Idrogeli

Geli e idrogeli
Introduzione
Struttura e proprietà idrogeli
Tipi di idrogeli
Applicazioni
Sistemi di rilascio dei farmaci
Cosa sono gli idrogeli?
• Strutture tridimensionali polimeriche che rigonfiano in
presenza di acqua
• Sono composti da omopolimeri idrofillici o copolimeri
insolubili in acqua
• L’insolubilità è realizzata attraverso legami cross-links che
garantiscono la forma
• Il rigonfiamento dipende dalle condizioni
Classificazione
•
Per struttura:
•
•
•
•
amorfi
semicristallini
strutture a ponti
idrogeno
•
strutture
supramolecolari
•
aggregati idrocolloidali
•
Per gruppi funzionali:
•
•
idrogeli neutri
idrogeli ionici
Per morfologia:
•
•
•
macroporosi
microporosi
non porosi
Sviluppo e applicazioni principali
• Sviluppati a partire dal 1960 con il poli(2-idrossietil
metacrilato)
• Le principali applicazioni sono per il campo biomedico e
farmaceutico
• Inizialmente vengono sviluppati per sostituire tessuti vivi
(causa il loro elevato contenuto d’acqua ed elasticità tipica
delle gomme)
• Proprietà : controllo permeabilità e rigonfiamento
• Applicazioni principali attuali:
•
•
lenti a contatto, biosensori, materiali per sutura e dentali
rilascio controllato dei farmaci
Sistemi di rilascio
• Permeabilità e rigonfiamento dipendono fortemente da:
•
•
•
•
natura chimica del polimero
•
•
•
basati sul rigonfiamento-contrazione
struttura
morfologia
condizioni ambientali
• Si possono realizzare sistemi di rilascio:
controllati chimicamente
che rispondono all’ambiente esterno
• Idrogeli intelligenti rispondono alle condizioni ambientali e
si presentano come agenti di rilascio ideali
Struttura e proprietà idrogeli
•
Cross-links
La struttura dal punto di
vista morfologico è definita
da:
•
•
Dimensioni dei pori: ξ
Peso molecolare effettivo
delle catene polimeriche:
Mc
•
€
Frazione volumetrica di
polimero nello stato
rigonfiato:
Grado di cross-linking:
Vp
Volume polimero
1
υ 2,s =
=
=
Volume gel rigonfiato Vgel Q
X=
€
M0
2M c
Rigonfiamento ed equilibrio
• Energia libera dopo rigonfiamento:
Energia interazione polimero-acqua
• Neutri
ΔG = ΔGelastico + ΔGmiscela
Tensioni elastiche
υ 
 [ln(1− υ 2,s ) + υ 2,s + χ1υ 2,s ]
1
2  V1 
=
−
 υ
Mc Mn
υ 2,s 
2,s
υ 2,r 3
−

υ
υ
 2,r
2,r 
€
Si può usare per
calcolare il peso
molecolare
M n : peso molecolare catene lineari senza cross - linking
υ 2,r : frazione volumetrica del polimero nello stato rilassato
υ : volume specifico del polimero
χ1 : parametro di interazione polimero solvente
V1 : volume molare del solvente
€
Ionici
Rigonfiamento ed equilibrio
• Energia libera dopo rigonfiamento:
• Ionici: ΔG = ΔG + ΔG + ΔG
elastico
(Δµ) ion
€
RT
(Δµ) ion :
contributo ionico al potenziale chimico
RT
2 
2
RTV1  υ 2,s
Ka
=



4I  υ  10− pH + K a 
2
2 


υ
RTV1 2,s
K
=

 pH −14b

RT
4I  υ  10
+ Ka 
I : forza ionica
K a ,K b : costanti di dissociazione acido e base
(Δµ) cationico
€
ioni
Interazioni ioniche
 V1  2M c   υ 2,s υ 2,s 
= [ln(1− υ 2,s ) + υ 2,s + χ1υ 2,s ] + 
−

1−
υ 2,r 3
 υ M c 
M n   υ 2,r υ 2,r 
(Δµ) anionico
€
miscela
Teoria elasticità delle gomme
• Da tale teoria la legge costitutiva che lega sforzi e
deformazioni si scrive:
τ=
ρRT  2M c  
1
1−
υ
α
−

 2,r
Mc 
M n  
α 2 
τ : sforzo
ρ : densità polimero
α : allungamento (rapporto lunghezza finale / lunghezza iniziale)
•€ quindi per un idrogelo polimerizzato in presenza di
solvente diventa:
ρRT  2M c  
1  υ 2,r
3
τ=
1−
υ
α
−

 2,r
Mc 
M n  
α 2  υ 2,s
€
Calcolo delle dimensioni dei pori
• ξ è il parametro più importante per le doti di rilascio
farmaci
• Si può calcolare teoreticamente o misurare tramite
diverse tecniche, dal microscopio, allo scattering della luce
alla porosimetria a mercurio, misure di elasticità o
rigonfiamento
ξ=
2Cn M c
M0
3
l
υ 2,s
Cn : rapporto caratteristico di Flory
l : lunghezza legame lungo le catene polimeriche
€
Il meccanismo è reversibile
• L’idrogelo può essere sensibile, per alterare il suo
equilibrio, a cambiamenti di pH o di temperatura
Meccanismo pulsante
•
Nel caso di rilascio farmaci
il meccanismo può avvenire
in maniera pulsata
•
Il rilascio avviene ad
intervalli regolari o in caso
di bisogno
•
Ad esempio cambio pH
stomaco nel caso di pasti
•
Il caso dei diabeti è
un’altro caso tipico in cui il
rilascio avviene in caso di
necessità
Classificazione
• Idrogeli sensibili a pH
• Idrogeli sensibili alla temperatura
• Idrogeli complessanti
• Idrogeli sensibili a reazioni chimiche o enzimatiche
• Sistemi che rispondono a campi magnetici
Sistemi magnetici
(a)Campo magnetico assente: il
farmaco non viene rilasciato
(b)Il campo magnetico viene
applicato (campo oscillante)
(c)L’idrogelo oscilla tra
contrazione ed estensione
stimolando il rilascio del
farmaco
(d)Come il campo viene tolto il
rilascio del farmaco cessa
P(MAA-g-EG)
• Idrogeli da polimeri “grafted”
Applicazioni
Lenti a contatto
• Sono disponibili ora nuove lenti a contatto ad alta
permeabilità in idrogeli siliconici
• La resistenza ad usura è stata migliorata grazie a
trattamente superficiali opportuni
• La modifica consiste nel convertire la superficie idrofobica
tipica del silicone in idrofillica, bagnabile, impedendo
l’adesione all’occhio e l’accumulo di proteine
• La permeabilità all’ossigeno è molto più alta rispetto ad
altri sistemi
• Possono essere portate anche fino a 30 giorni consecutivi
• Ci si aspetta che questi sistemi rappresentino i 2/3 del
mercato per il 2009
Lenti a focalità variabile (appl. biomediche)
•
L’idrogelo rigonfiandosi o
contrandosi in risposta a
stimolo esterno spinge più
o meno l’acqua
nell’apertura superiore
coperta da film polimerico
•
La lente è costituita
dall’interfaccia olio-acqua
ed è in grado di cambiare
lunghezza focale a sqguito
di swelling dell’idrogelo
•
Il tutto ha dimensioni
micrometriche
Biosensori con idrogeli
Entry
Stimulus
Hydrogel
Application
Output signal
1
Glucose50-53
PA-PEG
Glucose
biosensor
Optical, color
2
Protein54
pNIPAmcoAAc
Avidin,
antibiotin
biosensor
Optical,
focusing
3
Peptide55
PEG
Live cell
biosensor
Biochemical,
fluorescence
4
Enzyme58
Aromatic
hydrogelator
β-lactamase
Gel-formation
W
REVIEW
Bioresponsive hydrogels
Lenti a contatto
per diabetici
(a)
•
(b)
(c)
Biosensori per diabetici
microsfere di polistirene con
glucosio-ossidasi
(b)
(a)
(c)
Bioresponsive
hydrogels
polimerizzate
in un idrogelo
con la presenza di glucosio
cambia il pH, si ha
rigonfiamento e le particelle
si allontanano cambiando la
(b)
(a)
(c)
lunghezza
d’onda
per
la
Fig. 4 (a) Polystyrene particles arrayed within a three-dimensional hydrogel matrix. (b) Upon exposure
diffrazione della
luce between the particles and a shift in the observed wavelength. (c) Diffraction shifts of up t
in separation
concentration. (Reprinted with permission from52. © 2004 American Association for Clinical Chemistry
la luce trasmessa
ha uno
spostamento nel campo del
PEG hydrogel microwells are functionalized with antibodies that allow
Biorespon
rosso
specific
immobilization
of T-cells
regular pattern at
the surface.
engineerito
Fig.the
4 (a)
Polystyrene
particles arrayed
withininaathree-dimensional
hydrogel
matrix. (b) Tissue
Upon exposure
si realizzanoin separation
lenti
a contatto
59.to
between the
particles
a shifton
in top,
the observed
of up
Antigen-capturing
B-cells
are and
overlaid
and act wavelength.
as receptors(c) Diffraction
andshifts
organs
Th
52
concentration.
(Reprinted
with
permission
from
.
©
2004
American
Association
for
Clinical
Chemistry.)
che cambianoforcolore
target molecules. Upon addition of a solution containing a model
mechanical and
•
•
•
•
peptide analyte, B-cells capture and process the peptide molecules,
Current strategi
PEG hydrogel microwells are functionalized with antibodies that allow
Bioresponsi
presenting
them(b)
toUpon
neighboring
Receptors
on the inT-cells
cells to colonize
Polystyrene particles arrayed within a three-dimensional
hydrogel matrix.
exposure toT-cells.
an analyte,
the array changes
volume, causing a change
the specific immobilization of T-cells in a regular pattern at the surface.
Tissue engineering
tion between the particles and a shift in the observed wavelength.
Diffraction
shiftsantigen,
of up to ~170
nm are
in response
to changes
recognize(c)
the
presented
causing
a observed
biochemical
pathway
to in glucosesurrounds cells i
Microlenti focalizzanti per avidina-antibiotina
(e)
(a)
(b)
(c)
(d)
Rigenerazione di tessuti - scaffolds
Entry
Material
Stimulus
Cell type
Oligopeptides
Metalloproteinase
Human fibroblasts
Ac-CGYGRGDSPG60
(MMP)
2
Polyethylene glycol (PEG)61
MMP
Dermal fibroblasts
3
pNIPAm-Co-AAc62
MMP-13
Rat calvarial osteoblasts (RCOs)
4
Gelatin/gellan65
TGase
Fibroblasts NIH T3 cells
5
Gelatin66
mTGase
Retinal tissue
6
Three-dimensional fibrin hydrogels modified with αVβ3 receptor68
TGase
Human umbilical cells
7
CH3(CH2)14CO-GTAGLIGQRGDS69
MMP-2
Dental pulp cells
8
Nap-FFGEY70
(i) kinase
HeLa cells
9
Polyurethane/polycaprolactone/PEG73
Elastase
Endothelial cells
10
Phosphoester/PEG72
Alkaline phosphatase
Mesenchymal stem cells
1
(ii) phosphatase
Ricostruzione tessuti (pelle)
•
L’idrogelo è
autosupportante e aderisce
al tessuto da ricoprire
•
E’ costruito in modo che
sia permeabile al siero
prodotto che può venir
espulso all’esterno o
assorbito direttamente
•
Si possono inserire farmaci
e proteine che facilitano la
cura e ricostruzione dei
tessuti per rilascio
controllato
Sistemi controllati per il rilascio dei farmaci
• Si tratta di un sistema o combinazione di materiali con
farmaci o principi attivi che vengono poi rilasciati dal
materiale in maniera predefinita
• Il rilascio del principio attivo può avvenire:
•
•
•
in maniera costante per un lungo periodo
ciclico su lungo periodo
al bisogno determinato dall’ambiente o altri eventi esterni
• Massimizzare l’efficacia della terapia
• Non deve esserci il rischio di sovra o sotto-dosaggi
• Importante per farmaci non assumibili per via orale o
iniezione
Sistemi di rilascio controllati
•
Vantaggi
•
controllo dosaggio entro
livelli minimi-massimi
•
•
•
ridotta assistenza esterna
uso ottimale del farmaco
maggior tolleranza da
parte del paziente
•
Svantaggi:
•
possibile tossicità o nonbiocompatibilità del
materiale
•
formazione di composti
indesiderati per
degradazione del carrier
•
possibile intervento per
inserire o rimuovere il
sistema
•
possibile disagio del
paziente
•
maggior costo
Caratteristiche ideali carriers
• Il sistema di rilascio ideale
•
•
•
•
•
•
•
•
deve essere:
inerte
biocompatibile
meccanicamente resistente
accettabile per il paziente
capace di portare alte dosi di farmaco
sicuro rispetto a possibile rilascio accidentale
facile da gestire, inserire, rimuovere
facilità di fabbricazione, immagazzinamento e sterilizzazione
Sistema tradizionale per iniezione del farmaco
(a)Iniezione del farmaco ad
intervalli regolari
(b)Rilascio controllato (ci
sono sistemi che vanno da
1 giorno a 1 mese a 5 anni)
Meccanismo di rilascio da matrice
•
La matrice rilascia
progressivamente e il
farmaco inizialmente è
omogeneamente distribuito
nella matrice
•
Il rilascio decresce nel tempo
in quanto il farmaco
all’interno deve precorrere
una distanza sempre
maggiore
•
La velocità di rilascio cala e i
tempi di rilascio si allungano
Meccanismo di rilascio a serbatoio
•
•
Il rilascio è più costante nel tempo
•
In (a) abbiamo un sistema per via
orale o ad impianto
•
In (b) un sistema transdermico
la velocità è determinata
essenzialmente dallo spessore del
polimero ricoprente che rimane
costante nel tempo
Possibili sistemi di rilascio controllato
• Polimeri biodegradabili
•
Si utilizzano dei polimeri contenenti il
farmaco che degradano più o meno
lentamente e con il degrado rilasciano il
farmaco
•
Spesso sono sotto forma di microparticelle
di polimero aggregate che si disgregano
nell’ambiente opportuno
• Idrogeli che rispondono all’ambiente
•
Tali sistemi sono collassati (asciutti) prima
dell’inserimento nel corpo e una volta
inseriti rigonfiano rilasciando il farmaco per
scambio dell’acqua
Idrogeli per il rilascio dei farmaci
(a)Sistema a serbatoio: il
farmaco è contenuto nel
serbatoio e la membrana
esterna di idrogelo rigonfia
aprendo la porosità e
rilasciando il farmaco
(b)Sistema a matrice: l’idrogelo
contiene il farmaco che viene
rilasciato per rigonfiamento
dell’intero sistema e
apertura dei canali della
porosità
Esempio: trattamento per via orale
•
Con un sistema di rilascio
basato su idrogeli si può
utilizzare l’assunzione per
via orale
•
•
Si usano idrogeli anionici
•
Nell’intestino il pH sale e il
farmaco viene rilasciato e
può andare in circolo
Dalla bocca allo stomaco il
pH è basso e il farmaco
non viene rilasciato
Trattamento diabetici con insulina
•
Bisogna monitorare il livello
di glucosio nel sangue
•
Si utilizza del glucosioossidasi immobilizzato sul
sistema
•
La reazione glucosio/
glucosio-ossidasi cambia il
pH del sistema abbassandolo
•
Si ha il rilascio conseguente
del farmaco per apertura
della porosità
Membrana in copolimero:
poly(methacrylic acid-g-poly(ethylene glycol))
Sistemi di rilascio con idrogeli
Stimulus
Hydrogel
Mechanism
pH
Acidic or basic hydrogel
Change in pH — swelling — release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength — change in concentration of ions inside
gel-change in swelling — release of drug
Chemical species
Hydrogel containing electronaccepting groups
Electron-donating compounds — formation of charge/transfer
complex — change in swelling — release of drug
Enzyme-substrate
Hydrogel containing immobilized
enzymes
Substrate present — enzymatic conversion — product changes
swelling of gel — release of drug
Magnetic
Magnetic particles dispersed in
alginate microshperes
Applied magnetic field — change in pores in gel — change in swelling
— release of drug
Thermal
Thermoresponsive hrydrogel
poly(N-isopropylacrylamide)
Change in temperature — change in polymer-polymer and waterpolymer interactions — change in swelling — release of drug
Electrical
Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field — membrane charging — electrophoresis of
charged drug — change in swelling — release of drug
Ultrasound irradiation
Ethylene-vinyl alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation — temperature increase — release of drug