DEFICIT DI DECARBOSSILASI DEGLI AMINOACIDI AROMATICI

DEFICIT DI DECARBOSSILASI
DEGLI AMINOACIDI AROMATICI
(ALADD O AADC)
LA MALATTIA:
Il deficit di decarbossilasi degli aminoacidi aromatici è una malattia metabolica ereditaria a
trasmissione autosomica recessiva (Hyland et al., 1990).
E' determinata dalla carenza dell'enzima decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (ALAD), che
è necessario per la sintesi delle catecolamine e della serotonina (Figura 1). Sono state descritte
numerose mutazioni sul gene che codifica per l'enzima (AADC), localizzato sul braccio corto del
cromosoma 7 (p13-p11), (Craig et al., 1992; Chang et al.,1998).
Una attenta revisione della letteratura ha permesso l'individuazione di soltanto dieci casi in tutto
il mondo, di cui due in Italia, a dimostrazione della rarità di questa patologia.
LA DIAGNOSI:
I segni clinici rilevati dalla letteratura sono: ipotonia assiale con scarso controllo del capo,
atetosi, distonia di torsione, con possibilità di associazione a manifestazioni oculari quali crisi
oculogire, ptosi palpebrale, spasmi oculari di convergenza. Il quadro clinico è completato da
congestione nasale, instabilità della temperatura corporea e della pressione del sangue, disturbi
del sonno e dell'alimentazione (Maller et al., 1997).
La diagnosi si avvale di alcuni indicatori biochimici come è indicato nella Tabella 1.
L-dopa
3-metossitirosina
5-idrossitriptofano
5-idrossindolacetico
Ac. Vanillico
Ac. Omovanillico
Urine
+
+
+
Plasma
+
+
+
Liquor
+
+
+
-
+
-
Tabella 1: marcatori biochimici nell'ALADD (da Hyland et al., 1992)
Oltre alla valutazione dell'attività enzimatica dell'ALAD nel plasma, è stato proposto l'uso di
altri indicatori biochimici, quali la 3-metossifenil-etilenglicol e S-adenosilmetiona, i quali
risultano ridotti nel liquor cerebrospinale dei soggetti affetti; così pure la concentrazione ematica
della serotonina risulta diminuita.
Inoltre, la biopsia epatica rivela una attività enzimatica praticamente assente. Recentemente,
sono state descritte mutazioni in vari esoni del gene ALAD (Chang et al.,1998; Hyland et al.,
1998).
L’analisi enzimatica effettuata nei genitori dei soggetti affetti ha rivelato una attività ridotta.
IL TRATTAMENTO:
Sono state sperimentate varie opzioni terapeutiche, tra le quali riportiamo dalla letteratura:
a) piridossina, che pur determinando una diminuzione della L-DOPA e della 3-metossitirosina
ed un aumento della S-adenosinmetionina nel liquor cerebrospinale, non ha determinato
effetti clinici rilevanti (Hyland et al.,1992);
b) inibitori delle monoaminossidasi (tranilcipromina) che hanno determinato un aumento del
tono muscolare e l'inibizione dei movimenti oculari anomali (Hyland et al.,1992);
c)
dopamino agonisti (bromocriptina) che si sono rivelati efficaci nella inibizione dei
movimenti oculari anomali (Hyland et al.,1992);
d)
associazione pergolide (agonista della dopamina), triexifenidile (anticolinergico) ed
inibitori delle monoaminossidasi (tranilcipromina) (Swoboda et al., 1999);
e)
agonisti della serotonina ed inibitori del riassorbimento della serotonina (Swoboda et al.,
1999);
f)
associazione L-DOPA e piridossina (Brautigam et al., 2000).
Korenke e collaboratori (1998) hanno rilevato miglioramenti clinici più evidenti in tre casi che
avevano iniziato il trattamento entro il primo anno di vita rispetto ad un paziente che aveva
iniziato il trattamento nel quinto anno di vita.
Questo elemento indica che una diagnosi tempestiva ed un trattamento appropriato potrebbero
essere importanti ai fini prognostici.
BIBLIOGRAFIA CONSULTATA:
1.
Abeling NG, Brautigam C, Hoffmann GF, Barth PG, Wevers RA, Jaeken J, Fiumara A,
Knust A, van Gennip AH. Pathobiochemical implications of hyperdopaminuria in patients
with aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency. J. Inherit. Metab. Dis. 2000; 23
(4):325-8.
2.
Abeling NG, van Gennip AH, Barth PG, van Cruchten A, Westra M, Wijburg FA.
Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency: a new case with a mild clinical
presentation and unexpected laboratory findings. J. Inherit. Metab. Dis. 1998; 21(3):240-2.
3.
Brautigam C, Wevers RA, Hyland K, Sharma RK, Knust A, Hoffman GF. The influence
of L-dopa on methylation capacity in aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency:
biochemical findings in two patients. J. Inherit. Metab. Dis. 2000; 23(4):321-4.
4.
Chang YT, Mues G, Mc Pherson JD, Bedell J, Marsh JL, Hyland K.Mutations in The
human aromatic L-amino decarboxilase gene. J. Inherit. Metab. Dis. 1998; 21 (P7) (Suppl
2):5.
5.
Craig SP, Thai AL, Weber M, Craig IW. Localisation of the gene for human aromatic Lamino acid decarboxylase (DDC) to chromosome 7p13-->p11 by in situ hybridisation.
Cytogenet. Cell. Genet. 1992; 61(2):114-6
6.
Fiumara A, Wevers RA, Barone R, Lagae L, Stoltenborg B, Nigros F, Jaeken J. Aromatic
L-aminoacid decarboxylase deficiency: the first italian case. J. Inherit. Metab. Dis. 1998;
21 (A9) (Suppl 2):5.
7.
Hyland K, Clayton PT. Aromatic amino acid decarboxylase deficiency in twins.
J. Inherit. Metab. Dis. 1990; 13(3):301-4.
8.
Hyland K, Clayton PT. Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency: diagnostic
methodology. Clin. Chem. 1992 Dec; 38(12): 2405-10.
9.
Hyland K, Surtees RA, Rodeck C, Clayton PT. Aromatic L-amino acid decarboxylase
deficiency: clinical features, diagnosis, and treatment of a new inborn error of
neurotransmitter amine synthesis. Neurology. 1992; 42(10):1980-8.
10.
Hyland K, Chang YT, Arnold LA, Brautigam C, Sharma RK, Hoffman G. Aromatic Lamino acid decarboxilase deficiency responsive to levodopa: identifcation of an active site
glycine in exon three. J. Inherit. Metab. Dis. 1998; 21 (A8) (Suppl 2):5.
11.
Korenke GC, Christen HJ, Hyland K, Hunneman DH, Hanefeld F. Aromatic L-amino acid
decarboxylase deficiency: an extrapyramidal movement disorder with oculogyric crises.
Europ. J. Paediatr. Neurol. 1998; 2(4):219-20.
12.
Maller A, Hyland K, Milstien S, Biaggioni I, Butler IJ.Aromatic L-amino acid
decarboxylase deficiency: clinical features, diagnosis, and treatment of a second family. J.
Child. Neurol. 1997; 12(6):349-54.
13.
Swoboda KJ, Hyland K, Goldstein DS, Kuban KC, Arnold LA, Holmes CS, Levy HL.
Clinical and therapeutic observations in aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency.
Neurology 1999; 12;53(6):1205-11.
SITO DI INTERESSE: www.aladd.com
Figura n.1 - Tappe metaboliche per la sintesi ed il catabolismo di dopamina,
epinefrina, norepinefrina e serotonina che illustrano il ruolo dell'enzima
decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (ALAD), i metaboliti prodotti quando
l’attività dell’ ALAD è ridotta, ed il ruolo delle monoaminossidasi nel catabolismo.
Legenda.
5 = decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici
1 = Tirosina idrossilasi
2 = Triptofano idrossilasi
3 = fenilanina idrossilasi
4 = diidropteridina reduttasi
6 = monoaminossidasi
7 = catecol-O-metiltransferasi
8 = dopamina-beta-idrossilasi
9 = norepinefrina N-metiltransferasi
(Hyland K et al., 1992)
5-HTP = 5 idrossitriptofano
B6 = piridossina
HVA = acido omovanillico
5-H1AA = acido 5 idrossi-indolacetico
MHPG = 3-metossi-4-idrossifenilglicol
BH4 = tetraidrobiopterina
qBH2 = diidrobiopterina
SAM = S-adenosil-metionina
SAH = S-adenosil-omocisteina