Frassoldati oncologia2
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PRINCIPI DI TERAPIA Corso di Oncologia Anno 2016 Terapia dei tumori n n n Chirurgia Radioterapia Terapia medica Chemioterapia n Ormonoterapia n Immunoterapia n Terapia target n n Terapie locoregionale Obiettivi delle terapia n Rimuovere completamente il tumore n Distruggere il tumore in sedi localizzate n Ridurre la velocità di crescita o la propagazione del tumore n Controllare i sintomi legati al tumore o alle sue complicanze Chemioterapia: composti chimici sintetici oppure semisintetici prodotti per distruggere selettivamente parassiti od organismi patogeni e anche cellule che sono andate incontro a degenerazione tumorale, senza intaccare, nei limiti del possibile, le funzioni vitali dell'ospite. Come si usa la chemioterapia n Chemioterapia neoadiuvante n Chemioterapia adiuvante n Chemioterapia palliativa Chemioterapia Primaria Il termine chemioterapia neoadiuvante o primaria si riferisce in genere al trattamento farmacologico somministrato prima della terapia loco-regionale (radioterapia o chirurgia). Scopo del trattamento neoadiuvante → migliorare ulteriormente il controllo locale della neoplasia mediante un intervento non mutilante o una radioterapia, oltre che per distruggere le cellule neoplastiche nelle sedi metastatiche regionali e a distanza. Chemioterapia Adiuvante Il termine terapia adiuvante si riferisce al trattamento medico applicato dopo che la chirurgia o la radioterapia hanno conseguito un obiettivo di radicalità sul tumore. Scopo del trattamento adiuvante → distruggere le micrometastasi distanti dal focolaio tumorale primitivo e quindi aumentare la percentuale di guarigione. Chemioterapia Adiuvante Indicazioni: üNei gruppi di pazienti in cui la neoplasia è ad alto rischio di recidivare, soprattutto in organi o tessuti distanti dal focolaio primitivo üDopo che il trattamento loco-regionale ottimale costituito da chirurgia e/o radioterapia, ha ottenuto una sterilizzazione del focolaio neoplastico primitivo e delle stazioni linfonodali adiacenti üQuando nelle situazioni sopradescritte non esiste evidenza clinica, radiologica, radioisotopica, ematologica e biochimica di metastasi a distanza. Chemioterapia Per Malattia Avanzata o Metastatica La terapia ottiene un miglioramento della sintomatologia, un aumento della sopravvivenza e il alcuni casi anche la guarigione (es LNH, Tumore del Testicolo) I LINEA METASTATICA Ogni schema di terapia intrapreso ad esordio di malattia avanzata o metastatica II, III, ecc… LINEA METASTATICA Ogni schema di terapia intrapreso ad ogni progressione di malattia dopo terapia primaria. Quanti tipi di chemioterapia? n Monochemioterapia n Polichemioterapia n Chemioterapia integrata (a radioterapia o a terapie target) Chemioterapia Polichemioterapia > Monochemioterapia La scelta dello schema ottimale è di fondamentale importanza: ü farmaci (ciclo e/o fase specifici) ü dose dei farmaci (possibilmente 100%) ü modo di somministrazione (sequenza, intervalli) ü durata ü sequenza rispetto al trattamento loco-regionale CHT: mono-CHT vs poli-CHT Monochemioterapia: 1 solo farmaco Vantaggi ü Ridotti effetti collaterali ü Maggiore maneggevolezza ü Utilizzo di dosi piene Svantaggi ü Potenziale minore efficacia ü Aumentata possibilità resistenza Polichemioterapia: combinazioni di più farmaci Vantaggi ü Possibile maggiore efficacia ü Maggiore controllo di cloni cellulari resistenti o eterogenei ü Potenziali sinergie fra farmaci Svantaggi ü Maggiore tossicità Possibili interferenze farmacologiche ü Riduzione dosi singoli farmaci ü Ridotte opportunità in caso di ripresa malattia La Decisione di Intraprendere la CHT ü Chemio-sensibilità del tumore ü Trattamento precedenti ü Performance status del paziente ü Età e comorbidità ü Volontà / compliance del paziente Flusso Pianificazione -Somministrazione Chemioterapia Quali cose sapere? n Tipo di farmaco n Dose di farmaco n Periodicità del trattamento n Via di somministrazione n Velocità di infusione n Come monitorare il paziente A cosa fare attenzione? ü Farmaco giusto ü Dose congrua ü Corretta preparazione e diluizione ü Paziente giusto: identificazione ü Condizioni clinico-laboratoristiche adeguate ü Lo schema terapeutico ü Modalità di somministrazione appropriata • via di somministrazione • tempi di infusione • sequenza dei farmaci ü Adeguata terapia di supporto ü Adeguato follow-up successivo Chemioterapia Il Calcolo della Dose ü • • ü • • • In base al peso: In base alla superficie corporea In base alla clearance della creatinina (AUC) Dosi : Standard: dosi usuali somministrate alla maggior parte dei pazienti Alte: richiedono supporto di fattori di crescita e/o cellule staminali emopoietiche Ridotte: in base a precedente tossicità, alterazioni funzionalità epatica o renale, alterazioni metaboliche individuali (farmacogenomica), performance status scaduto Le Via di Somministrazione della CHT ü Endovena: la principale comunemente utilizzata ü Orale: disponibilità crescente di farmaci orali ü • Chemioterapici: ciclofosfamide, capecitabina, clorambucil, melphalan, vinorelbina, idarubicina • Nuovi farmaci target Sottocutanea o intramuscolare: ruotando la sede di iniezione ad ogni dose • ü Citosina arabinoside, Methotrexate Somministrazione topica • Fluorouracile: tumori cutanei non melanoma ü Intra-arteriosa ü Intracavitaria Modalità Infusione Chemioterapici:Endovenosa ü Poco utilizzate infusioni rapide (bolo) ü Infusioni brevi ü Infusioni prolungate per alcuni farmaci o continue di alcuni giorni ü Seguire l’ordine prestabilito dei farmaci, in genere non miscelare, eseguire (con fisiologica o talora glucosata) fra un farmaco e l’altro La Somministrazione Intrarteriosa ü Richiede posizionamento di catetere arterioso in sede vicino al tumore; iniezione in soluzioni eparinate con pompa infusionale ü Rilascio selettivo del chemioterapico sulle lesioni tumorali ü Minimi effetti sistemici ü Usato nei Tumori Ossei e nelle lesioni epatiche ü Spesso associato ad embolizzazione Somministrazione Intracavitaria della CHT ü Intravescicale: istillazioni attraverso un catetere per tumori della vescica superficiali: mitomicina, gemcitabina, epirubicina, thiotepa, BCG ü Intrapleurica attraverso tubo toracico: bleomicina ü Intraperitoneale: cateteri impiantabili (Port) o sovrapubici (Tenckoff): si utilizza una soluzione infusionale • Riscaldata a temperatura corporea prima dell’infusione: cisplatino. • Ipertermica (figura) ü Intrapericardica: Thiotepa Somministrazione Intratecale ü Puntura lombare o catetere di Ommaya ü Solo alcuni farmaci possono essere somministrati per via intratecale: methotrexate, citosina-arabinoside (standard o depot), tiotepa, diluiti in soluzioni saline prive di preservanti . • No Vincristina e alcaloidi vinca!!! (fatale) Possibili effetti collaterali: aracnoidite (cefalea, nausea, vomito, febbre) ü Speciali Attenzioni per le Terapie Intratecali ü Preparare solo insieme ad altri farmaci da iniettare per via intratecale (non con altri farmaci da iniettare attraverso altre vie di somministrazione) ü Una volta preparati conservare in contenitore isolato con un etichettatura evidente che indichi l’utilizzo intratecale ü Somministrare al paziente solo con altri farmaci intesi per somministrazione intratecale Prima della Prescrizione di un Nuovo Programma Chemioterapico ü Verifica della diagnosi istopatologica: referto del Patologo ü Definizione dello stadio clinico ü Storia clinica completa ed esame fisico • Peso, altezza, superficie corporea • Storia di allergie • Funzione d’organo q Valutazione laboratoristica q Ø Emocromo v Neutrofili > 1500/mmc v Piastrine > 100.000/mmc Ø Funzionalità renale Ø Funzionalità epatica e bilirubina ECG (+ ecocardiogramma per alcuni farmaci) Il Programma Chemioterapico ü Definire chiaramente • Scopo della terapia e durata ü Produrre un programma di chemioterapia indicante • Scopo terapia • Durata • Schema: farmaci e loro dosi, vie di somministrazione (e dosi cumulative da non superare) • Terapie di supporto • Programma di rivalutazione e monitoraggio del trattamento ü Informare il paziente e verificare la comprensione: diagnosi, significato terapia, effetti collaterali previsti. Consenso informato datato e firmato ü Verificare la necessità di un supporto psicosociale Prescrizioni Chemioterapia ü Schemi chemioterapici pre-stampati o computerizzati ü Nome e cognome del paziente ed altri elementi utili all’identificazione ü Data e N° del ciclo ü Farmaci, dosaggi, via di somministrazione, volume e velocità di infusione ü Chiara definizione della sequenza dei farmaci citostatici, e collaterali (premedicazioni: anti-istaminici, cortisonici, antiemetici, idratazione se necessaria) ü Prima della somministrazione adeguata identificazione del paziente e valutazione infermieristica del pz. Come si classificano i farmaci chemioterapici n In base al meccanismo d’azione n In base alla fase del ciclo cellulare su cui agiscono n In base al possibile danno che producono sui tessuti in caso di stravaso n In base al potenziale di generare vomito NON PHASE SPECIFIC Alkylating agents Alkylating related agents Intercalating Antibiotics CLASSIFICAZIONE 28 Esempi… S PHASE SPECIFIC Antimetabolites Hydroxyurea Podophyllotoxin Campotecine PHASE SPECIFIC Bleomycin Check point G1/S p53 apoptosis drug resistance G2 NON PHASE SPECIFIC Alkylating agents Alkylating related agents Intercalating Antibiotics M PHASE SPECIFIC (antimitotic) vincristine vinblastine paclitaxel vinorelbina docetaxel NON FASE SPECIFICI Mostarde Azotate ü Ciclofosfamide (Endoxan) ü Ifosfamide (Holoxan) ü Clorambucile (Leukeran) ü Melfalan (Alkeran) Mostarde Azotate Ciclofosfamide (Endoxan) Indicazioni ü Carcinoma mammella (CMF) ü Malattie linfoproliferative Tossicità (metabolismo epatico e renale) ü Mielotossicità ü G.I.: nausea, vomito, diarrea ü Cistite emorragica (MESNA-antidoto) ü Infertilità: azoospermia, amenorrea ü Alopecia Composti del Platino Meccanismo d’azione: attivati a composti carichi positivamente, interagiscono con i gruppi negativamente carichi del DNA (alchilanti) Esempi: ü Cisplatino ü Carboplatino ü Oxaliplatino II. Composti del Platino Cisplatino (CDDP) Indicazioni ü Neoplasie polmonari (SCLC e NSCLC) ü Tumori testa collo ü Ca ovarico e testicolare avanzato Tossicità ü Mielosoppresione ü Insufficienza renale: idratazione adeguata ü Neuropatia ü Ototossicità Antibiotici Meccanismo d’azione: composti policiclici, si intercalano tra le basi, impedendo la trascrizione Esempi: ü Antracicline • Doxorubicina • Epirubicina (analogo) • Daunorubicina (analogo) III. Antibiotici Doxorubicina (Adriablastina) Metabolismo (epatico e renale): ü Alcuni cromogeni: colorazione rossa delle urine Tossicità ü Mielotossicità; ü Tossicità cardiaca (scompenso congestizio) a dosi cumulative > 550 mg/m2 ü Alopecia (100%) ü Nausea, vomito, stomatite ü Agente vescicolante FASE SPECIFICI Fase S PRINCIPIO: inibitori enzimatici Esempi: ü Inibitori sintesi dei folati: Methotrexate, Pemetrexed ü Analoghi Pirimidinici: 5-Fluorouracile, Capecitabina, Leucovorina, Citarabina ü Analoghi Purinici:5-Mercaptopurina, Azatiopina ü Inibitori della reduttasi Gemcitabina, Idrossiurea dei ribonucleotidi: Methotrexate Meccanismo d’azione: inibisce diidrofolato reduttasi (DHFR) e formazione di a. tetraidrofolico (THFA), bloccando la sintesi di purine. Indicazioni : ü Carcinoma mammella (CMF) ü Leucemie linfatiche acute (intratecale) ü Coriocarcinoma e malattie trofoblastiche Methotrexate Tossicità ü Mielosoppressione ü Stomatite ü Diarrea ü Irritazione oculare ü Alterazione funzionalità renale Interazioni ü Leucovorina: previene effetti citotossici nei tessuti sani (1 mg Leucovorina per mg MTX) 5-Fluorouracile (5-FU) Meccanismo d’azione: inibizione della timidilato sintasi (TS), con conseguente deficit nella biosintesi delle purine Indicazioni : ü GI: colon-retto (FOLFOX/FOLFIRI), stomaco, pancreas ü Carcinoma mammella ü Tumori Testa-collo Tossicità ü Mielosopressione ü Stomatiti ü Diarrea ü Irritazione oculare Capecitabina (Xeloda) Meccanismo d’azione: somministrata per os, viene convertita in 5-FU Tossicità ü Mucosite ü Diarrea ü Nausea, vomito ü S. mano-piede Fase M ALCALOIDI DELLA VINCA: bloccano la polimerizzazione dei microtubuli, formando aggregati cristallini. TAXANI: stabilizzano irreversibilmente i microtubuli, impedendo la depolimerizzazione e la dinamicità. Alcaloidi della Vinca Indicazioni : ü Vincristina: • Rabdomiosarcoma • Neuroblastoma • Linfoproliferative ü • • Vinorelbina: NSCLC (CDDP/VNR) Neoplasia mammella metastatiche Alcaloidi della Vinca Tossicità üVincristina: •neurotossicità, GI üVinorelbina: •neutropenia •Neurotossicità •GI acuto: stispi-ileo adinamico! Precauzioni infusionali: üVincristina: necrotizzante üVinblastina: urticante Docetaxel (Taxano) Indicazioni : ü NSCLC ü Carcinoma mammella ü Tumori testa-collo ü Carcinoma prostata ü Carcinoma gastrico Docetaxel (Taxano) Tossicità acuta üipersensibilità (reazione allergica) à premedicazione con steroidi Altro: üMielosoppressione üGI, edema, Stomatite üAlopecia üNeuropatia Paclitaxel (Taxolo) Indicazioni : ü Carcinoma mammella ü Carcinoma ovaio Tossicità acuta ü Ipersensibilità Altro: ü Neutropenia ü G.I. TERAPIA TARGET Particolarità della terapia target n Selettività di azione n Differente spettro di effetti collaterali n Differente modalità di uso In combinazione con chemioetrapia n Terapia orale esclusiva n Terapia targeted n Anticorpi monoclonali n n n n n Anti VEGF Anti HER2 Anti EGFR ecc Piccole molecole n n n Inibitori tirosino-kinasi Inibitori serina-treonina kinasi ecc Bevacizumab ü Recombinant humanized anti-VEGF monoclonal IgG1 antibody ü Binds and neutralizes all forms of VEGF ü Blocks angiogenesis ü Used also in breast and lung cancer Adverse effects: risk of bleeding thromboembolism hypertension Bevacizumab Ø Indicazioni : ü Tumori colon-retto ü Glioblastomi ü Tumore a cellule chiare del rene ü Altri (mammella, NSCLC, ovaio) Contraindicazioni ü Ipertensione non controllata ü Diatesi emorragica ü Disturbi coagulativi ü Rischio di perforazione intestinale Cetuximab ü Recombinant chimeric monoclonal IgG1 antibody (65% H - 35% M) ü Binds with high affinity EGFR(HER1) ü Prevents receptor activation ü Induces receptor internalization ü Blocks the transduction pathway Cetuximab Adverse effects: ü Cutaneous ractions (30%) ü Headache ü Diarrhea ü Infusion reactions (3%) ü Cardiopulmonary arrest (2%) Cetuximab Indicationi: ü Tumori colon-retto avanzati se K-RAS non è mutato Gefitinib Erlotinib Inibitore selettivo reversibile dell’ EGFR (recettore per il fattore di crescita epiteliale) Ligandi Ligandi R R Proliferazione cellulare gefitinib K ûK û NSCLC! tarceva Apoptosi Invasione e metastasi Studi Di Fase I: Valutazione Della Tossicità Ranson M, Hammond L, Ferry D et al. ZD1839 (‘Iressa’), a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor) is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a Phase I trial. J Clin Oncol 2002;20:2240–2250. Acido zoledronico Zoledronic acid belongs to a new class of highly potent isphosphonates. The heterocyclic nitrogen-containing bisphosphonate is composed of ü A core bisphosphonate moiety ü An imidazole ring side chain containing 2 nitrogen atoms OH O N P N OH OH P OH HO O Acido Zoledronico Mechanism of Action Zoledronic acid has a dual mechanism of action: on osteoclasts on tumor cells Acido Zoledronico Anti Tumor Efficacy ü Inhibits bone resorption ü Inhibits tumor cell proliferation and induces apoptosis ü Reduces bone lesions in mice ü Synergistic antitumor effects of zoledronic acid with antineoplastic drugs ü Inhibits metalloproteinase activity ü Inhibits angiogenesis Acido Zoledronico Effetti collaterali ü Osteonecrosi della mandibola ü Ipocalcemia ü Insufficienza Renale TRATTAMENTI LOCOREGIONALI ü ü ü ü Alcolizzazione Embolizzazione Crioterapia Chemioterapia Alcolizzazione L’alcolizzazione viene praticata mediante l’iniezione percutanea di alcool etilico 95° direttamente nella lesione sotto guida ecografica; il trattamento è indicato per lesioni sino a 5 cm, e può essere eseguito ambulatorialmente o in narcosi in unica seduta (onehot”). La maggior esperienza riguarda gli epatocarcinomi;ridotto l’impiego per lesioni metastatiche. Embolizzazione La chemioembolizzazione (TACE) arteriosa associa il principio della chemioterapia locoregionale a quello dell’ischemia tumorale, e viene indotta mediante lipiodol o Spongel; l’antiblastico varia a seconda della neoplasia considerata (adriblastina, mitomicina - C, doxorubicina, 5-FU). efficace nel controllare la crescita degli epatocarcinomi, trova indicazione elettiva nelle metastasi di tumori neuroendocrini e da alcuni anni nella terapia delle lesioni metastatiche da tumori solidi non endocrini. Perché Utilizzare TACE? ü Permettere una maggior concentrazione di chemioterapico nel tumore ü Ridurre gli effetti sistemici dei chemioterapici ü L’effetto embolico aumenta l’uptake del chemioterapico e produce necrosi tumorale Termoablazione con Radiofrequenza (RFA) Complicanze ü Danni pleurici ü Febbre ü Dolore ü Ematoma sottocutaneo ü Ematoma sottocapsulare epatico ü Emorragia ü Ascesso epatico ü Danni dotti biliari ü Danni arteria epatica ü Fibrillazione ventricolare Termoablazione con Radiofrequenza (RFA) VERTEBROPLASTICA E PROCEDURE PERCUTANEE NEL TRATTAMENTO DELLE FRATTURE VERTEBRALI PATOLOGICHE Vertebroplastica nel Trattamento delle Fratture Vertebrali Patologiche OSTEOLISI NEOPLASTICA Le vertebre sono la sede più comune di metastasi ossee Dei pazienti con un tumore, il 40% ha metastasi scheletriche (T>l>c). Intenso Dolore Compressione Mielo-Radicolare (10-20%) Vertebroplastica Fratture Patologiche Sollecitazione Meccanica del Periostio Stimolazione dei Nocicettori (Flogosi-emorragia) Compressione - Stimolazione Diretta dei Nervi Estremamente Dolorose Compromissione della qualità di Vita Trattamento Complesso – Valutazione Multidisciplinare Trattamento Chirurgico Limitato da Molteplicità Delle Lesioni E Condizioni Generali e dalla Prognosi Vertebroplastica Vertebroplastica COMPLICAZIONI üFuga fratture osteoporotiche 1-2% fratture neoplastiche 3-10% – stravaso del cemento üLesioni traumatiche (ematomi) üInfettive: spondilite e setticemia üReazioni ai farmaci o ai materiali üTransitoria üFratture febbre con esacerbazione delle vertebre adiacenti COMPLICANZE MAGGIORI: compressione midollare, morte TERAPIA DI SUPPORTO Terapie di supporto n n n n n Terapia del dolore Terapia della nausea e del vomito Terapia dei disturbi del transito intestinale Terapia della astenia/fatigue Terapia nutrizionale Dolore Definizione Spiacevole esperienza sensoriale ed emotiva associata ad un danno tissutale presente o potenziale o descritta come tale dal paziente. International Association for the Study of Pain - IASP Dolore Un Universo Complesso Patogenesi del Dolore NOCICETTIVO Quando il meccanismo algogenico è caratterizzato dall’azione di uno stimolo potenzialmente algogeno*, interno e/o esterno, sul nocicettore: Interazione Stimolo/Recettore NEUROPATICO Quando il meccanismo algogenico nasce all’interno del Sistema Nervoso, Centrale o Periferico, senza interazione fra Stimolo/Recettore * Lo stimolo algogenico nel dolore nocicettivo può essere: - Chimico (ad es. dovuto ai mediatori della Infiammazione) - Fisico (ad es. Termico, Meccanico, Elettro-magnetico) OMS Scala Sequenziale a 3 Gradini Dosi Equianalgesiche di Oppioidi per os e Transdermici, Utili per la Opioid Rotation Adiuvanti nella Terapia Antalgica Classi farmacologiche più utilizzate STEROIDEI ANTIDEPRESSIVI ANTICONVULSIVANTI * ANEST. LOCALI ANEST. SISTEMICI ANTISPASTICI NEUROLITICI * Farmaci di prima scelta nel Dolore neuropatico BENZODIAZEPINE NEUROLETTICI BIFOSFONATI
