PRINCIPI DI
TERAPIA
Corso di Oncologia
Anno 2016
Terapia dei tumori
n
n
n
Chirurgia
Radioterapia
Terapia medica
Chemioterapia
n Ormonoterapia
n Immunoterapia
n Terapia target
n
n
Terapie locoregionale
Obiettivi delle terapia
n
Rimuovere completamente il tumore
n
Distruggere il tumore in sedi localizzate
n
Ridurre la velocità di crescita o la propagazione
del tumore
n
Controllare i sintomi legati al tumore o alle sue
complicanze
Chemioterapia:
composti chimici sintetici oppure semisintetici
prodotti per distruggere selettivamente parassiti od
organismi patogeni e anche cellule che sono andate
incontro a degenerazione tumorale, senza
intaccare, nei limiti del possibile, le funzioni vitali
dell'ospite.
Come si usa la chemioterapia
n
Chemioterapia neoadiuvante
n
Chemioterapia adiuvante
n
Chemioterapia palliativa
Chemioterapia Primaria
Il termine chemioterapia neoadiuvante o primaria si riferisce
in genere al trattamento farmacologico somministrato prima
della terapia loco-regionale (radioterapia o chirurgia).
Scopo del trattamento neoadiuvante → migliorare
ulteriormente il controllo locale della neoplasia mediante un
intervento non mutilante o una radioterapia, oltre che per
distruggere le cellule neoplastiche nelle sedi metastatiche
regionali e a distanza.
Chemioterapia Adiuvante
Il termine terapia adiuvante si riferisce al trattamento medico
applicato dopo che la chirurgia o la radioterapia hanno
conseguito un obiettivo di radicalità sul tumore.
Scopo del trattamento adiuvante → distruggere le
micrometastasi distanti dal focolaio tumorale primitivo e
quindi aumentare la percentuale di guarigione.
Chemioterapia Adiuvante
Indicazioni:
üNei gruppi di pazienti in cui la neoplasia è ad alto rischio di
recidivare, soprattutto in organi o tessuti distanti dal focolaio
primitivo
üDopo che il trattamento loco-regionale ottimale costituito da
chirurgia e/o radioterapia, ha ottenuto una sterilizzazione del
focolaio neoplastico primitivo e delle stazioni linfonodali adiacenti
üQuando nelle situazioni sopradescritte non esiste evidenza
clinica, radiologica, radioisotopica, ematologica e biochimica di
metastasi a distanza.
Chemioterapia Per Malattia Avanzata o
Metastatica
La terapia ottiene un miglioramento della sintomatologia, un
aumento della sopravvivenza e il alcuni casi anche la guarigione
(es LNH, Tumore del Testicolo)
I LINEA METASTATICA
Ogni schema di terapia intrapreso ad esordio di malattia avanzata
o metastatica
II, III, ecc… LINEA METASTATICA
Ogni schema di terapia intrapreso ad ogni progressione di malattia
dopo terapia primaria.
Quanti tipi di chemioterapia?
n
Monochemioterapia
n
Polichemioterapia
n
Chemioterapia integrata (a radioterapia o
a terapie target)
Chemioterapia
Polichemioterapia > Monochemioterapia
La scelta dello schema ottimale è di fondamentale importanza:
ü
farmaci (ciclo e/o fase specifici)
ü
dose dei farmaci (possibilmente 100%)
ü
modo di somministrazione (sequenza, intervalli)
ü
durata
ü
sequenza rispetto al trattamento loco-regionale
CHT: mono-CHT vs poli-CHT
Monochemioterapia: 1 solo
farmaco
Vantaggi
ü Ridotti effetti collaterali
ü Maggiore maneggevolezza
ü Utilizzo di dosi piene
Svantaggi
ü Potenziale minore efficacia
ü Aumentata possibilità
resistenza
Polichemioterapia: combinazioni di
più farmaci
Vantaggi
ü Possibile maggiore efficacia
ü Maggiore controllo di cloni
cellulari resistenti o eterogenei
ü Potenziali sinergie fra farmaci
Svantaggi
ü Maggiore tossicità
Possibili interferenze farmacologiche
ü Riduzione dosi singoli farmaci
ü Ridotte opportunità in caso di
ripresa malattia
La Decisione di Intraprendere la CHT
ü
Chemio-sensibilità del tumore
ü
Trattamento precedenti
ü
Performance status del paziente
ü
Età e comorbidità
ü
Volontà / compliance del paziente
Flusso Pianificazione -Somministrazione
Chemioterapia
Quali cose sapere?
n
Tipo di farmaco
n
Dose di farmaco
n
Periodicità del trattamento
n
Via di somministrazione
n
Velocità di infusione
n
Come monitorare il paziente
A cosa fare attenzione?
ü
Farmaco giusto
ü
Dose congrua
ü
Corretta preparazione e diluizione
ü
Paziente giusto: identificazione
ü
Condizioni clinico-laboratoristiche adeguate
ü
Lo schema terapeutico
ü
Modalità di somministrazione appropriata
•
via di somministrazione
•
tempi di infusione
•
sequenza dei farmaci
ü
Adeguata terapia di supporto
ü
Adeguato follow-up successivo
Chemioterapia
Il Calcolo della Dose
ü
•
•
ü
•
•
•
In base al peso:
In base alla superficie corporea
In base alla clearance della creatinina (AUC)
Dosi :
Standard: dosi usuali somministrate alla
maggior parte dei pazienti
Alte: richiedono supporto di fattori di crescita
e/o cellule staminali emopoietiche
Ridotte: in base a precedente tossicità,
alterazioni funzionalità epatica o renale,
alterazioni metaboliche individuali
(farmacogenomica), performance status
scaduto
Le Via di Somministrazione della CHT
ü
Endovena: la principale comunemente utilizzata
ü
Orale: disponibilità crescente di farmaci orali
ü
•
Chemioterapici: ciclofosfamide, capecitabina, clorambucil,
melphalan, vinorelbina, idarubicina
•
Nuovi farmaci target
Sottocutanea o intramuscolare: ruotando la sede di iniezione
ad ogni dose
•
ü
Citosina arabinoside, Methotrexate
Somministrazione topica
•
Fluorouracile: tumori cutanei non melanoma
ü
Intra-arteriosa
ü
Intracavitaria
Modalità Infusione
Chemioterapici:Endovenosa
ü
Poco utilizzate infusioni rapide (bolo)
ü
Infusioni brevi
ü
Infusioni prolungate per alcuni farmaci o
continue di alcuni giorni
ü
Seguire l’ordine prestabilito dei farmaci,
in genere non miscelare, eseguire (con
fisiologica o talora glucosata) fra un
farmaco e l’altro
La Somministrazione Intrarteriosa
ü
Richiede posizionamento di catetere arterioso in sede vicino
al tumore; iniezione in soluzioni eparinate con pompa
infusionale
ü
Rilascio selettivo del chemioterapico sulle lesioni tumorali
ü
Minimi effetti sistemici
ü
Usato nei Tumori Ossei e nelle lesioni epatiche
ü
Spesso associato ad embolizzazione
Somministrazione Intracavitaria della
CHT
ü
Intravescicale: istillazioni attraverso un catetere per tumori della
vescica superficiali: mitomicina, gemcitabina, epirubicina, thiotepa, BCG
ü
Intrapleurica attraverso tubo toracico: bleomicina
ü
Intraperitoneale: cateteri impiantabili (Port)
o sovrapubici (Tenckoff): si utilizza una
soluzione infusionale
• Riscaldata a temperatura corporea
prima dell’infusione: cisplatino.
• Ipertermica (figura)
ü
Intrapericardica: Thiotepa
Somministrazione Intratecale
ü
Puntura lombare o catetere di Ommaya
ü
Solo alcuni farmaci possono essere somministrati per via
intratecale: methotrexate, citosina-arabinoside (standard o
depot), tiotepa, diluiti in soluzioni saline prive di
preservanti .
• No Vincristina e alcaloidi vinca!!! (fatale)
Possibili effetti collaterali: aracnoidite
(cefalea, nausea, vomito, febbre)
ü
Speciali Attenzioni per le Terapie
Intratecali
ü
Preparare solo insieme ad altri farmaci da iniettare per via
intratecale (non con altri farmaci da iniettare attraverso altre
vie di somministrazione)
ü
Una volta preparati conservare in contenitore isolato con un
etichettatura evidente che indichi l’utilizzo intratecale
ü
Somministrare al paziente solo con altri farmaci intesi per
somministrazione intratecale
Prima della Prescrizione di un Nuovo
Programma Chemioterapico
ü
Verifica della diagnosi istopatologica: referto del Patologo
ü
Definizione dello stadio clinico
ü
Storia clinica completa ed esame fisico
• Peso, altezza, superficie corporea
•
Storia di allergie
•
Funzione d’organo
q Valutazione laboratoristica
q
Ø
Emocromo
v Neutrofili > 1500/mmc
v Piastrine > 100.000/mmc
Ø
Funzionalità renale
Ø
Funzionalità epatica e bilirubina
ECG (+ ecocardiogramma per alcuni farmaci)
Il Programma Chemioterapico
ü
Definire chiaramente
• Scopo della terapia e durata
ü
Produrre un programma di chemioterapia indicante
• Scopo terapia
• Durata
• Schema: farmaci e loro dosi, vie di somministrazione (e dosi
cumulative da non superare)
• Terapie di supporto
• Programma di rivalutazione e monitoraggio del trattamento
ü
Informare il paziente e verificare la comprensione: diagnosi,
significato terapia, effetti collaterali previsti. Consenso informato
datato e firmato
ü
Verificare la necessità di un supporto psicosociale
Prescrizioni Chemioterapia
ü
Schemi chemioterapici pre-stampati o
computerizzati
ü
Nome e cognome del paziente ed altri
elementi utili all’identificazione
ü
Data e N° del ciclo
ü
Farmaci, dosaggi, via di
somministrazione, volume e velocità di
infusione
ü
Chiara definizione della sequenza dei
farmaci citostatici, e collaterali
(premedicazioni: anti-istaminici,
cortisonici, antiemetici, idratazione se
necessaria)
ü
Prima della somministrazione adeguata
identificazione del paziente e
valutazione infermieristica del pz.
Come si classificano i farmaci
chemioterapici
n
In base al meccanismo d’azione
n
In base alla fase del ciclo cellulare su cui
agiscono
n
In base al possibile danno che producono sui
tessuti in caso di stravaso
n
In base al potenziale di generare vomito
NON PHASE
SPECIFIC
Alkylating agents
Alkylating related agents
Intercalating Antibiotics
CLASSIFICAZIONE
28
Esempi…
S PHASE SPECIFIC
Antimetabolites
Hydroxyurea
Podophyllotoxin
Campotecine
PHASE
SPECIFIC
Bleomycin
Check
point G1/S
p53
apoptosis
drug resistance
G2
NON PHASE
SPECIFIC
Alkylating agents
Alkylating related agents
Intercalating Antibiotics
M PHASE
SPECIFIC
(antimitotic)
vincristine
vinblastine
paclitaxel
vinorelbina
docetaxel
NON FASE SPECIFICI
Mostarde Azotate
ü
Ciclofosfamide (Endoxan)
ü
Ifosfamide (Holoxan)
ü
Clorambucile (Leukeran)
ü
Melfalan (Alkeran)
Mostarde Azotate
Ciclofosfamide (Endoxan)
Indicazioni
ü Carcinoma mammella (CMF)
ü Malattie linfoproliferative
Tossicità (metabolismo epatico e renale)
ü Mielotossicità
ü G.I.: nausea, vomito, diarrea
ü Cistite emorragica (MESNA-antidoto)
ü Infertilità: azoospermia, amenorrea
ü Alopecia
Composti del Platino
Meccanismo d’azione:
attivati a composti carichi
positivamente, interagiscono con i gruppi negativamente
carichi del DNA (alchilanti)
Esempi:
ü Cisplatino
ü Carboplatino
ü Oxaliplatino
II. Composti del Platino
Cisplatino (CDDP)
Indicazioni
ü Neoplasie polmonari (SCLC e NSCLC)
ü Tumori testa collo
ü Ca ovarico e testicolare avanzato
Tossicità
ü Mielosoppresione
ü Insufficienza renale: idratazione adeguata
ü Neuropatia
ü Ototossicità
Antibiotici
Meccanismo d’azione: composti policiclici, si intercalano
tra le basi, impedendo la trascrizione
Esempi:
ü Antracicline
• Doxorubicina
• Epirubicina (analogo)
• Daunorubicina (analogo)
III. Antibiotici
Doxorubicina (Adriablastina)
Metabolismo (epatico e renale):
ü Alcuni cromogeni: colorazione rossa delle urine
Tossicità
ü Mielotossicità;
ü Tossicità cardiaca (scompenso congestizio) a
dosi cumulative > 550 mg/m2
ü Alopecia (100%)
ü Nausea, vomito, stomatite
ü Agente vescicolante
FASE SPECIFICI
Fase S
PRINCIPIO: inibitori enzimatici
Esempi:
ü Inibitori sintesi dei folati: Methotrexate, Pemetrexed
ü
Analoghi Pirimidinici: 5-Fluorouracile, Capecitabina,
Leucovorina, Citarabina
ü
Analoghi Purinici:5-Mercaptopurina, Azatiopina
ü
Inibitori
della
reduttasi
Gemcitabina, Idrossiurea
dei
ribonucleotidi:
Methotrexate
Meccanismo d’azione: inibisce diidrofolato reduttasi
(DHFR) e formazione di a. tetraidrofolico (THFA),
bloccando la sintesi di purine.
Indicazioni :
ü Carcinoma mammella (CMF)
ü Leucemie linfatiche acute (intratecale)
ü Coriocarcinoma e malattie trofoblastiche
Methotrexate
Tossicità
ü Mielosoppressione
ü Stomatite
ü Diarrea
ü Irritazione oculare
ü Alterazione funzionalità renale
Interazioni
ü Leucovorina: previene effetti citotossici nei
tessuti sani (1 mg Leucovorina per mg MTX)
5-Fluorouracile (5-FU)
Meccanismo d’azione: inibizione della timidilato sintasi
(TS), con conseguente deficit nella biosintesi delle purine
Indicazioni :
ü GI: colon-retto (FOLFOX/FOLFIRI), stomaco, pancreas
ü Carcinoma mammella
ü Tumori Testa-collo
Tossicità
ü Mielosopressione
ü Stomatiti
ü Diarrea
ü Irritazione oculare
Capecitabina (Xeloda)
Meccanismo d’azione: somministrata per os, viene
convertita in 5-FU
Tossicità
ü Mucosite
ü Diarrea
ü Nausea, vomito
ü S. mano-piede
Fase M
ALCALOIDI DELLA VINCA: bloccano la polimerizzazione
dei microtubuli, formando aggregati cristallini.
TAXANI: stabilizzano irreversibilmente i microtubuli,
impedendo la depolimerizzazione e la dinamicità.
Alcaloidi della Vinca
Indicazioni :
ü Vincristina:
• Rabdomiosarcoma
• Neuroblastoma
• Linfoproliferative
ü
•
•
Vinorelbina:
NSCLC (CDDP/VNR)
Neoplasia mammella metastatiche
Alcaloidi della Vinca
Tossicità
üVincristina:
•neurotossicità, GI
üVinorelbina:
•neutropenia
•Neurotossicità
•GI
acuto: stispi-ileo adinamico!
Precauzioni infusionali:
üVincristina: necrotizzante
üVinblastina: urticante
Docetaxel (Taxano)
Indicazioni :
ü
NSCLC
ü
Carcinoma mammella
ü
Tumori testa-collo
ü
Carcinoma prostata
ü
Carcinoma gastrico
Docetaxel (Taxano)
Tossicità acuta
üipersensibilità (reazione allergica) à premedicazione con
steroidi
Altro:
üMielosoppressione
üGI, edema, Stomatite
üAlopecia
üNeuropatia
Paclitaxel (Taxolo)
Indicazioni :
ü Carcinoma mammella
ü Carcinoma ovaio
Tossicità acuta
ü Ipersensibilità
Altro:
ü Neutropenia
ü G.I.
TERAPIA TARGET
Particolarità della terapia target
n
Selettività di azione
n
Differente spettro di effetti collaterali
n
Differente modalità di uso
In combinazione con chemioetrapia
n Terapia orale esclusiva
n
Terapia targeted
n
Anticorpi monoclonali
n
n
n
n
n
Anti VEGF
Anti HER2
Anti EGFR
ecc
Piccole molecole
n
n
n
Inibitori tirosino-kinasi
Inibitori serina-treonina kinasi
ecc
Bevacizumab
ü Recombinant humanized anti-VEGF monoclonal IgG1 antibody
ü Binds and neutralizes all forms of VEGF
ü Blocks angiogenesis
ü Used also in breast and lung cancer
Adverse effects: risk of bleeding
thromboembolism
hypertension
Bevacizumab
Ø
Indicazioni :
ü Tumori colon-retto
ü Glioblastomi
ü Tumore a cellule chiare del rene
ü Altri (mammella, NSCLC, ovaio)
Contraindicazioni
ü Ipertensione non controllata
ü Diatesi emorragica
ü Disturbi coagulativi
ü Rischio di perforazione intestinale
Cetuximab
ü
Recombinant chimeric monoclonal IgG1 antibody (65% H - 35% M)
ü
Binds with high affinity EGFR(HER1)
ü Prevents receptor activation
ü Induces receptor internalization
ü Blocks the transduction pathway
Cetuximab
Adverse effects:
ü Cutaneous ractions (30%)
ü Headache
ü Diarrhea
ü Infusion reactions (3%)
ü Cardiopulmonary arrest (2%)
Cetuximab
Indicationi:
ü Tumori colon-retto avanzati se K-RAS non è mutato
Gefitinib
Erlotinib
Inibitore selettivo reversibile
dell’ EGFR (recettore per il fattore
di crescita epiteliale)
Ligandi Ligandi
R
R
Proliferazione cellulare
gefitinib
K
ûK û
NSCLC!
tarceva
Apoptosi
Invasione e metastasi
Studi Di Fase I: Valutazione Della
Tossicità
Ranson M, Hammond L, Ferry D et al. ZD1839 (‘Iressa’), a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor) is well
tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a Phase I trial. J Clin Oncol 2002;20:2240–2250.
Acido zoledronico
Zoledronic acid belongs to a new class of highly potent
isphosphonates.
The
heterocyclic
nitrogen-containing
bisphosphonate is composed of
ü
A core bisphosphonate moiety
ü
An imidazole ring side chain containing 2 nitrogen atoms
OH
O
N
P
N
OH
OH
P
OH
HO
O
Acido Zoledronico
Mechanism of Action
Zoledronic acid has a dual mechanism of action:
on osteoclasts
on tumor cells
Acido Zoledronico
Anti Tumor Efficacy
ü
Inhibits bone resorption
ü
Inhibits tumor cell proliferation and induces apoptosis
ü
Reduces bone lesions in mice
ü
Synergistic antitumor effects of zoledronic acid with
antineoplastic drugs
ü
Inhibits metalloproteinase activity
ü
Inhibits angiogenesis
Acido Zoledronico
Effetti collaterali
ü Osteonecrosi della mandibola
ü Ipocalcemia
ü Insufficienza Renale
TRATTAMENTI
LOCOREGIONALI
ü
ü
ü
ü
Alcolizzazione
Embolizzazione
Crioterapia
Chemioterapia
Alcolizzazione
L’alcolizzazione viene praticata mediante l’iniezione percutanea di
alcool etilico 95° direttamente nella lesione sotto guida ecografica;
il trattamento è indicato per lesioni sino a 5 cm, e può essere
eseguito ambulatorialmente o in narcosi in unica seduta (onehot”). La maggior esperienza riguarda gli epatocarcinomi;ridotto
l’impiego per lesioni metastatiche.
Embolizzazione
La chemioembolizzazione (TACE) arteriosa associa il principio
della chemioterapia locoregionale a quello dell’ischemia tumorale,
e viene indotta mediante lipiodol o Spongel; l’antiblastico varia a
seconda della neoplasia considerata (adriblastina, mitomicina - C,
doxorubicina, 5-FU). efficace nel controllare la crescita degli
epatocarcinomi, trova indicazione elettiva nelle metastasi di tumori
neuroendocrini e da alcuni anni nella terapia delle lesioni
metastatiche da tumori solidi non endocrini.
Perché Utilizzare TACE?
ü
Permettere una maggior concentrazione di
chemioterapico nel tumore
ü
Ridurre gli effetti sistemici dei chemioterapici
ü
L’effetto embolico aumenta l’uptake del
chemioterapico e produce necrosi tumorale
Termoablazione con Radiofrequenza (RFA)
Complicanze
ü
Danni pleurici
ü
Febbre
ü
Dolore
ü
Ematoma sottocutaneo
ü
Ematoma sottocapsulare epatico
ü
Emorragia
ü
Ascesso epatico
ü
Danni dotti biliari
ü
Danni arteria epatica
ü
Fibrillazione ventricolare
Termoablazione con Radiofrequenza (RFA)
VERTEBROPLASTICA E
PROCEDURE PERCUTANEE
NEL TRATTAMENTO DELLE
FRATTURE VERTEBRALI
PATOLOGICHE
Vertebroplastica nel Trattamento delle
Fratture Vertebrali Patologiche
OSTEOLISI NEOPLASTICA
Le vertebre sono la sede più comune di metastasi
ossee
Dei pazienti con un tumore, il 40% ha metastasi
scheletriche (T>l>c).
Intenso Dolore
Compressione Mielo-Radicolare (10-20%)
Vertebroplastica
Fratture Patologiche
Sollecitazione Meccanica del Periostio
Stimolazione dei Nocicettori
(Flogosi-emorragia)
Compressione - Stimolazione Diretta dei Nervi
Estremamente Dolorose
Compromissione della qualità di Vita
Trattamento Complesso – Valutazione Multidisciplinare
Trattamento Chirurgico Limitato da Molteplicità
Delle Lesioni E Condizioni Generali e dalla Prognosi
Vertebroplastica
Vertebroplastica
COMPLICAZIONI
üFuga
fratture osteoporotiche 1-2%
fratture neoplastiche 3-10%
– stravaso del cemento
üLesioni
traumatiche (ematomi)
üInfettive:
spondilite e setticemia
üReazioni
ai farmaci o ai materiali
üTransitoria
üFratture
febbre con esacerbazione
delle vertebre adiacenti
COMPLICANZE MAGGIORI:
compressione midollare, morte
TERAPIA DI SUPPORTO
Terapie di supporto
n
n
n
n
n
Terapia del dolore
Terapia della nausea e del vomito
Terapia dei disturbi del transito intestinale
Terapia della astenia/fatigue
Terapia nutrizionale
Dolore
Definizione
Spiacevole esperienza sensoriale ed
emotiva associata ad un danno tissutale
presente o potenziale o descritta come
tale dal paziente.
International Association for the Study of Pain - IASP
Dolore
Un Universo Complesso
Patogenesi del Dolore
NOCICETTIVO
Quando il meccanismo algogenico è caratterizzato
dall’azione di uno stimolo potenzialmente algogeno*,
interno e/o esterno, sul nocicettore:
Interazione Stimolo/Recettore
NEUROPATICO
Quando il meccanismo algogenico nasce all’interno del
Sistema Nervoso, Centrale o Periferico, senza interazione
fra Stimolo/Recettore
* Lo stimolo algogenico nel dolore nocicettivo può essere:
- Chimico (ad es. dovuto ai mediatori della Infiammazione)
- Fisico (ad es. Termico, Meccanico, Elettro-magnetico)
OMS Scala Sequenziale a 3 Gradini
Dosi Equianalgesiche di Oppioidi per os e
Transdermici, Utili per la Opioid Rotation
Adiuvanti nella Terapia Antalgica
Classi farmacologiche più utilizzate
STEROIDEI
ANTIDEPRESSIVI
ANTICONVULSIVANTI *
ANEST. LOCALI
ANEST. SISTEMICI ANTISPASTICI
NEUROLITICI
* Farmaci di prima scelta nel Dolore neuropatico
BENZODIAZEPINE
NEUROLETTICI
BIFOSFONATI
