principali eventi avversi di ogni grado, valutati
secondo i criteri NCI-CTC: leucopenia (76.9%),
neutropenia
(76.9%),
trombocitopenia
(28.8%), anemia (86.5%), nausea (75%),
senso di fatica (71.2%), vomito (46.2%),
sindrome
mano-piede
(36.5%),
trombosi
(9.6%)
Un caso di neutropenia febbrile.
1
Non
% OR
Dopo
Eventi avversi più frequenti di grado 3/4,
Non
33.5
mesi
di
0
al, Ann Oncol 2008;17
(8):
226,
viii68abstract 150 [13]
mammario
metastatico
controllato/
PFS
follow-up:
secondo i criteri NCI-CTC: neutropenia (6%),
disponibil
Her2 negativo trattati
II
RC: 2%
nausea (4%), diarrea (4%), sindrome manoe
ogni 3 settimane con cicli
analisi ITT
RP: 50%
piede (4%), trombosi/embolismo (4%)
di :
PFS
mediano:
8.4
VNR 80 mg/m2o.s. il
mesi
giorno 1 e 8 + C 1000
mg/m2 2 volte/die (dal
giorno 1 a 14)
Finek J. et al, JCO
84 pt. con carcinoma
Non
%OR
Dopo 9.7 mesi di
Eventi avversi più frequenti di grado 3/4,
Non
2006;
24
(18S):
mammario metastatico:
controllato/
TTP
follow-up:
secondo i criteri NCI-CTC: neutropenia (5%),
disponibil
10605 [14]
VNR 60 mg/m2 o.s. il
II
RC: 13%
neutropenia febbrile (5%), vomito (7%)
e
giorno 1 e 8 + C 1000
analisi ITT
RP: 42%
mg/m2 2 volte/die i giorni
TTP
mediano:
6.7
1-14 in cicli di 21 gg
mesi
* Punteggio Jadad scale: si basa sul presupposto che i 3 elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico
siano la randomizzazione, la condizione di cecità e la gestione dei drop-out.
Non disponibile: lo studio è pubblicato solo in forma di abstract oppure è stato reperito solo in abstract e non full-text. VNR: vinorelbina. CDDP: cisplatino. OR: risposta
oggettiva. CR: risposta completa. PR: risposta parziale. SD: patologia stabile. DC: malattia controllata PD: progressione della patologia. PFS: sopravvivenza libera da
progressione OS: sopravvivenza globale CBDCA: carboplatino RR: tassi di risposta DTX: docetaxel TTF: tempo al fallimento del trattamento VC: vinorelbina + cisplatino DC:
docetaxel + cisplatino T: trastuzumab C: capecitabina NCI-CTC: National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria
Altri report di HTA
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco [15]. La commissione conclude che la formulazione orale di
Vinorelbina permette di condurre il trattamento domiciliare senza ricorso alla perfusione e ciò apporta un
miglioramento importante (livello II). A questo stadio di malattia evitare l'ospedalizzazione e un
trattamento doloroso rappresentano miglioramenti di importanza evidente. Il report dello Scottish
Medicine Consortium ha approvato il farmaco nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole
cellule di stadio III o IV. Tale formulazione rappresenta un'alternativa alla formulazione iniettiva che,
anche se più costosa, può apportare benefici in termini di dispensazione del servizio sia per il paziente e
per la struttura sanitaria [16].
COSTO
all’ospedale di
un ciclo di
terapia
COSTO
all’ospedale
di un anno di
terapia
PRICIPIO
ATTIVO
DOSAGGIO da scheda
tecnica
Vinorelbina
orale
60 mg/m² in un’unica
somministrazione
settimanale per i primi 3
cicli,
80
mg/m²
in
un’unica
somministrazione
settimanale per i cicli
successivi.
€ 171,75
per i primi 3
cicli di terapia
€ 218,59
per
i
cicli
successivi
€ 11.226,16
Vinorelbina
EV
25-30 mg/m² in un’unica
somministrazione
settimanale.
€ 76,24
€ 3.964,48
NOTE
Per il calcolo del prezzo è
stata
considerata
una
superficie corporea di 1,8
m². Per i cicli da 60mg/m² è
stato considerato il consumo
di 3 fl da 30 mg e 1 fl da 20
mg, per i cicli da 80 mg/m²
è
stato
considerato
il
consumo di 4 cps da 30 mg
e 1 cps da 20 mg.
Per il calcolo del prezzo è
stata
considerata
una
superficie corporea di 1,8
m². E’ stata considerata una
dose media di 50 mg per
singola somministrazione (1
fl da 50mg).
Bibliografia:
1. D'Affario G. et al, Ann Oncol 2008; 19 (suppl 2): ii39-ii40
2. Kataja V. et al, Ann Oncol 2008; 19 (suppl 2): ii11-ii13
3. Tan et al, J Thorac Oncol 2007;2 (8) suppl. 4, p S451
4. Martoni A.A. Lung Cancer 2008; 60,387-392
5. De Lena M, Lung Cancer 2005; 48: 129-135
6. Reck M, Lung Cancer 2008 (article in press)
7. Jensen L. H. et al, Lung Cancer 2008; 62:85-91
8. Krzakowsky M et al, J Thor Oncol 2008; 3 (9):994-1002.
9. Catania C. , Ann Oncol 2007; 18:1969-1975
10. Bartsch R. et al, Breast cancer Res Treat 2007; 102:375-381
11. Bernardo G. et al, Eur J Cancer 2008; 6 (7), poster 418. [abstract]
12. Nolè F. et al, Cancer Chemother Pharmacol 2009; 31 gennaio 2009 [Epub ahead of print]
13. Tubiana-Mathieu N. et al, Ann Oncol 2008;17 (8): 226, viii68-abstract 150
14. Finek J. et al, JCO 2006; 24 (18S): 10605
15. www.has-sante.fr (accesso del 30/03/2009)
16. www.scottishmedicines.org.uk
SINTESI
Aggiornamento al 07/04/2009
Gli studi segnalati dai richiedenti a supporto della richiesta di modifica della nota limitativa PTORV per
vinorelbina orale sono principalmente di fase II, non controllati.
Relativamente all'indicazione del NSCLC gli unici studi di confronto sono uno studio di cross-over
controllato di confronto tra vinorelbina ev e os che ha mostrato una netta preferenza dei pazienti per la
formulazione orale, con una inferiore % di risposta per la formulazione orale ma nessuna differenza in
termini di sopravvivenza globale. Leucopenia si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con
vinorelbina ev. Un secondo studio ha confrontato l'associazione cisplatino+vinorelabina ev al giorno e os il
giorno 8 vs trattamento cisplatino ev+docetaxel ev. Non si sono osservate differenze statisticamente
significative tra i gruppi.