METABOLISMO DEL GLICOGENO
MUSCOLO, FEGATO
DEGRADAZIONE DEL GLICOGENO
Glicogeno fosforilasi Scinde i legami glicosidici α(1→4) uno alla volta, attraverso una
FOSFOROLISI a partire dalle estremità non riducenti e liberando
glucosio 1-fosfato
Glicogeno n unità
cofattore: piridossal-fosfato (PLP), che aiuta
l’enzima a scindere il legame C-O)
Glucosio 1-fosfato
Glicogeno n-1 unità
La glicogeno fosforilasi si
ferma a 4 residui dal punto
di ramificazione lasciando
una destrina limite
Interviene l’enzima
bifunzionale deramificante
Scinde il legame α(1→6)
liberando glucosio non fosforilato
Gli ultimi 3 residui del ramo sono
trasferiti sull’estremità libera
della catena principale
La fosfoglucomutasi converte il glucosio 1-fosfato in glucosio 6-fosfato
Glucosio 6-fosfato
Nel fegato viene defosforilato a glucosio e liberato nel
circolo sanguigno per essere trasportato ai tessuti che
lo richiedono e per mantenere costante la glicemia
Glicolisi
Via dei pentoso-fosfati
Nel muscolo non è presente la Glucosio 6fosfatasi, il glucosio 6-P rimane dentro la cellula
e viene utilizzato nella glicolisi muscolare
Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014
Glucosio 6-fosfatasi
Glucosio
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GLICOGENO EPATICO
CELLULA EPATICA
G1P
CITOSOL
Nelson • Cox, I PRINCIPI DI BIOCHIMICA DI LEHNINGER, Zanichelli editore S.p.A. Copyright © 2014
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Sintesi del glicogeno
Fegato e muscoli nei vertebrati
Glucosio 6-fosfato
Fosfoglucomutasi
Glucosio 1-fosfato
UDP-glucosio
pirofosforilasi
Il glucosio 1-fosfato deve essere attivato
per essere incorporato nella molecola di
glicogeno. Viene convertito in UDPglucosio
Donatore di glucosio all’estremità non-riducente
delle catene di glicogeno
La sintesi di una nuova molecola di
glicogeno prevede la formazione di
un innesco di 7 residui di Glucosio è
attaccato, con la sua estremità
riducente, ad un residuo di Tyr della
proteina GLICOGENINA
GLICOGENINA
1
la glicogenina ha attività glucosil-trasferasica
4
GLICOGENINA
1
La
glicogenina
è
sia
l’impalcatura
su
cui
si
costruisce la molecola di
glicogeno, sia l’enzima che
catalizza la sintesi dell’innesco.
la glicogenina estende la catena ripetendo 6
volte la reazione
Glicogeno sintasi Catalizza l’allungamento dell’innesco aggiungendo, una alla
volta, unità di α-D-glucosio alla catena polisaccaridica
crescente, attraverso legami o-glicosidici α(1→4).
Estremità non riducente del
Glicogeno (n unità >4)
Glicogeno (n + 1 unità)
RAMIFICAZIONI
Interviene l’enzima ramificante [amilo-(1,4→1,6)
transglicosilasi]
Rimuove un frammento di almeno 6 residui dall’estremità non riducente della
catena principale e lo riattacca a questa con legame α(1→6) nel punto di
ramificazione.
I rami devono essere distanziati almeno 8 residui, si creano numerose
estremità non riducenti che contribuiscono ad aumentare la velocità di
degradazione o di allungamento del glicogeno
LA VIA DEI PENTOSO FOSFATI
Sfrutta il glucosio per produrre ribosio 5-fosfato
e equivalenti riducenti in forma di NADPH
è la via con cui i pentosi introdotti con la dieta entrano
nel metabolismo
Ribosio 5-fosfato
Sintesi di RNA, DNA, ATP…, NAD+, NADP+, FAD,
FMN, Coenzima A,
NADPH
Biosintesi di: ac. grassi, colesterolo, neurotrasmettitori,
nucleotidi.
Detossificazione: riduzione del glutatione ossidato;
citocromo p450 monoossigenasi
si realizza in due fasi: OSSIDATIVA (genera NADPH)
NON-OSSIDATIVA (interconversione degli zuccheri)
Fase ossidativa: produce NADPH
Glucosio-6-fosfato + 2 NADP+ + H2O → ribulosio 5-fosfato + 2 NADPH + CO2 + 2H+
Glucosio-6-fosfato
deidrogenasi
ossidazione del C-1
del G6P:
formazione di un
legame estere
intramolecolare
6-fosfo-gluconolattonasi
idrolisi del legame
estere
6-fosfo-gluconato
deidrogenasi
ossidazione del C-3
e decarbossilazione
La [NADP+] ha un ruolo fondamentale nel determinare il destino del glucosio 6-fosfato
se nella cellula la [NADPH] è
molto maggiore della [NADP+]:
bassa attività degli enzimi della fase
ossidativa della Via dei Pentoso-fosfati
(manca l’accettore di e-)
GLICOLISI O
SINTESI DEL
GLICOGENO
G6PDH
NADPH compete con NADP+ per il
sito attivo della Glucosio 6-fosfato
deidrogenasi inibendo l’enzima.
il Glucosio 6-fosfato è
indirizzato verso la glicolisi o la
sintesi di glicogeno
PENTOSO
FOSFATI
La produzione di NADPH è strettamente associata al suo utilizzo nelle reazioni
di biosintesi (es.: sintesi degli acidi grassi)
Fosfopentoso
isomerasi
Ribosio 5-fosfato
Se sono necessarie
grandi quantità non solo
di NADPH ma anche di
ribosio 5-fosfato per la
sintesi di nucleotidi il
ribulosio 5-fosfato è
isomerizzato a ribosio 5fosfato nella fase nonossidativa
Fase non ossidativa: rappresenta un raccordo con la glicolisi,
smaltisce i pentoso-fosfati formati nella prima fase
produce intermedi della glicolisi, dai quali si può riottenere il glucosio
6-P
(OGNI 6 MOLECOLE DI GLUCOSIO 6-FOSFATO CHE VENGONO
OSSIDATE, NELLA VIA DEI PENTOSO-FOSFATI, SE NE RIPRODUCONO 5)
Ribulosio 5-fosfato
isomerasi
Gliceraldeide 3-P
Ribosio 5-fosfato
epimerasi
xilulosio 5-fosfato
transchetolasi
Fruttosio 6-P
transaldolasi
Sedoeptulosio 7-P
(zucchero a 7 atomi
di carbonio)
Eritrosio 4-P
transchetolasi
Gliceraldeide 3-P
Fruttosio 6-P
Sono utilizzati come intermedi della glicolisi o della gluconeogenesi: il
Glucosio 6-fosfato rigenerato con la gluconeogenesi può essere
utilizzato per alimentare di nuovo la via dei pentoso-P
sono tutte reazioni REVERSIBILI che collegano la via dei
pentoso-fosfati alla glicolisi/gluconeogenesi e
vicerversa
glucosio
6-P
La via dei pentoso-fosfati è
versatile e può avere diverse
finalità
GLICOLISI
REAZIONI INVERSE DELLA
FASE NON-OSSIDATIVA
fruttosio
6-P
fruttosio
1,6-bis-P
Diidrossiacetone
fosfato
Gliceraldeide
3-P
Fabbisogno di Ribosio 5-P maggiore rispetto a quello di NADPH:
- la glicolisi è dominante rispetto alla via dei pentoso-P,
- una buona parte della gliceraldeide 3-P e del Fruttosio 6-P prodotti
nella glicolisi sono utilizzati per produrre ribosio 5-P con le REAZIONI
INVERSE DELLA FASE NON-OSSIDATIVA
Tymoczko et al. Principi di Biochimca. Zanichelli editore S.p.A 2010
2NADP+
2NADPH
Ribulosio
5-P
glucosio 6-P
REAZIONI DELLA FASE
OSSIDATIVA
Tymoczko et al. Principi di Biochimca. Zanichelli editore S.p.A 2010
Fabbisogno equivalente di
Ribosio 5-P e di NADPH:
- il glucosio 6-P è
preferibilmente usato nella via
dei pentoso fosfati piuttosto
che nella glicolisi.
- Viene eseguita più volte la
fase ossidativa della via dei
pentoso fosfati, a cui segue la
conversione del ribulosio 5-P in
ribosio 5-P
glucosio
6-P
2NADP+ 2NADPH
ribulosio
5-P
fruttosio
6-P
ribosio
5-P
GLUCONEOGENESI
fruttosio
1,6-bis-P
Diidrossiacetone
fosfato
Gliceraldeide 3-P
Fabbisogno di NADPH maggiore
rispetto a quello di Ribosio 5-P:
- la via dei pentoso-fosfati avviene
completamente
producendo
NADPH, gliceraldeide 3-P e
fruttosio 6-P
- la gliceraldeide 3-P e il fruttosio
6-P
sono
riciclati
nella
GLUCONEOGENESI per produrre
glucosio 6-P (fegato).
-Il glucosio 6-P prodotto rientra
nella via dei pentoso fosfati per
produrre altro NADPH
Tymoczko et al. Principi di Biochimca. Zanichelli editore S.p.A 2010
2NADP+ 2NADPH
Fabbisogno equivalente di
NADPH e di ATP:
- il glucosio 6-fosfato è destinato
alla fase OSSIDATIVA della via dei
pentoso fosfati.
glucosio
6-P
fruttosio
6-P
- viene prodotto NADPH
- vengono prodotti fruttosio 6-P e
gliceraldeide 3-P attraverso la via
NON-OSSIDATIVA
- viene effettuata la seconda
parte della GLICOLISI che produce
ATP e PIRUVATO.
Tymoczko et al. Principi di Biochimca. Zanichelli editore S.p.A 2010
ribulosio
5-P
ribosio 5-P
fruttosio
1,6-bis-P
Diidrossiacetone
fosfato
Gliceraldeide
3-P
2 ATP
PIRUVATO
Non tutte le cellule hanno le stesse esigenze di NADPH e ribosio 5fosfato,
es.: fegato, tessuto adiposo, ghiandole mammarie che mantengono
attiva un’intensa biosintesi di acidi grassi hanno necessità di grandi
quantitativi di NADPH; cellule che si riproducono molto velocemente
hanno necessità di grandi quantità di ribosio 5-fosfato.
TESSUTI IN CUI E’ ATTIVA LA VIA DEI PENTOSO-FOSFATI
Ghiandola surrenale
Fegato
Ovaio/Testicoli
Tessuto adiposo
Ghiandola Mammaria
Eritrociti
sintesi steroidi
sintesi ac. grassi e colesterolo
sintesi steroidi
sintesi ac. grassi
sintesi ac. grassi
mantenimento del glutatione
ridotto
La carenza di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PDH) può causare
anemia emolitica in condizioni di stress ossidativo (per es.: con
assunzione di farmaci che producono ROS, favismo), perché gli eritrociti
non producono abbastanza NADPH per mantenere il glutatione nel suo
stato ridotto
il sistema GSH/GSSG controlla il livello di meta-Hb (la formazione di metaemoglobina può avvenire a causa della presenza di idroperossidi, che si originano
spontaneamente in presenza di alte concentrazioni di O2).
il sistema GSH/GSSG mantiene nello stato ridotto i gruppi sulfidrilici (-SH) della
emoglobina,
>>> in condizioni di stress ossidativo si possono formare derivati ossidati delle
cisteine e ponti disolfuro fra molecole di Hb, che causano la formazione di grossi
aggregati insolubili (Corpi di Heinz) i quali vanno a depositarsi sulla membrana
eritrocitaria deformandola e danneggiandola e insieme all’azione dei ROS
causano ANEMIA EMOLITICA.
