Dott.ssa Licia Turolla - ordine dei medici di treviso

La Consulenza Genetica
nella prospettiva della
medicina predittiva
Dr.ssa Licia Turolla
U.O. di Genetica Medica
ASL n. 9 del Veneto - Treviso
www.ulss.tv.it/genetica medica
“I test genomici predittivi” – Treviso, 18 gennaio 2014
I test genetici
I test genetici devono essere
preceduti dalla consulenza genetica
collegata al test
(Linee Guida; Conferenza Stato Regioni - Luglio 2004)
I test genetici
Consulenza genetica pre-test finalizzata a:
• Chiarire il significato, i limiti, l’attendibilità, la
specificità del test
• Acquisire e/o integrare dati sull’albero genealogico
• Ottenere il consenso all’esecuzione del test
(Linee Guida; Conferenza Stato Regioni - Luglio 2004)
Consulenza Genetica:
DEFINIZIONE
Processo che culmina nella
comunicazione riguardante il
rischio di comparsa, la presenza
ed il rischio di ricorrenza di
malattia genetica in una famiglia…
Committee on Genetic Counseling, 1975
Malattia autosomica dominante
Legenda:
Femmina sana
Maschio sano
Femmina affetta
Maschio affetto
Gravidanza
Femmina deceduta
Maschio deceduto
Rischio 50%
Test diagnostico
Sclerosi tuberosa: ereditarietà autosomica dominante
Mutazione eterozigote
c.682C>T del gene TSC1
Mutazione eterozigote
c.682C>T del gene TSC1;
feto affetto da sclerosi tuberosa
Malattia autosomica recessiva
Legenda:
Rischio 25%
Femmina portatrice sana
Maschio portatore sano
Rischio trascurabile
Test diagnostico
Fibrosi cistica: ereditarietà autosomica recessiva
I
1
2
3
4
II
1
2
3
4
5
III
1
2
II,2: Hz deltaF508; II,3: Hz G542X
III,1 e 3: Hz composta deltaF508/G542X
III,4: Hz G542X; feto portatore sano, non affetto
3
4
Malattia X-linked recessiva
Rischio 25%
(50% per i maschi)
Legenda:
Femmina portatrice sana
Test diagnostico
Retinoschisi: ereditarietà X-linked recessiva
Assenza della mutazione
c.578_579insC
del gene XLRS1;
Feto non affetto da retinoschisi
Mutazione
c.578_579insC
del gene XLRS1
Mutazione c.578_579insC
del gene XLRS1
Portatrice sana di retinoschisi
Il test genetico predittivo
Esprime la probabilità su base
genetica di un individuo a sviluppare
una determinata patologia
Il test genetico predittivo
• Malattia rilevante
• Disponibilità di evidenze scientifiche che il
test sia utile a definire un rischio individuale
• Disponibilità di interventi per modificare il
rischio
• Intervento e follow-up conseguenti accessibili
a tutti
• Possibilità di una scelta informata
• Disponibilità di servizi di counseling
Progetto ULSS 9
Progetto per l’individuazione della
popolazione ad alto rischio di carcinoma
mammario familiare
U.O. coinvolte:
Senologia
Chirurgia
Radiologia
Oncologia
Genetica
Il test genetico nel carcinoma
mammario familiare
Carcinoma mammario
Incidenza del Tumore della mammella:
EUROPA
80 casi/100.000 abitanti
ITALIA
80 casi/100.000 abitanti
VENETO
130 casi/100.000 abitanti
In Italia:
In Veneto:
ULSS 9:
circa 30000 nuovi casi/anno
circa 11000 decessi
circa 4.300 nuovi casi/anno
1 donna su nove sarà colpita dal tumore al
seno nel corso della vita (entro gli 80 anni)
circa 550 nuovi casi/anno
Carcinoma mammario
Età:
tra i 50 ed i 70 anni
molto raro prima dei 40 anni (7-8%)
eccezionale prima dei 30 (<1%)
Familiarità: tumore sporadico nell’80-85% dei casi
familiare nel 15-20% dei casi
ereditario nel 5-7% dei casi
Carcinoma mammario
Due geni (BRCA1 e BRCA2), localizzati
rispettivamente in 17q21 e 13q12.13 sono
responsabili di circa l’80% dei tumori ereditari
di mammella/ovaio
Carcinoma mammario
Test BRCA1 – BRCA2 validato scientificamente
Disponibilità di strategie di prevenzione
primaria e secondaria efficaci
Carcinoma mammario
Rispetto alle forme sporadiche, i tumori
ereditari:
• insorgono spesso ad età molto più precoci (per i tumori
della mammella, per esempio, durante la terza-quarta
decade invece che nella quinta-sesta);
• il rischio di sviluppare un secondo tumore mammario nelle
donne portatrici di mutazione BRCA 1-2 a 10 anni dal primo
intervento è più elevato (30%);
• possono essere bilaterali;
• possono essere multipli, cioè interessare organi diversi,
come, per esempio, mammella e ovaio.
Progetto ULSS 9
Progetto per l’individuazione della
popolazione ad alto rischio di carcinoma
mammario familiare
U.O. coinvolte:
Senologia
Chirurgia
Radiologia
Oncologia
Genetica
Questionario per la selezione dei casi
da inviare a consulenza genetica
Gentile Signora,
la preghiamo di rispondere con attenzione al seguente questionario il cui scopo è di individuare famiglie a
rischio aumentato di tumore della mammella-ovaio, che potrebbero beneficiare di una consulenza genetica.
Cognome
Nome
Età
Data nascita
Indirizzo
Tel.
Tipo tumore
mammella
ovaio
Età diagnosi
________________________________________________________________
STORIA FAMILIARE (per ogni parente affetto, anche nel ramo paterno, indicare età alla diagnosi, ramo
familiare – pat o mat – e grado di parentela. Se più di un affetto, specificare per ognuno)
Maschio con ca. mammario
NO
SI
ramo fam. PAT
MAT
grado parentela _________ età dgn ____
Donna con ca. mammario
NO
SI
ramo fam. PAT
MAT
grado parentela _________ età dgn ____
ramo fam. PAT
MAT
grado parentela _________ età dgn ____
ramo fam. PAT
MAT
grado parentela _________ età dgn ____
Donna con ca. mammario bilaterale
NO
SI
ramo fam. PAT
MAT
grado parentela _________ età dgn ____
Donna con ca. mammario e ovarico
NO
SI
ramo fam. PAT
MAT
grado parentela _________ età dgn ____
Donna con ca. ovarico
NO
SI
Criteri per la selezione dei casi
da sottoporre a test molecolare
Storia personale o familiare (*) di
• Mutazione nota in un gene predisponente (BRCA1, BRCA2, P53, PTEN, ecc.)
• Maschio con carcinoma mammario
• Donna con carcinoma mammario e carcinoma ovarico
• Donna con carcinoma mammario
< 36 anni, con o senza storia familiare
< 50 anni con carcinoma bilaterale, con o senza storia familiare
< 50 anni e uno o più parenti di primo grado con:
- carcinoma mammario < 50 anni
- carcinoma ovarico a qualsiasi età
- carcinoma mammario bilaterale
- carcinoma mammario maschile
> 50 anni solo se storia familiare di carcinoma mammario o ovarico in 2 o più parenti di
primo grado tra loro (di cui uno in primo grado con lei)
• Donna con carcinoma ovarico:
più un parente di primo grado con:
- carcinoma mammario < 50 anni
- carcinoma ovarico a qualsiasi età
- carcinoma mammario bilaterale
- carcinoma mammario maschile
più storia familiare di carcinoma mammario o ovarico in 2 o più parenti di primo grado (di cui
uno di primo grado con lei)
(*) Presenza di un familiare di primo grado (genitore, fratello/sorella, figlio) con le
caratteristiche di malattia specificate. Per il lato paterno della famiglia, considerare anche
familiari di secondo grado (nonna, zie).
Percorso di presa in carico delle pazienti
Programmi di
sorveglianza e
prevenzione
Radiologia
Oncologia
Radioterapia
Ginecologia
Centro di
Senologia ULSS9
Questionario
di selezione
positivo
negativo
Prenotazione
diretta
Non indicazione al
test BRCA1-2
Valutazione
genetica
rifiuto
negativo
Indicazione al test
BRCA1-2
positivo
Risultati 2011-2013
ANNO
N. casi Indicazione al test
Test positivo Test non
informativo
2011
25
4 (16%)
1 (25%)
3 (75%)
2012
11
6 (55%)*
1 (17%)
4 (67%)#
2013
31
7 (23%)
2 (29%)
1 (14%)&
Totale
67
17 (25%)
4 (25%)
8 (50%)
(6% del tot.)
* 1 non eseguito; # 1 paziente di sesso maschile; & 4 in corso
Risultati 2011-2013
ANNO
N. casi Indicazione al test
Indicazione al test
(senologia/radiologia/ (altri invianti)
chirurgia/oncologia
ULSS 9)
2011
25
3/4 (75%)
1/21 (5%)
2012
11
5/6 (83%)
1/5 (20%)
2013
31
2/5 (40%)
5/26 (19%)
Totale
67
10/15 (67%)
7/52 (13%)
Conclusioni del progetto
L’uso di precisi criteri di selezione per l’invio a
consulenza genetica consente:
• la standardizzazione del processo di selezione
• l’aumento della capacità di individuare le famiglie “a
rischio”
• la riduzione del disagio per le pazienti inviate a
consulenza genetica senza reale indicazione
• la riduzione del disagio psicologico derivante dalla
negazione del test
• l’utilizzo razionale delle risorse economiche per la
riduzione di prestazioni specialistiche e di laboratorio
Il test genetico predittivo
Rischio:
k mammella 85% entro 70 anni
(vs 5-6% pop. generale)
Rischio K ovaio 27% entro 70 anni
(vs 1-2% pop. generale
Test genetico predittivo “involontario” in DPP
II,5: femmina sana, 37 anni
III,8: gravidanza 12 s.g.;
riscontro di TN aumentata
cariotipo normale
a-CGH: del 16p12.1mat
III,6: maschio, 6 anni
ritardo mentale, convulsioni
a-CGH: del 16p12.1mat
Cortesia della Dr.ssa Stefania Boni, Amb. Genetica Medica, O. Belluno
Microdelezione 16p12.1
Nature Genetics 2010; 42:203
Microdelezione 16p12.1
“microdeletion both predisposes to
neuropsychiatric phenotypes as a single
event and exacerbates neurodevelopmental
phenotypes in association with other large
deletions or duplications.
It is a significant, independent risk factor for
intellectual disability and developmental
delay that also act in concert with other
factors to modify neurological phenotypes.”
Nature Genetics 2010; 42:203
Microdelezione 16p12.1
A “two-hit” model has been proposed,
“wherein a secondary insult is necessary
during development to result in a more
severe clinical manifestation as pediatric
disease.
The second hit could potentially be another
CNV, a disruptive single basepair mutation in
a phenotypically-related gene, or an
environmental event influencing the
phenotype”
Nature Genetics 2010; 42:203
Effetti fenotipici della microdelezione
16p12.1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ritardo di sviluppo
Ritardo di linguaggio
Dismorfismi cranio-facciali
Anomalie scheletriche
Ritardo di crescita
Malformazioni cardiache
convulsioni
Anomalie psichiatriche/comportamentali
Deficit uditivo
Ipotonia muscolare
Test genetico predittivo “involontario” in DPP
III,8: consulenza genetica
prosecuzione gravidanza
non anomalie alla nascita
necessità di F-U
neurologico
Cortesia della Dr.ssa Stefania Boni, Amb. Genetica Medica, O. Belluno
Conclusioni
I progressi tecnologici e delle conoscenze nel campo
della genetica hanno reso disponibili strumenti molto
sofisticati e potenti di studio del genoma.
La disponibilità di un profilo di rischio personalizzato
attraverso i test genetici predittivi è, per molti aspetti,
a portata di mano
La proposta di introduzione nella pratica clinica di tali
test, tuttavia, deve essere cauta e tenere conto della
effettiva disponibilità di una cura personalizzata
Conclusioni
Esiste il rischio concreto di creare una
categoria di pre-pazienti.
E’ necessario, inoltre, che vengano
affrontate e risolte le implicazioni etiche,
legali e sociali.
Conclusioni
Nel frattempo, è compito anche del consulente
genetista che riceve la richiesta di eseguire test
genetici predittivi:
• valutare tali richieste alla luce delle Linee Guida e
delle evidenze scientifiche disponibili
• fornire al paziente informazioni complete sugli aspetti
positivi e negativi dei test, così da fornirgli gli elementi
per decidere autonomamente se eseguirli
Grazie per l’attenzione!
Consulenza Genetica:
SCOPI
Fornire le informazioni il più possibile
complete su:
• Aspetti medici della condizione in questione
(diagnosi, storia naturale, prognosi)
• Opzioni possibili
Aiutare le persone/coppie ad affrontare la
situazione
Assistere le persone/coppie supportandole
nelle loro decisioni