ANTIARITMICI 1° ppt - Servizio di informazione sul farmaco

ANTIARITMICI
(lezione introduttiva)
Università degli studi di Cagliari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Neuroscienze”B. B. Brodie
Sezione Farmacologia Clinica
Prof.ssa Maria Del Zompo
I farmaci antiaritmici sono farmaci in grado di sopprimere o prevenire le
aritmie agendo, in generale, sul flusso dei canali ionici o modulando il
tono del sistema nervoso autonomo.
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Il tessuto nodale e di conduzione
Il normale ciclo cardiaco ha origine nel nodo seno atriale, dalle cui cellule
origina con un ritmo adeguato a soddisfare le necessità dell’organismo,
un impulso che si propaga in maniera ordinata attraverso gli atri, il nodo
atrio ventricolare, il sistema di His Purkinje e il miocardio ventricolare. La
normale elettrogenesi può essere alterata acutamente o cronicamente da
condizioni che facilitano la comparsa di anormalità del ritmo cardiaco, le
aritmie. Alcune aritmie possono essere pericolose per la vita e richiedono
un intervento terapeutico.
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LA CELLULA CARDIACA A RIPOSO
La cellula cardiaca a riposo ha un potenziale transmembrana negativo di
80-90 mV. In tale situazione i canali al K+sono aperti ed i canali al
Na+sono chiusi
L’ apertura dei canali del sodio voltaggio-dipendenti dà inizio al potenziale
di azione
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I potenziali d’azione che si registrano nel cuore sono di morfologia
diversa, come conseguenza della diversa distribuzione e delle diverse
proprietà di canali e pompe ioniche presenti sulla superficie cellulare e
danno origine, nel complesso, al profilo elettrocardiografico.
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Potenziale d’azione cardiaco
Il potenziale d’azione ( PA) cardiaco consta di 5 fasi (0,1, 2, 3 e 4).
La fase 0 corrisponde alla fase di depolarizzazione rapida dovuta quasi esclusivamente
all’ingresso di ioni Na+ dall’esterno all’interno della cellula ( corrente di ioni Na+ o INa )
grazie all’apertura di specifici canali. Questo processo che dura 1-2 ms, è transitorio e
termina quando il potenziale di membrana raggiunge il potenziale di equilibrio del Na.
Contemporaneamente inizia un processo tempo-dipendente di inattivazione che riduce
progressivamente la conduttanza dei canali e il flusso di ioni sodio attraverso di essi .
Persiste a questo punto una piccola corrente che non va incontro a inattivazione e
continua a fluire durante tutta la fase di plateau ( Fase 2) influenzandone la durata. Una
volta inattivati, i canali del Na recuperano la loro conformazione originale (stato di riposo)
rapidamente, mano a mano che il potenziale di membrana ritorna a valori più negativi.
Durante il PA il recupero dell’inattivazione coincide con la durata del periodo refrattario e
termina con la completa ripolarizzazione.
Fase 2 ( di plateau): durante questa fase si ha ingresso di calcio attraverso canali appositi
definiti long lasting (LL), cioè si attivano e disattivano molto lentamente, sono anch’essi
regolati dal voltaggio e si aprono quando il potenziale diviene meno negativo. Si ha il
plateau quando l’ingresso di ioni Ca eguaglia la fuoriuscita di ioni K.
Le fasi 1-3 sono determinate dalla chiusura dei canali del Na e apertura di quelli del Ca (
corrente in ingresso) e del potassio ( correnti in uscita) che in maniera ordinata riportano il
potenziale di membrana al valore di riposo ( circa -90mV).
Fase 4: (ripristino), nell’ultima fase si ha il ripristino delle concentrazioni ioniche ai valori di
riposo, mediante tre principali pompe ioniche: una Na,K-ATPasi che mediante l’idrolisi
dell’ATP espelle 3Na in cambio di 2K, uno scambiatore Na/Ca che espelle uno ione calcio
in cambio di 3 ioni sodio ed una Ca-ATPasi, che espelle ioni calcio mediante idrolisi di
ATP.
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MECCANISMI CELLULARI IMPLICATI NELL’ORIGINE
DELLE ARITMIE
ALTERAZIONE DEL NORMALE AUTOMATISMO
PACEMAKERS PRIMARI
PACEMAKERS LATENTI
AUTOMATISMO IN CELLULE PARZIALMENTE DEPOLARIZZATE
ATTIVITÀ SCATENATA DA POST DEPOLARIZZAZIONI PRECOCI o
RITARDATE (TRIGGERED ACTIVITY)
RIENTRO
Le aritmie cardiache sono la conseguenza di alterazioni della genesi e/o
conduzione dell’impulso. A seconda del tipo di alterazione possiamo
parlare di aumentato automatismo o di triggered activity. Per aumentato
automatismo si intende l’alterazione propria delle strutture pace maker (
nodo seno atriale, nodo atrio ventricolare, fibre del Purkinje) che
presentano la fase 4 o di depolarizzazione diastolica. Poiché la frequenza
intrinseca di queste cellule dipende dalla pendenza della fase 4, fattori
che agiscono su questa fase possono aumentare o diminuire
l’automatismo, o generare un automatismo anomalo. Con il termine
triggered activity si intende definire l’attività automatica che viene
innescata da un potenziale d’azione.
Normalmente un impulso viene condotto in modo ordinato attraverso il
tessuto cardiaco. La parte del tessuto attraverso cui è appena passato
l’impulso diventa refrattaria, ossia per un periodo coincidente con la
completa ripolarizzazione, tale tessuto non è più eccitabile. Esistono
tuttavia delle condizioni che permettono il crearsi di circuiti di rieccitazione
detti anche di rientro che rappresentano il meccanismo aritmogeno alla
base di alcune tachicardie sopraventricolari come la fibrillazione o il flutter
atriale e la fibrillazione ventricolare. il rientro può riconoscere una base
anatomica o funzionale.
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AZIONE ANTIARITMICA
MECCANISMI IMPLICATI NELL’AZIONE DEGLI ANTIARITMICI
MODIFICAZIONE DELLE CORRENTI PACEMAKER
RIDUZIONE OVERLOAD Ca2+ INTRACELLULARE
RIDUZIONE DELLE CORRENTI Ca2+ (PLATEAU) O K+r
(RIPOLARIZZAZIONE)
ALTERAZIONE DELLA CONDUTTIVITA’ E DELLA
REFRATTARIETA’
Una volta chiariti i meccanismi attraverso cui insorgono le aritmie
cardiache si potranno ipotizzare i meccanismi attraverso cui i farmaci
antiaritmici sopprimono le aritmie. Pertanto la frequenza di scarica di un
pace maker potrà essere rallentata attraverso: una modificazione delle
correnti pace maker,una riduzione dell’overload di Ca++intracellulare, una
riduzione delle correnti Ca++(plateau) o K+r( ripolarizzazione) o una
alterazione della conduttività e refrattarietà.
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PRINCIPALI TARGET MOLECOLARI
CANALI IONICI
Na+
K+
Ca2+
TRASMISSIONE ADRENERGICA
SISTEMA DEI SECONDI MESSAGGERI
I farmaci antiaritmici possono esplicare la propria azione antiaritmica
interferendo su ciascuni dei 4 determinanti dei pacemaker spontanei,
incrementando il massimo potenziale diastolico, rallentando la fase 4 di
depolarizzazione, potenziando la soglia o aumentando la durata del
potenziale.
Adenosina e acetilcolina possono incrementare il potenziale diastolico,e I
bloccanti adrenergici possono rallentare la fase 4 di depolarizzazione. Il
blocco dei canali al sodio o calcio determina solitamente una alterazione
della soglia, il blocco dei canali al potassio cardiaci, prolunga il potenziale
d’azione.
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CLASSIFICAZIONE DI VAUGHAN - WILLIAMS
La classificazione maggiormente utilizzata per le aritmie è nota come
classificazione di Vaugham Williams e come tutte le classificazioni,
soggetta a critiche. Essa si basa sul principale effetto farmacologico
diretto su preparati cardiaci in vitro. Poiché una stessa sostanza può
avere più di un meccanismo d’azione è possibile l’inclusione in più di una
classe. Nonostante le critiche e i limiti, questa classificazione, resta la più
comunemente accettata.
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