Quando il microbiota diventa cattivo: la “sindrome dell`intestino infetto”

NEWS IN PEDIATRIC
a cura di
Monica Paci
GASTROENTEROLOGY
PHARMACOLOGY
Quando il microbiota diventa cattivo:
la “sindrome dell’intestino infetto”
Syndrome of small bowel bacterial overgrowth (SBBO)
Introduzione
La sindrome dell’intestino infetto (Syndrome of
small bowel bacterial overgrowth – SBBO) è caratterizzata da un aumentato numero di batteri
simbiotici endogeni nel piccolo intestino. Essa
può presentarsi con un ampio spettro di manifestazioni cliniche che variano dall’assenza di sintomi alla presenza di lievi e aspecifici disturbi gastrointestinali, fino a quadri di malassorbimento
severo. La maggiore disponibilità di test diagnostici non invasivi (breath test) ha incrementato l’interesse per questa condizione che si è dimostrata
una causa frequente e sottostimata di morbidità
pediatrica. La maggior parte delle informazioni riportate sono desunte da due recenti ed estese
review sull’argomento 1, 2.
Patogenesi
In condizioni fisiologiche meno di 103 unità formanti colonie (CFU)/ml di batteri sono riscontrabili nello stomaco e nella porzione prossimale del piccolo intestino. Essi sono il riflesso
della flora batterica oro-faringea (lattobacilli,
enterococchi, streptococchi orali, aerobi Gram
positivi o anaerobi facoltativi). Il microbiota si
diversifica in quantità e tipologia batterica procedendo in senso cranio-caudale, raggiungendo 109 CFU/ml nell’ileo e 1012 CFU/ml nel colon,
con predominanza di anaerobi. La stabilità del
microbiota intestinale è dovuta ai fattori indicati
in Tabella I.
Manifestazioni cliniche
La precisa prevalenza della SBBO nei bambini è
difficile da quantizzare fondamentalmente perché
manifestazioni cliniche potenzialmente correlate
non vengono spesso attribuite a tale condizione.
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2015;VII:157-162
Arrigo Barabino
UOC Gastroenterologia
ed Endoscopia Digestiva, IRCCS
G. Gaslini, Genova
Key words
Small bowel bacterial overgrowth • Children • Glucose
breath test • lactulose breath
test • Antibiotics
Abstract
Syndrome of small bowel bacterial
overgrowth (SBBO) is found in a variety of childhood conditions in which
the normal homeostatic mechanisms
restricting bacterial colonization in the
small bowel are disturbed by anatomical abnormalities, diminished gastric
secretion, intestinal dismotility, acquired small bowel disease or immunodeficiency. There is still no gold standard for SBBO diagnosis in pediatric
population. Treatment of children with
SBBO remains empiric and comprises
mainly antibiotic therapy.
Indirizzo per la corrispondenza
Arrigo Barabino
via G. Gaslini 5, 16148 Genova
E-mail: [email protected]
157
A. Barabino
Tabella I.
Meccanismi che controllano la stabilità della flora intestinale.
1. Acidità gastrica che sopprime la crescita dei batteri ingeriti e limita il loro
numero nel piccolo intestino.
2. Integrità della motilità intestinale che permette un adeguato passaggio del
contenuto luminale e dei batteri lungo il tratto gastro-intestinale.
3. Integrità anatomica del tratto gastro-intestinale (in assenza di anomalie della
valvola ileo-cecale, diverticoli o fistole) che favorisce la clearance batterica
endoluminale del piccolo intestino e previene il reflusso di batteri colonici in ileo.
4. Adeguata immunità mucosale intestinale che inibisce un’eccessiva
colonizzazione batterica.
5. Normale secrezione pancreatica e biliare che limita la crescita batterica
attivando la lipolisi e la proteolisi.
Le più frequenti manifestazioni cliniche sono rappresentate
da:
1. sintomi IBS-like: diarrea,
dolore addominale ricorrente, meteorismo, flatulenza;
2.conseguenze nutrizionali e
metaboliche quali malnutrizione e deficit di crescita.
Le conseguenze nutrizionali
nella SBBO sono il risultato
del malassorbimento e della
maldigestione dei nutrienti
nel lume intestinale. Il malassorbimento dei carboidrati è dovuto al loro utilizzo
(con fermentazione) da parte dei batteri contaminanti
e/o alla lesione della superficie assorbitiva con riduzione degli enzimi dell’orletto
a spazzola e conseguente
aumento dell’osmolarità e
diarrea osmotica. Il malassorbimento delle proteine
può essere causato sia dalla
digestione batterica sia dalle
ridotte capacità assorbitive
della mucosa. La deconiugazione degli acidi biliari
da parte dei batteri porta a
malassorbimento dei grassi
con steatorrea e deficit delle
vitamine liposolubili (A,D,E).
158
La SBBO usualmente non
si associa a deficit di vitamina K per la sintesi batterica di metaquinone, mentre
può essere presente anemia
megaloblastica/macrocitica
per utilizzo batterico intraluminale della vitamina B12.
Un altro meccanismo che
può essere causa di malnutrizione e deficit di crescita
nei bambini con SBBO è
l’aumento della permeabilità
intestinale che conduce ad
endotossinemia e infiammazione sistemica. La SBBO
può raramente portare ad
una acidosi lattica da accumulo dell’enantiomero D
dell’acido lattico (D-lactic
acidosis syndrome) che è
stata identificata come una
vera e propria sindrome
neurologica (detta anche
encefalopatia lattica) perché
causa sintomatologia neurologica come delirio e atassia. Essa si manifesta per lo
più in intestini corti in cui i
carboidrati maldigeriti o malassorbiti vengono fermentati nel colon con produzione e assorbimento di grandi
quantità di acido lattico.
3. Traslocazione batterica e
sepsi. L’aumentata permeabilità intestinale in presenza
di insufficienza intestinale
o anomalie anatomiche del
tratto gastroenterico aumentano il rischio di traslocazione
batterica a livello intestinale
e infiammazione sistemica.
Particolarmente a rischio per
infezioni del catetere venoso centrale e colestasi sono
i bambini con insufficienza
intestinale nutrizione parenterale dipendente 2.
Diagnosi
Le procedure diagnostiche si
basano sulla cultura dell’aspirato duodenale mediante
endoscopia o sulla quantizzazione di prodotti gassosi della
fermentazione batterica nell’aria espirata. Anche se l’aspirato duodenale è considerato da
alcuni il gold standard diagnostico, la sua invasività lo rende
poco proponibile nel bambino.
Breath test all’idrogeno
(HBT)
Il test si basa sul riscontro nel
respiro di H2, un bioprodotto
della fermentazione dei carboidrati da parte di batteri, specialmente anaerobi, colonizzanti il piccolo intestino. Il gas,
assorbito dalla mucosa, viene
immesso in circolo e quindi eliminato nell’aria espirata. Poiché l’uomo non produce H2 a
digiuno e a riposo, si assume
che elevati livelli (> 10 ppm) siano compatibili con la diagnosi
di SBBO. Tuttavia alti valori a
digiuno potrebbero riscontrarsi
in condizioni di rallentato transito intestinale o di bassa compliance alla dieta poco fermen-
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tabile indicata nel giorno prima
del test. Gli HBT più usati nella
pratica clinica sono quelli al
glucosio (GHBT) e al lattulosio
(LHBT). Il glucosio è un monosaccaride completamente
assorbibile dall’intestino tenue; in condizioni fisiologiche
la sua somministrazione per
via orale non determina incrementi di H2. Nella SBBO si accompagna invece ad un picco
precoce indicando la fermentazione batterica avvenuta nel
piccolo intestino. Il lattulosio è
un disaccaride non assorbibile
che giunge inalterato nel colon.
Nella normalità dopo l’ingestione l’H2 si eleva non prima di 45’
o più, tempo fisiologico di arrivo del carboidrato nel colon.
Nei pazienti con SBBO si possono distinguere due picchi:
uno precoce, dovuto alla flora
fermentante del piccolo intestino, ed uno tardivo, relativo a
quella del colon. Talvolta si riscontra un picco precoce persistente, mentre nei bambini
piccoli il tempo di transito può
essere così rapido da rendere
difficile l’attribuzione del picco
al piccolo intestino o al colon.
La sensibilità e la specificità
del GHBT è rispettivamente
del 44% e 80%, mentre quello
del LHBT del 31% e 86%. Una
falsa negatività può risultare se
la flora batterica non produce
H2 o lo consuma per produrre metano (CH4); si stima che
quest’ultima evenienza sia riscontrabile nel 15-44% della
popolazione. Prima dell’effettuazione dell’HBT,
per minimizzare i livelli basali
di H2, la sera prima dell’esame
si raccomanda l’assunzione di
solo riso bollito e carne ai ferri
e successivo digiuno per 10-
12h. Il giorno del test è raccomandata, dopo aver spazzolato i denti, un risciacquo orale
con soluzione antisettica. Il
glucosio o il lattulosio vengono somministrati in circa 5’ alla
dose di 2 g/kg in 250 ml di acqua, (dose massima: 50 gr per
il glucosio,10 gr per il lattulosio). La raccolta dell’aria alveolare viene eseguita prima della
somministrazione e successivamente ogni 15’ per 1.5 o 4h.
Il digiuno deve essere procrastinato fino al termine del test.
I campioni vengono poi testati
per la concentrazione di H2 con
apposito gascromatografo. Il
GHBT è positivo per SBBO se
la concentrazione di H2 è ≥ 1012 ppm rispetto al valore basale. Il LHBT è invece positivo se
un picco precoce di H2 (≥ a 20
ppm rispetto al basale) si verifica almeno 15’ prima di un successivo e più prolungato picco. Se la diagnosi si basa sul
riscontro di un picco entro i 90’
(assumendo che il transito orocecale sia sempre più lungo) si
può incorrere, soprattutto nel
bambino, in false positività legate a condizioni di accelerato
transito.
Condizioni
predisponenti
Sindrome dell’intestino
irritabile (IBS) e altri disturbi
GI funzionali
Il ruolo della SBBO nei disturbi
GI funzionali nel bambino rimane controverso a causa del discordante risultato degli studi
disponibili. Poiché i sintomi da
IBS sono aspecifici e possono
mimare quelli della SBBO, può
essere non agevole distingue-
GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY
La sindrome dell’intestino infetto
re se la SBBO ne sia la causa
o ne rappresenti piuttosto una
comorbidità. La forma di IBS
più frequentemente sospettabile come SBBO indotta è
quella associata alla diarrea
post-enteritica, dove una migrazione batterica nel piccolo
intestino può essere provocata
dal dismicrobismo provocato
dal patogeno.
Inibitori della pompa
protonica (PPI)
L’acidità gastrica è uno dei
maggiori fattori limitanti la proliferazione dei batteri nel primo
tratto del digerente. L’uso prolungato di farmaci che ne inibiscono la secrezione può quindi razionalmente predisporre
alla SBBO per modificazioni
del microbiota. Vi sono studi
che dimostrano prevalenze di
SBBO variabili dal 22% al 46%
in bambini trattati con PPI da
uno a tre mesi, con maggiore
probabilità di sviluppare sintomi quali meteorismo, dolore
addominale, flatulenza ed eruttazione.
Disordini della motilità intestinale o anomalie strutturali
intestinali
In genere tutte le condizioni di
insufficienza intestinale associate a disturbi della motilità
primitivi (pseudo-ostruzioni intestinali croniche) o secondari
ad alterazioni strutturali intestinali (malformazioni intestinali,
intestino corto post-chirurgico,
ansa cieca, patologie congenite o acquisite dell’enterocita,
fibrosi cistica) predispongono allo sviluppo della SBBO 3.
L’alterazione della fase III dei
complessi motori migranti rende inefficace la clearance bat-
159
A. Barabino
terica dal piccolo intestino al
colon, conducendo a stasi di
batteri e residui alimentari nel
lume.
Immunodeficienze
Immunodeficienze congenite
o acquisite o deficit immunitari
della mucosa intestinale possono potenzialmente associarsi a SBBO.
Altre condizioni raramente
associate
Basso livello socio-economico e condizione di scarsa
igiene ambientale, celiachia,
giardiasi.
Trattamento
Il trattamento della SBBO, oltre a correggere la condizione
predisponente (se possibile) e i
deficit nutrizionali (se presenti),
mira a differenziare il microbiota intestinale con antibiotici o
probiotici.
Antibiotici
Il trattamento tende a modificare e a ridurre, piuttosto che
ad eradicare, il microbiota intestinale. A causa delle limitazioni diagnostiche, la terapia
antibiotica rimane empirica e
dovrebbe avvalersi di farmaci aventi azione sia sulla flora
anaerobica sia su quella aerobica. Uno dei pochi studi concernenti l’uso degli antibiotici
nella SBBO del bambino ha
dimostrato l’efficacia dell’associazione
metronidazolo,
trimetoprim-sulfametoxazolo.
Recentemente ha destato interesse l’uso dell’antibiotico
non assorbibile rifaximina. Due
RCT pediatrici hanno dimostrato risultati contrastanti sul-
160
la sua efficacia, probabilmente
dovuti a differenti criteri nella
definizione della positività del
LHBT e a differenze nelle caratteristiche cliniche e nell’età dei
gruppi studiati. Per la scarsità
delle evidenze non sono disponibili forti livelli di raccomandazione per l’uso degli antibiotici
nella SBBO del bambino. Anche se usualmente benigna, la
SBBO, specialmente quando
persistono fattori predisponenti, può frequentemente recidivare, richiedendo prolungati e
ripetuti cicli di antibiotici. A tale
proposito si potrebbe ipotizzare che una terapia antibiotica
ricorrente potrebbe condurre
ad un disturbo dell’equilibrio
ecologico tra l’ospite ed il normale microbiota, l’intensità
del quale dipende dalle proprietà della molecola e dalla durata del trattamento. Le
decisioni terapeutiche quindi
dovrebbero essere individualizzate considerando tutte le
problematiche potenzialmente
correlate all’uso degli antibiotici quali diarrea, infezione da
Clostridium difficile, reazioni
allergiche e tossiche, alti costi,
resistenze batteriche, grado di
assorbimento sistemico e alterazioni dei meccanismi di protezione del microbiota. In Tabella II 2 e III 4 sono indicati gli
antibiotici più frequentemente
usati nel bambino.
Un trattamento empirico proposto nei pazienti con insufficienza intestinale 2 è il seguente: A) bambini senza evidenze
cliniche e radiologiche di dismotilità (rischio moderato):
cicli a rotazione: una settimana
di gentamicina per os, una settimana di metronidazolo, una
settimana di pausa; B): bambini con evidenze cliniche e
radiologiche di dismotilità (alto
rischio): cicli a rotazione: una
settimana gentamicina per os,
una settimana metronidazolo,
senza pause; C) bambini ad
alto rischio con infezioni ricorrenti del catetere centrale, sepsi e colestasi: cicli a rotazione:
una settimana gentamicina per
os, una settimana metronidazolo, una settimana amoxicillina/acido clavulanico, senza
pause. Altri autori preferiscono
cicli a rotazione di 4 settimane:
le prime tre con un antibiotico,
Tabella II.
Antibiotici orali (7-10 gg) usati nel trattamento della SBBO.
Antibiotico
Trimethoprim/sulfametossazolo
Dose
2-10 mg/kg/dose bid
Metronidazolo
10 mg/kg/dose bid
Amoxicillina-clavulanato
15 mg/kg/dose bid
Rifaximina
10-15 mg/kg/dose bid
Tetracicline*
10-15 mg/kg/dose tid
Ciprofloxacina
10-20 mg/kg/dose bid
Gentamicina
Neomicina
5 mg/kg/dose bid
2,5 mg/kg/dose qid
* > 8 anni di età; bid: 2 volte al dì; tid: 3 volte al dì; qid: 4 volte al dì
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GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY
La sindrome dell’intestino infetto
Tabella III.
Antibiotici proposti dal Children’s Hospital di Boston (orali per 7-10 gg).
Antibiotico
Dose
Anfotericina
< 5 a. 100 mg/bid
5-12 a. 250 mg/bid
Augmentin
10 mg/kg/dose/bid
Ciprofloxacina
20-40 mg/kg/dose bid
Clindamicina
10-30 mg/kg/die
suddivisi tid o qid
Colistina
< 5 a. 25 mg/dose bid o qid
5-12 a. 50 mg/dose bid o qid
Doxaciclina
> 8 a. 100 mg bid
Gentamicina
2 mg/kg/dose bid
o 2,5 mg/dose tid
max 300 die
Metronidazolo
10 mg/kg/dose bid
altri:5-10 mg/kg/dose bid-tid
Neomicina
50 mg/kg/die divisi
ogni 6h
Tetracicline
> 8 a. 25-50 mg/kg/die
divisi ogni 6h
Tobramicina
< 5a.: 10 mg 2-4 vv/die
5-12a. 40 mg 2-4 vv/die
Rifaximina
Non stabilita
altri 20-30 mg/kg/die
Vancomicina
125 mg ogni 6h
(10 mg/kg/dose qid)
max die: 2 g
Commento
Assorbimento
Fiale x os
9%
Completo amoxi
50-80%
90%
Fiale x os
0%
100%
Fiale x os
0%
90%
Solo cps
3%
75%
Fiale x os
Scarsa
Non in prontuario
al CHB
< 0,4%
Scarsa
bid: 2 volte al dì; tid: 3 volte al dì; qid: 4 volte al dì.
a scelta tra quelli proposti, differente per ogni settimana, e la
quarta di pausa.
Per ottenere la massima efficacia terapeutica è a discrezione del clinico somministrare
anche due antibiotici contemporaneamente, di cui uno
preferibilmente a scarso assorbimento intestinale (bowel
cocktail), rivolti preminentemente contro i batteri anaerobi
e Gram negativi.
Probiotici
Non esistono studi che valutino l’efficacia dei probiotici nella
SBBO del bambino eccetto un
RCT che non dimostra la sua
prevenzione da parte di lactobacillus rhamnosus e acidophilus in 70 bambini a rischio
trattati per 4 settimane con
omeprazolo. L’uso nell’adulto
fornisce risultati contraddittori
probabilmente per differenze
nei ceppi, dosaggi, popolazio-
ni studiate, diagnostica e ampiezza del campione.
Bibliografia
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4
• La patologica crescita di batteri nel piccolo intestino è una sindrome riconducibile nel bambino a varie patologie.
• Il suo spettro clinico è ampio, potendosi associare a lievi disturbi funzionali gastro-intestinali o a condizioni d’insuffi-
cienza intestinale dovute a dismotilità severa o ad anomalie strutturali dell’intestino.
• La sindrome crea alterazioni endoluminali dell’assorbimento e della digestione dei nutrienti che possono condurre a
malnutrizione ed a carenze nutrizionali.
• La diagnosi è per lo più non invasiva e si basa sulla quantizzazione dell’idrogeno nell’aria espirata quale prodotto della
fermentazione batterica nel piccolo intestino di carboidrati (glucosio o lattulosio) somministrati per os.
• La terapia, ancora empirica, si basa sulla somministrazione di uno o più antibiotici per os, rivolti essenzialmente verso
batteri Gram negativi e anaerobi, e deve essere modulata sulla base della gravità della forma.
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