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Workbook di Aggiornamento in Pneumologia
N. 5 • Settembre 2015
Editoriale
Multiresistenze
e nuovi approcci
terapeutici
PROF. FRANCESCO BLASI
Dipartimento Fisiopatologia Medico-Chirurgica e Trapianti,
Università degli studi di Milano
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Workbook di Aggiornamento in Pneumologia
Negli ultimi anni l’emergere di infezioni respiratorie correlate a patogeni multiresistenti
(MDR) è divenuto un problema importante,
non più solo limitato alle infezioni nosocomiali
ma coinvolgente le infezioni acquisite nel territorio.
I dati statunitensi evidenziano una elevata prevalenza di infezioni da MDR nei pazienti con
polmonite che necessitano di ricovero ospedaliero [1], mentre minore sembra, almeno per
ora, l’incidenza in Europa [2].
L’applicazione di score di rischio consente di
identificare meglio i pazienti ad alto rischio di
infezione da MDR, ma non risolve appieno i
problemi gestionali in termini di appropriato
uso di antibiotici e certamente non consente
di superare il crescente problema dei patogeni
non sensibili agli antibiotici disponibili [3-6].
Una recente dichiarazione della World Alliance
Against Antibiotic Resistance individua dieci
punti di azione per far fronte al considerevole
aumento delle resistenze batteriche, che rappresentano ormai un serio problema nella gestione
delle infezioni sia per il singolo paziente, sia a
livello di sanità pubblica [7]. Tra questi punti
di azione vi è l’urgente necessità di implementare programmi di antibiotic stewardship comprendenti interventi coordinati disegnati per
migliorare e misurare l’uso appropriato degli
antibiotici, promuovendo la selezione della posologia, durata della terapia e via di somministrazione più corrette. I programmi hanno come punto di riferimento
il raggiungimento di ottimali outcomes clinici,
correlati all’uso degli antibiotici, minimizzare
la tossicità e gli eventi avversi, ridurre i costi e
limitare la selezione di ceppi resistenti [8].
Un altro importante punto è la promozione
dello sviluppo di nuovi farmaci. È ormai im-
pellente stimolare la ricerca di nuove molecole
per il trattamento dei ceppi multiresistenti.
Sia gli Stati Uniti che la Commissione Europea
stanno aumentando i finanziamenti in questo
senso. Un progetto di punta è l’Innovative
Medicines Initiative (IMI), che costituisce per
la prima volta una partnership tra industria e
Commissione Europea per lo sviluppo di nuovi farmaci sia in campo umano che veterinario
[9-10].
Recentemente alcuni nuovi antibiotici hanno
superato le prime fasi di sviluppo e sono o stanno per essere a disposizione per il trattamento
delle infezioni da MDR.
La tabella 1 riassume i principali nuovi antibiotici [11-18].
In ambito respiratorio, sono di particolare interesse le nuove cefalosporine associate o meno
ad inibitori delle betalattamasi, che consentono un ampliamento di spettro verso i batteri
Gram-positivi, quali MRSA, e Gram-negativi,
includendo i ceppi produttori di carbapenemasi [14-17]. Tra le cefalosporine ad attività estesa
a MRSA vi sono ceftarolina e ceftobiprolo.
La ceftarolina fosamil è una cefalosporina parenterale con attività battericida nei confronti
di Gram-positivi come Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (compresi i ceppi MRSA, VRSA e VISA),
così come dei più comuni Gram-negativi, come
Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis.
Ceftarolina ha un legame proteico limitato (119%) con una buona penetrazione polmonare
(40%) e una escrezione renale con una emivita
di circa 3 ore. La dose raccomandata è 600 mg
due volte al giorno con infusione endovenosa
in un’ora.
Multiresistenze e nuovi approcci terapeutici
7
Tabella 1. Principali nuovi antibiotici per il trattamento delle infezioni respiratorie da patogeni resistenti.
Farmaco
Classe
Fase di studio
Spettro
Commento
Referenza
SOLITROMICINA
FLUOROKETOLIDE
II
Attivo su batteri
Gram-positivi e atipici
macrolido-resistenti
Rispetto al precedente
ketolide spettro più
ampio. Negli studi di
fase 2 riportati effetti
collaterali più frequenti
rispetto al comparatore
(levofloxacina)
11
ERAVACICLINA
FLUOROCICLINA
II
Attivo su Gram-positivi
e negativi inclusi
MRSA, VRE, PRP,
Acinetobacter, ESBL
produttori e KPC.
Non attivo contro
Pseudomonas e
Burkholderia
Disponibile studio di
fase 2 su infezioni
intraddominali
vs ertapenem con
equivalenza di efficacia
e tollerabilità
12
TEDIZOLID
OXAZOLIDINONE
III
Spettro d’azione simile
a linezolid, ma attivo
su MRSA resistenti
ed Enterococchi
vancomicina resistenti.
Uso orale ed
endovenoso in singola
somministrazione
giornaliera
In studio nelle
polmoniti nosocomiali
13
CEFTAROLINA
FOSAMIL
CEFALOSPORINA
SUL MERCATO
Spettro simile a
ceftriaxone con attività
su MRSA
Efficacia clinica
superiore a ceftriaxone
1-2 g nelle CAP
ospedalizzate
14
CEFTOBIPROLO
CEFALOSPORINA
SUL MERCATO
Spettro d’azione
che include MRSA
inclusi ceppi resistenti
a linezolid. Attivo
su Gram-negativi
esclusi ESBL, attività
su Pseudomonas
comparabile a
ceftazidime
Efficacia clinica
comparabile a
ceftriaxone + linezolid
nelle CAP e a
ceftazidime+linezolid
nella HAP.
Non indicato per
il trattamento
delle VAP
15
CEFTAZIDIMEAVIBACTAM
CEFALOSPORINA
+ INIBITORE
BETALATTAMASI
III
Spettro d’azione
di ceftazidime con
attività migliore verso
Enterobacteriaceae
e Pseudomonas
aeruginosa.
In particolare nei
confronti di germi ESBL
produttori, Amp-C
e KPC
In corso studi su
Polmonite (HAP e VAP)
16
(continua)
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Workbook di Aggiornamento in Pneumologia
(continuazione)
Farmaco
Classe
Fase di studio
Spettro
Commento
Referenza
CEFTOLOZANETAZOBACTAM
CEFALOSPORINA
+ INIBITORE
BETALATTAMASI
Approvato
da FDA per il
trattamento di
pazienti adulti
con infezioni
complicate del
tratto urinario
(cUTI) e infezioni
complicate
intraddominali
(cIAI) causate da
batteri designati
sensibili Gramnegativi.
In revisione
presso AIFA
Attivo su
Pseudomonas MDR
e su batteri ESBL
produttori
In sviluppo per
il trattamento di VAP
17
BIAPENEM
(RPX2003) +
BORONATO
(RPX7009)
Carbapenemico
+ inibitore
betalattamasi
II
Attività estesa a
Enterobacteriaceae
produttori di
carbapenemasi KPC,
SME e IMI/NMC-A
In attesa di possibili
nuovi studi in ambito
respiratorio
18
È indicata nel trattamento delle polmoniti acquisite in comunità ospedalizzate. Un recente
studio ha evidenziato la superiorità in termini
di efficacia rispetto a ceftriaxone 2 grammi in
pazienti asiatici con score PORT III e IV [19].
3 ore e una dose raccomandata di 500 mg somministrati ogni 8 ore tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore. L’aggiustamento
della dose o la durata dell’infusione si rendono
necessari per i soggetti con insufficienza renale.
Il ceftobiprolo è anch’essa una cefalosporina
parenterale che esercita una rapida attività battericida.
Ha un’efficacia clinica equivalente a quella del ceftriaxone±linezolid nelle CAP e del
ceftazidime+linezolid nelle HAP [14].
Per quanto riguarda il suo spettro d’azione,
di particolare rilievo è la sua copertura sullo S.
aureus sia MRSA (S. aureus resistente alla meticillina) che MSSA (S. aureus sensibile alla meticillina). Ha il vantaggio di essere attivo anche
contro lo Pseudomonas con una buona attività
in vitro sostanzialmente sovrapponibile al ceftazidime.
Ha un profilo di sicurezza e tollerabilità simile
a quello delle cefalosporine e come tale si differenzia rispetto alla vancomicina e al linezolid.
Ceftobiprolo ha una buona diffusione a livello
polmonare e viene escreto per filtrazione passiva a livello glomerulare. Ha una emivita di circa
La combinazione con avibactam restituisce una
buona attività a ceftazidime nei confronti di
bacilli Gram-negativi che risultano resistenti ai
Altri antibiotici di grande potenziale interesse
sono le nuove associazioni cefalosporina-inibitore delle betalattamasi, tra le quali ceftazidime-avibactam e ceftolozane-tazobactam.
9
betalattamici attraverso l’espressione di betalattamasi a spettro esteso (ESBL) di classe A e C ed
anche di alcune betalattamasi di classe D [16].
Ceftazidime-avibactam ha dimostrato un’attività sovrapponibile ai carbapenemici nel trattamento di infezioni intraaddominali e urinarie complicate. Ad oggi non vi sono dati sulla
potenziale efficacia nel trattamento di infezioni
respiratorie quali HAP e VAP.
Ceftolozane è una cefalosporina di nuova generazione che è in sviluppo in associazione a
tazobactam, inibitore delle betalattamasi, per il
trattamento delle infezioni intraaddominali e
urinarie complicate e delle VAP [17].
La struttura chimica di ceftolozane è simile a
quella del ceftazidime con l’eccezione di una
catena laterale che ne amplifica l’efficacia nei
confronti di Pseudomonas inclusi ceppi resistenti a carbapenemici, piperacillina-tazobactam e
ceftazidime, e anche ceppi MDR. L’antibiotico
è di per sé attivo nei confronti di batteri Gramnegativi produttori di belalattamasi (TEM-1 e
SHV-1) e la combinazione con tazobactam ne
amplia l’attività ai ceppi ESBL produttori e agli
anaerobi.
Ceftolozane-tazobactam presenta un basso legame proteico (20%), viene escreto per via renale e necessita di aggiustamento posologico
nei soggetti con funzione renale compromessa.
La posologia varia da 1000 a 3000 mg ogni 8
ore per via endovenosa. Sono in corso trial clinici di fase III nelle HAP e nelle VAP.
Conclusioni
Le resistenze batteriche sono un problema crescente e sempre più preoccupante, in particolare quando coinvolge specie batteriche che
causano infezioni potenzialmente mortali [20].
Un significativo numero di infezioni nel ter-
Multiresistenze e nuovi approcci terapeutici
ritorio, nelle residenze sanitarie e in ospedale
sono legate a un gruppo di patogeni definito
con l’acronimo ESKAPE (Enterococcus faecium,
Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae,
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ed Enterobacter spp.), che sono in grado di
resistere all’azione di molti se non di quasi tutti
gli antibiotici disponibili [21].
Una corretta e appropriata gestione dell’uso degli antibiotici nel territorio e in ospedale è il
passo ineludibile per il controllo della selezione
dell’antibiotico-resistenza.
Infatti, se la disponibilità di nuovi antibiotici è
certamente importante, lo è ancora di più preservarne l’efficacia attraverso un uso ragionato
che passa anche da programmi di antibiotic
stewardship e di sorveglianza microbiologica.
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