Editoriale
Vol. 97, N. 5, Maggio 2006
Pagg. 267-271
Tiroide ed emostasi
Massimo Franchini
Riassunto. Numerosi studi hanno riportato alterazioni dell’emostasi, sia emorragiche
che trombotiche, in pazienti con varie patologie tiroidee. Scopo di questo articolo è quello
di discutere brevemente il rapporto tra patologie della tiroide ed emostasi. Dall’analisi dei
dati della letteratura appare evidente che la maggior parte delle alterazioni della coagulazione osservate nei disturbi della tiroide è la conseguenza dell’azione diretta degli ormoni tiroidei sulla sintesi dei vari fattori emostatici o di uno squilibrio della funzione immunitaria. Complessivamente, questi dati suggeriscono che nei pazienti con ipertiroidismo è presente uno stato ipercoagulativo, mentre i pazienti con ipotiroidismo moderato
sono ad aumentato rischio trombotico, a differenza di quelli con grave ipotiroidismo che
presentano una tendenza emorragica.
Parole chiave. Emorragia, emostasi, ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroide, trombosi.
Summary. Thyroid and hemostasis.
Several studies have reported hemostatic abnormalities, both in terms of bleeding or
thrombosis, in patients with various thyroid dysfunctions. The aim of this paper is to briefly
discuss the relationship between thyroid disorders and hemostasis (i.e., primary hemostasis, coagulation factors and fibrinolytic system). From the analysis of the more recent literature data, it is evident that most of the coagulation abnormalities, associated with thyroid
disorders, are a consequence of a direct action of thyroid hormones on the synthesis of various hemostatic factors or a derangement of immune function. On the whole, these data suggest that a hypercoagulable state is present in hyperthyroid patients, while patients suffering from moderate hypothyroidism are at increased risk of thrombosis, contrasting with
the bleeding tendency of those presenting severe hypothyroidism.
Key words. Bleeding, hemostasis, hyperthyroidism, hypothyroidism, thyroid, thrombosis.
Introduzione
I dati riportati in letteratura indicano che i disordini dell’emostasi sono un fenomeno comune
nei pazienti con patologie tiroidee. Queste anormalità variano da alterazioni di laboratorio subcliniche a coagulopatie clinicamente significanti e,
più raramente, a gravi complicanze emorragiche o
tromboemboliche1-3.
Sebbene sia opinione comune che i pazienti
con ipotiroidismo manifestano una tendenza
emorragica mentre i pazienti ipertiroidei presentano un aumentato rischio di complicanze tromboemboliche2, la letteratura più recente ha evidenziato che l’interazione tra i disturbi della tiroide e l’emostasi è più complessa di quanto
inizialmente creduto. Questa complessa interazione viene analizzata brevemente soffermandosi in particolare sulla patogenesi delle anomalie
dell’emostasi associate ai disturbi della tiroide.
La tabella 1 riassume le principali anomalie coagulative osservate nei pazienti con patologie tiroidee.
Patologie tiroidee
e complicanze emorragiche
Tra le varie patologie tiroidee, l’ipotiroidismo è
quello più frequentemente associato a complicanze emorragiche4,5.
Nella maggior parte dei casi, la coagulopatia
consiste in un difetto dell’emostasi primaria caratterizzato da una tendenza emorragica per lo
più lieve (ad esempio, epistassi o sanguinamento
gengivale, menorragia, facilità alle ecchimosi), ma
che raramente può diventare grave (ad esempio,
emorragie conseguenti a traumi o interventi chirurgici)2.
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, Centro Emofilia, Azienda Ospedaliera, Verona.
Pervenuto il 2 gennaio 2006.
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Recenti Progressi in Medicina, 97, 5, 2006
namento mucoso. I dati
coagulativi di laboratorio
mostrano un allungamento del tempo di emorragia
Patologia tiroidea
Alterazione emostatica
e ridotti livelli di fattore
Ipotiroidismo
ITP; ridotti livelli dei fattori della coagulazione VII,
VIII (FVIII:C), fattore di
VIII, IX, X, XII, VWF:Ag, VWF:RCo; aumentati livelvon Willebrand (VWF:Ag)
li di FPA, fibrinogeno e ATIII; ridotta attività fibrie cofattore ristocetinico
nolitica nell’ipotiroidismo di grado moderato ed au(VWF:RCo), mentre l’anamentata attività fibrinolitica nell’ipotiroidismo di
lisi multimerica mostra un
grado severo; emofilia A acquisita; VWD acquisita
pattern simile ai sottotipi
Ipertiroidismo
ITP; aumentato turnover dei fattori della coagulazio1 o 2 della malattia di von
ne II, VII, X; aumentati livelli di fibrinogeno, FPA,
Willebrand.
TM e dei fattori della coagulazione VIII, IX, VWF:Ag,
Tuttavia, la diagnosi di
VWF:RCo; emofilia A acquisita; sindrome da antifoquesta coagulopatia rimasfolipidi; ridotta attività fibrinolitica
ne molto difficile, dal moNeoplasia tiroidea
VWD acquisita; stato ipercoagulativo nelle forme lomento che usualmente
calizzate e metastatizzate
non è rilevata dagli esami
di laboratorio routinari e
ITP= porpora trombocitopenica immune; VWF:Ag= fattore von Willebrand-antigene;
l’ipotiroidismo spesso ha
VWF:RCo= fattore von Willebrand-cofattore ristocetinico; FPA= fibrinopeptide A; ATIII= antitrombina III; TM= trombomodulina; VWD= malattia di von Willebrand
un esordio clinico insidioso. Così, la corretta diagnosi è frequentemente
misconosciuta, fintantoSebbene la conta piastrinica sia usualmente
ché non si verifica una grave emorragia consenormale nei pazienti ipotiroidei, in rari casi la meguente ad un trauma o ad un intervento chirurgacariocitopoiesi può essere gravemente inibita6.
gico. Comunque, la maggior parte degli studi riUna bassa conta piastrinica in pazienti con ipotiporta che la malattia di von Willebrand acquisita
rodismo può anche essere conseguenza di una diassociata all’ipotiroidismo si risolve completastruzione periferica su base autoimmune (porpora
mente dopo terapia sostitutiva con l’ormone titrombocitopenica immune o ITP)7, sebbene queroideo13. In rari casi, tale complicanza può essesta associazione sia osservata più frequentemenre associata con l’ipotiroidismo post-partum, un
te nei pazienti con morbo di Graves8. Difetti quadisturbo autoimmune relativamente comune che
si sviluppa nel 2-4% delle donne post-partum16.
litativi piastrinici sono stati inoltre riportati in
La malattia di von Willebrand acquisita insorge
pazienti con deficit tiroideo9,10. Palareti e coll.10
hanno studiato 21 pazienti con ipotiroidismo actipicamente entro un anno dal parto e scompare
quisito dopo tiroidectomia totale ed hanno rilevadopo terapia sostitutiva tiroidea. Dal momento
to una ridotta reattività piastrinica non solo alla
che la malattia di von Willebrand acquisita può
ristocetina ma anche al collagene ed epinefrina;
rappresentare la manifestazione clinica iniziale
questo difetto si correggeva completamente dopo
dell’ipotiroidismo, secondo noi i pazienti giunti
terapia sostitutiva con L-tiroxina. Myrup e coll.11
all’osservazione per una malattia di von Willebrand dovrebbero essere studiati anche per la
hanno studiato l’emostasi primaria in pazienti con
ipertiroidismo e ipotiroidismo e, tra i parametri
possibile presenza di un sottostante ipotiroidismo17.
analizzati (tempo di emorragia, conta piastrinica,
β-2 macroglobulina, fibrinogeno fibronectina, agLa patogenesi della malattia di von Willebrand
gregazione ed agglutinazione piastrinica), hanno
acquisita associata ad ipotiroidismo, sebbene anritrovato un tempo di emorragia significativacora poco chiara, sembra che sia differente da quella delle forme associate ad altre patologie (ad
mente più lungo ed una agglutinazione indotta
esempio, neoplasie ematologiche) e caratterizzata
dalla ristocetina significativamente ridotta nei
dallo sviluppo di uno specifico autoanticorpo antipazienti ipotiroidei non trattati rispetto ai conVWF che si lega al VWF formando così un comtrolli normali. Inoltre, i livelli del fattore di von
plesso immune che viene rapidamente rimosso dal
Willebrand (VWF:Ag) nei pazienti ipotiroidei eracircolo ad opera del sistema reticolo-endoteliale.
no meno della metà di quelli riscontrati nei paNell’ipotiroidismo, la più probabile spiegazione è
zienti ipertiroidei. Il tempo di emorragia, l’aggluuna ridotta sintesi di VWF indotta dall’assenza di
tinazione indotta dalla ristocetina ed il VWF: Ag si
adeguati livelli di tiroxina. La risoluzione della
normalizzavano durante terapia sostitutiva con
L-tiroxina, suggerendo che il difetto dell’emostasi
malattia di von Willebrand in seguito alla terapia
primaria osservato nell’ipotiroidismo è una diretsostitutiva con l’ormone tiroideo potrebbe essere
la conseguenza di due effetti: l’aumentato rilascio
ta conseguenza dello stato ormonale tiroideo. Anodi VWF dalle cellule endoteliali dovuto all’aumalie dell’emostasi primaria somiglianti alla mamentata sensibilità all’epinefrina dopo terapia con
lattia di von Willebrand acquisita rappresentano
l’ormone tiroideo ed una stimolazione non-specifiil più frequente disturbo coagulativo osservato
ca della sintesi epatica proteica da parte dell’ornell’ipotiroidismo.12-15 I sintomi alla diagnosi includono facilità alle ecchimosi, epistassi o sanguimone tiroideo.
Tabella 1. - Le più importanti alterazioni coagulative nei pazienti con patologie
tiroidee.
M. Franchini: Tiroide ed emostasi
L’associazione tra emofilia acquisita e ipotiroidismo è un’evenienza estremamente rara. Meiklejohn et al.18 hanno descritto l’insorgenza di un
inibitore ad alto titolo diretto contro il fattore VIII
in un paziente con ipotiroidismo su base autoimmune, trattato con successo con ciclofosfamide e
metilprednisolone.
Gli esami coagulativi nei pazienti con deficit
di ormone tiroideo usualmente mostrano un allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ed un normale tempo di protrombina (PT), che riflettono anomalie dei rispettivi fattori della coagulazione 19-21. Il fatto che
l’ipotiroidismo sia associato ad una riduzione di
vari fattori della coagulazione è stato osservato
per la prima volta da Egeberg22 e Simone1, i quali notarono una significativa riduzione dei livelli
dei fattori VIII, IX e XI nei pazienti ipotiroidei.
Altri studi hanno confermato questi dati ed hanno inoltre descritto bassi livelli plasmatici dei fattori della coagulazione VII, X e XII4,23. Inoltre, alcuni studi hanno riportato che l’emivita dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X può essere
aumentata nei pazienti con ipotiroidismo, spiegando così perché in questi pazienti sono richieste dosi maggiori di warfarin per raggiungere un
effetto anticoagulante4.
Per quanto riguarda la tendenza emorragica
nei pazienti con ipertiroidismo, alcuni autori hanno osservato significative alterazioni piastriniche24. Kurata e coll.25 hanno studiato 214 pazienti con morbo di Graves e hanno trovato che circa
la metà di essi avevano una ridotta conta e sopravvivenza piastrinica che ritornavano nella normalità dopo trattamento antitiroideo. Similmente,
Panzer et al.26 hanno studiato 15 pazienti con
ipertiroidismo e hanno riscontrato una bassa conta piastrinica media, un aumentato volume piastrinico medio ed una ridotta sopravvivenza piastrinica. Dal momento che solamente in tre pazienti la ricerca delle immunoglobuline associate
alle piastrine risultava positiva, gli autori concludevano che le anomalie piastriniche rilevate nei
pazienti ipertiroidei erano mediate da fenomeni
metabolici piuttosto che immunologici. Comunque, come riportato sopra, l’associazione tra porpora trombocitopenica immune e l’ipertiroidismo
è ben nota8 ed è stata confermata da Cordiano et
al.27 che hanno riscontrato che l’83% dei pazienti
con ipertiroidismo e trombocitopenia aveva autoanticorpi anti-piastrine.
Altri autori hanno descritto numerosi casi di
ITP in pazienti con morbo di Graves e tiroidite di
Hashimoto2. Un’associazione tra morbo di Graves
ed emofilia A acquisita è stata inoltre descritta28,
confermando così la predisposizione di questo disturbo tiroideo autoimmune ad associarsi con altre
patologie autoimmuni.
Infine, altri studi hanno riportato una tendenza emorragica nei pazienti con cancro tiroideo. Infatti, Rosen et al.29 hanno trovato un’associazione tra deficit del fattore XI della coagula-
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zione e neoplasia tiroidea e noi, in un precedente
studio, abbiamo riportato due pazienti con un
cancro tiroideo localizzato (un paziente con carcinoma midollare ed un altro con carcinoma papillare della tiroide) e malattia di von Willebrand
acquisita sottoposti a tiroidectomia previa somministrazione di desmopressina come profilassi
anti-emorragica14.
Patologie tiroidee
e complicanze trombotiche
Non tutti gli studi pubblicati hanno prodotto
risultati concordi riguardo l’associazione tra ipotiroidismo e tendenza emorragica. Infatti, Müller
e coll.30 hanno investigato il profilo emostatico
(PT, APTT, fibrinogeno, fattore VII attività
[FVII:C] ed antigene [FVII:Ag], FVIII:C,
VWF:Ag, VWF:RCo, antitrombina III, cofattore
eparinico II, proteina C, proteina S, plasminogeno, antiplasmina, inibitore dell’attivatore del
plasminogeno tipo 1 [PAI-1], attivatore del plasminogeno tessutale [t-PA]) in 42 donne con ipotiroidismo subclinico ed hanno trovato che solamente il FVII:C ed il rapporto FVII:C/FVII:Ag
erano più elevati nei pazienti con ipotiroidismo
rispetto al gruppo di controllo eutiroideo. Questi
risultati suggerivano la presenza di uno stato di
ipercoagulabilità piuttosto che una tendenza
emorragica nei pazienti con insufficienza tiroidea, confermando così le osservazioni da parte di
Hak et al.31 di un aumentato rischio di complicanze cardiovascolari nei pazienti con ipotiroidismo subclinico. Chadarevian et al. 32 hanno osservato un differente pattern di alterazioni della
fibrinolisi in accordo con la severità dell’ipotirodismo, rivedendo così le precedenti osservazioni
di un generalizzato incremento dell’attività fibrinolitica nell’ipotiroidismo. Infatti, in confronto ai controlli, i pazienti con ipotiroidismo moderato avevano un aumentato rischio di sviluppare
patologie cardiovascolari a causa di una ridotta
attività fibrinolitica (più alti livelli di α2-antiplasmina, t-PA e PAI-1 e più bassi livelli di D-dimero), mentre i pazienti con ipotiroidismo grave
avevano una aumentata tendenza emorragica
(più bassi livelli di α2-antiplasmina, t-PA e PAI1 e più alti livelli di D-dimero). Comunque, lo stato iperfibrinolitico dell’ipotiroidismo grave si correggeva durante trattamento con levotiroxina33.
Il fatto che il rischio trombotico differiva in accordo con la differente espressione clinica della
patologia tiroidea era stato osservato anche da
Özcan et al.34, i quali hanno studiato i livelli plasmatici dell’inibitore del fattore tessutale libero
in pazienti con vari disturbi tiroidei ed hanno riscontrato livelli significativamente più elevati
nel gruppo con ipotiroidismo clinicamente manifesto rispetto al gruppo con ipotiroidismo subclinico. Erem et al.5 recentemente hanno riportato
un aumentato rischio trombotico causato da uno
stato ipofibrinolitico ed aumentati livelli plasmatici di fibrinogeno, antitrombina III e PAI-1.
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Recenti Progressi in Medicina, 97, 5, 2006
Svariate alterazioni dei parametri emostatici
in senso ipercoagulativo sono stati inoltre evidenziate nei pazienti ipertiroidei, inclusi un elevato
titoli di anticorpi anticardiolipina35. Comunque,
nonostante gli anticorpi antifosfolipidi siano stati
ritrovati in circa il 30% di pazienti con morbo di
Graves, una sindrome da antifosfolipidi (una condizione caratterizzata dalla concomitante presenza di anticorpi antifosfolipidi e trombosi arteriose
e/o venose) è stata riportata solo raramente nei pazienti ipertiroidei.
Per quanto riguarda i fattori della coagulazione, ci sono evidenze in letteratura che l’ipertiroidismo aumenti il turnover dei fattori della coagulazione II, VII e X ed incrementi l’effetto degli anticoagulanti orali 36 . Rogers e coll. 37 hanno
riscontrato che 21 dei 22 (95%) pazienti con ipertiroidismo non trattati avevano aumentati livelli di
FVIII:C, VWF:Ag e VWF:RCo, i quali ritornavano
nella norma in tutti e 10 i pazienti trattati con farmaci antitiroidei. Burgraaf et al.38 hanno studiato
marker endoteliali (t-PA, PAI-1, VWF:Ag, trombomodulina, fibronectina cellulare, VCAM-1 e E-selectina), marker di funzionalità coagulativa/fibrinolitica (tPA-attività, complessi plasmina-antiplasmina, frammenti di trombina 1+2, tumor necrosis
factor-α, interleukina-6) e marker infiammatori
(plasminogeno, α2-antiplasmina, fibronectina plasmatica, fibrinogeno, proteina C-reattiva) in 14 pazienti ipertiroidei ed hanno accertato elevati livelli della maggior parte delle proteine endotelio-associate e di alcune proteine a sintesi epatica
(fibronectina plasmatica e fibrinogeno), ma non
evidenza di attivazione della coagulazione/fibrinolisi. Come suggerito dagli autori, una possibile
spiegazione di questi risultati potrebbe essere
un’aumentata sintesi endoteliale indotta dagli ormoni tiroidei. Comunque, dal momento che l’ormone T3 incrementa numerose risposte biologiche alle catecolamine ed il rilascio di VWF è regolato dalle catecolamine stesse (attraverso i recettori
β2-adrenergici), un’altra possibilità potrebbe essere che questo ormone determina una secrezione catecolamino-indotta di VWF. Così, questi dati relativi alla presenza di “un’endoteliopatia” sono congruenti con la presenza nell’ipertiroidismo di uno
stato procoagulante. La presenza di una disfunzione vascolare endoteliale è stata successivamente
confermata da Erem et al.39 nei loro studi su 41 pazienti ipertiroidei. Paragonati con i controlli eutiroidei, i pazienti con ipertiroidismo avevano livelli
di fibrinogeno, fattore IX, antitrombina III e PAI-1
significativamente più elevati e livelli più bassi di
fattore X e t-PA, suggerendo una ridotta capacità
fibrinolitica. Altri studi hanno rilevato che l’equilibrio tra t-PA e PAI-1 nei pazienti ipertiroidei è alterato in favore del PAI-1, creando così uno stato
ipofibrinolitico.
Infine, uno stato di ipercoagulabilità è stato
inoltre descritto nei pazienti con cancro della tiroide, sia nelle forme localizzate che in quelle più
avanzate metastatizzate (fenomeno paraneoplastico)40.
Conclusioni
1. In accordo con i dati riportati in letteratura,
i disturbi dell’emostasi sembrano essere un
fenomeno comune nei pazienti con patologie
tiroidee. Per quanto riguarda l’ipertiroidsmo,
la maggior parte degli autori è concorde nel
ritenere che via sia una predominanza di
uno stato ipercoagulativo.
2. La situazione emostatica nell’ipotiroidismo è
invece più complessa: infatti, sembra che l’ipotiroidismo di grado moderato sia associato
con una tendenza procoagulante, mentre i
pazienti con ipotiroidismo grave presentano
un quadro clinico di tipo emorragico.
3. Infine, complicanze sia emorragiche che
trombotiche sono state descritte nei pazienti
con neoplasie tiroidee.
4. Va comunque detto che la maggior parte dei
dati qui riportati è derivata da studi su piccole casistiche di pazienti. Ulteriori studi su
più ampie popolazioni di pazienti sono pertanto necessari al fine di chiarire il grado ed
il tipo di alterazioni dell’emostasi nelle varie
patologie tiroidee.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Massimo Franchini
Ospedale Policlinico
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
Centro Emofilia
Piazzale Ludovico Scuro, 10
37134 Verona
E-mail: [email protected]
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