Prevenzione Secondaria
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S OMMARIO SOMMARIO ..................................................................................................................................................................... 1 IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA ..................................................................................................................... 7 COMPONENTI DEL GRUPPO DI LAVORO ............................................................................................................................ 7 INTRODUZIONE .......................................................................................................................................................... 8 dimensioni del problema............................................................................................................................................. 8 FATTORI DI RISCHIO .................................................................................................................................................. 8 Sinossi ........................................................................................................................................................................................8 fattori personali .......................................................................................................................................................... 9 Età ..............................................................................................................................................................................................9 Fattori endocrini .........................................................................................................................................................................9 fattori ambientali ...................................................................................................................................................... 10 Radiazioni ionizzanti ................................................................................................................................................................10 Organoclorine ...........................................................................................................................................................................11 Dieta e vitamine .......................................................................................................................................................................11 Contraccezione orale ................................................................................................................................................................11 Terapia ormonale sostitutiva ....................................................................................................................................................11 Raccomandazioni sintetiche .................................................................................................................................................12 fattori ereditari ......................................................................................................................................................... 12 PREVENZIONE PRIMARIA....................................................................................................................................... 14 Modificazioni Dello Stile Di Vita .............................................................................................................................. 14 Farmacoprevenzione ................................................................................................................................................ 14 PREVENZIONE SECONDARIA ................................................................................................................................ 16 Screening Del Carcinoma Mammario ...................................................................................................................... 16 Test di screening e accuratezza ................................................................................................................................................16 La mammmografia di screening ...............................................................................................................................................16 L’esame clinico del seno (la visita senologica) ........................................................................................................................16 L’autopalpazione del seno ........................................................................................................................................................17 Dati Di Efficacia Di Uno Screening Mammografico ................................................................................................ 17 Screening in donne tra i 50 e i 70 anni .....................................................................................................................................17 Frequenza degli screening ....................................................................................................................................................17 Screening in donne > 70 anni ...................................................................................................................................................17 Screening in donne <50 anni ....................................................................................................................................................17 Ruolo Dell’ Esame Clinico Del Seno Nello Screening ............................................................................................. 18 Raccomandazioni Da Parte Di Altri Gruppi ............................................................................................................ 19 Riassunto strategie di screening ............................................................................................................................... 19 Lo Screening Mammografico In Provincia Di Bergamo .......................................................................................... 21 Modello organizzativo ..............................................................................................................................................................21 Dati di attività ...........................................................................................................................................................................23 Secondo livello diagnostico ...................................................................................................................................... 24 Requisiti strutturali...............................................................................................................................................................24 Requisiti tecnologici ............................................................................................................................................................24 Requisiti organizzativi .........................................................................................................................................................24 Rischi Dello Screening............................................................................................................................................. 24 Falsi negativi ........................................................................................................................................................................24 Falsi positivi .........................................................................................................................................................................24 Rischio radiante ...................................................................................................................................................................25 Programmi Personalizzati Di Sorveglianza Oncologica In Base Al Rischio ........................................................... 26 Donne a rischio normale...........................................................................................................................................................26 Mammografia biennale dopo i 50 anni.................................................................................................................................26 Donne a rischio intermedio/moderatemante aumentato ............................................................................................................26 Esame senologico clinico semestrale ...................................................................................................................................26 Donne a rischio nettamente aumentato .....................................................................................................................................26 Esame senologico clinico semestrale ...................................................................................................................................26 IL PERCORSO DIAGNOSTICO IN SENOLOGIA.................................................................................................................... 27 METODICHE DI IMMAGINE ............................................................................................................................................. 27 Mammografia Diagnostica ....................................................................................................................................... 27 Introduzione: ............................................................................................................................................................................27 Definizione dell’ambito:...........................................................................................................................................................27 Selezione delle pazienti: ...........................................................................................................................................................27 Specifiche d’esame: ..................................................................................................................................................................27 Documentazione: ......................................................................................................................................................................27 Referto mammografico: ...........................................................................................................................................................28 Ecografia Mammaria................................................................................................................................................ 29 Indicazioni: ...............................................................................................................................................................................29 Specifiche d’esame: ..................................................................................................................................................................29 Documentazione .......................................................................................................................................................................30 Referto ecograficO ...................................................................................................................................................................30 Risonanza Magnetica................................................................................................................................................ 30 Indicazioni ................................................................................................................................................................................31 Criteri diagnostici e di refertazione ..........................................................................................................................................31 ACCERTAMENTO INVASIVO DI LESIONI SOSPETTE ........................................................................................................ 31 Procedure Interventistiche Eco-Guidate .................................................................................................................. 31 Introduzione: ............................................................................................................................................................................31 Principi generali: ......................................................................................................................................................................32 Indicazioni e controindicazioni: ...............................................................................................................................................32 Specifiche d’esame: ..................................................................................................................................................................32 Miglioramento continuo della qualità:......................................................................................................................................33 Esame Citologico Con Agoaspirato (FNA) .............................................................................................................. 33 Modalità di prelievo nelle lesioni palpabili ..............................................................................................................................33 Modalità di prelievo nelle lesioni non palpabili .......................................................................................................................34 Modalità di invio del campione ................................................................................................................................................34 Problemi della agoapsirazione ..................................................................................................................................................34 Preparazione degli strisci..........................................................................................................................................................34 Fissazione .................................................................................................................................................................................34 Agobiopsia O Biopsia Percutanea (CNB) ................................................................................................................ 34 Indicazioni della Biopsia Percutanea (CNB) ............................................................................................................................35 Tecniche ...................................................................................................................................................................................35 Procedura..................................................................................................................................................................................35 Complicanze: ............................................................................................................................................................................36 Allestimento Preparati ..............................................................................................................................................................36 Refertazione .............................................................................................................................................................................36 Exeresi Chirurgica Di Lesioni Non Palpabili su guida stereotassica ...................................................................... 36 Introduzione: ............................................................................................................................................................................36 Indicazioni e controindicazioni: ...............................................................................................................................................37 Metodo del repere metallico .....................................................................................................................................................37 Metodo del colorante ................................................................................................................................................................37 ROLL (radioguided Occult Lesion Localization) .....................................................................................................................37 Specifiche tecniche dell’apparecchiatura per stereotassi: .........................................................................................................38 Documentazione: ......................................................................................................................................................................38 Miglioramento continuo della qualità:......................................................................................................................................38 Accertamento di lesioni palpabili sospette ............................................................................................................... 38 DIAGNOSI CITOLOGICA ................................................................................................................................................. 39 Categorie Diagnostiche ............................................................................................................................................ 39 C1 C2 C3 C4 C5 Inadeguato/Non rappresentativo .............................................................................................................................39 Benigno...................................................................................................................................................................39 Atipia in lesione probabilmente benigna .................................................................................................................40 Sospetto di malignità ovvero Carcinoma Probabile ................................................................................................40 Maligno ovvero Carcinoma o altre neoplasie maligne ............................................................................................40 MICROISTOLOGIA .......................................................................................................................................................... 41 Diagnosi istologica e refertazione. ...........................................................................................................................................41 CATEGORIE DIAGNOSTICHE ............................................................................................................................... 41 Standardizzazione della modalita’ di refertazione ....................................................................................................................42 B1 tessuto normale, solo stroma, inadeguato................................................................................................................42 B2 lesione benigna - benigno .......................................................................................................................................42 B3 lesione benigna, ma di comportamento biologico incerto. ......................................................................................42 B4 lesione sospetta - sospetto. ......................................................................................................................................42 B5 lesione neoplastica maligna - maligno. ...................................................................................................................42 NODULECTOMIE O ESCISSIONI PRO DIAGNOSI ................................................................................................................ 42 BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................................................................... 43 IL CARCINOMA COLORETTALE (CCR) ............................................................................................................... 49 COMPOSIZIONE DEL GRUPPO DI LAVORO ....................................................................................................................... 49 INTRODUZIONE .............................................................................................................................................................. 50 Epidemiologia delle neoplasie del colon-retto ......................................................................................................... 50 Fattori di rischio ....................................................................................................................................................... 50 Razionale per la prevenzione e lo screening del CCR .............................................................................................. 50 2 Confronto fra diversi sistemi di stadiazione del CCR ............................................................................................... 51 PREVENZIONE PRIMARIA ............................................................................................................................................... 52 PREVENZIONE SECONDARIA .......................................................................................................................................... 52 Rischio Generico (Rischio Medio) - Età > 50 Aa ................................................................................................... 53 Rischio cumulativo in soggetti asintomatici .............................................................................................................................53 Ricerca del sangue occulto fecale (SOF) ..................................................................................................................................53 Colonscopia ..............................................................................................................................................................................54 Sigmoidoscopia ± SOF .............................................................................................................................................................54 Clisma opaco ............................................................................................................................................................................55 Colonscopia virtuale .................................................................................................................................................................55 Rischio Aumentato .................................................................................................................................................... 55 Molto Elevato : .........................................................................................................................................................................55 Elevato : ...................................................................................................................................................................................56 FATTORI DI RISCHIO AUMENTATO PER CCR ...........................................................................................................56 SINDROMI EREDITARIE ........................................................................................................................................ 56 Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) ...................................................................................................................................56 Cancro Colo-rettale Non Poliposico Ereditario (HNPCC) .......................................................................................................56 Criteri di AMSTERDAM II .................................................................................................................................................57 FAMILIARITA’ ......................................................................................................................................................... 57 Complessa ............................................................................................................................................................................57 Semplice ..............................................................................................................................................................................57 Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (M.I.C.I) ............................................................................................. 57 Rettocolite ulcerosa ..................................................................................................................................................................58 Malattia di Crohn .....................................................................................................................................................................58 Storia personale di poliposi o CCR .......................................................................................................................... 58 Follow-up dopo polipectomia ................................................................................................................................... 58 Fattori di rischio di cancerizzazione degli adenomi .................................................................................................................58 Intervalli appropriati di Follow-up dopo asportazione di polipo adenomatoso ........................................................................59 Follow-up dopo intervento per CCR ......................................................................................................................... 59 BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................................................................... 60 IL CARCINOMA DELLA PROSTATA ...................................................................................................................... 61 COMPOSIZIONE DEL GRUPPO DI LAVORO ...................................................................................................................... 61 INTRODUZIONE .............................................................................................................................................................. 62 Dimensioni del problema .......................................................................................................................................... 62 FATTORI DI RISCHIO ....................................................................................................................................................... 62 Familiarità ................................................................................................................................................................................62 Fattori esogeni ..........................................................................................................................................................................63 PREVENZIONE PRIMARIA ............................................................................................................................................... 63 Modificazione dello stile di vita ................................................................................................................................ 63 PREVENZIONE SECONDARIA........................................................................................................................................... 63 Screening del carcinoma prostatico ......................................................................................................................... 63 Accuratezza dei test di screening..............................................................................................................................................63 L’esplorazione rettale ...............................................................................................................................................................64 il dosaggio dei marcatori tumorali ............................................................................................................................................64 PREVENZIONE DEL CA PROSTATICO: RACCOMANDAZIONI SINTETICHE .......................................................................... 65 BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................................................................... 66 Raccomandazioni della US GUIDE TO CLINICAL PREVENTIVE SERVICE: ...............................................................66 BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA ......................................................................................................................................... 66 ALLEGATI .................................................................................................................................................................. 67 Diagnosi Precoce E Screening ................................................................................................................................. 67 Ruolo Del Medico Di Medicina Generale (Mmg)..................................................................................................... 68 IL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA ...................................................................................................... 69 COMPONENTI DEL GRUPPO DI LAVORO .......................................................................................................................... 69 INTRODUZIONE .............................................................................................................................................................. 70 Obiettivi: ................................................................................................................................................................... 70 Epidemiologia ........................................................................................................................................................... 70 Storia Naturale..........................................................................................................................................................................70 In sintesi ...............................................................................................................................................................................71 caratteristiche che favoriscono la strategia preventiva .............................................................................................................71 PREVENZIONE PRIMARIA....................................................................................................................................... 71 Abitudini sessuali .....................................................................................................................................................................71 Fumo ........................................................................................................................................................................................71 Fattori dietetici .........................................................................................................................................................................72 3 PREVENZIONE SECONDARIA ................................................................................................................................ 72 Screening di popolazione del carcinoma della cervice............................................................................................. 72 Caratteristiche dello screening..................................................................................................................................................72 MODALITA’ DELLO SCREENING ......................................................................................................................................73 A che età è corretto iniziare lo screening?............................................................................................................................73 Qual è la frequenza ottimale di ripetizione del Pap Test? ....................................................................................................73 A che età deve terminare lo screening? ................................................................................................................................73 In caso di isterectomia pregressa ..........................................................................................................................................74 Come reclutare le donne da sottoporre a screening ..............................................................................................................74 Accuratezza del test ..................................................................................................................................................................74 Modalita’ di esecuzione del test ...............................................................................................................................................74 Raccomandazioni per il prelievo e l’allestimento del vetrino: .............................................................................................74 Citologia su strato sottile......................................................................................................................................................75 Criteri per la lettura e controlli di qualità nei laboratori di citologia ........................................................................................75 Standard minimi ...................................................................................................................................................................75 Controlli di qualità ...............................................................................................................................................................75 refertazione del pap test ............................................................................................................................................................76 Ruolo del test per l’hpv ............................................................................................................................................................76 In caso di ASC-US ...............................................................................................................................................................76 In caso di LSIL ....................................................................................................................................................................76 Ruolo nello screening...........................................................................................................................................................76 raccomandazioni sintetiche per prevenzione secondaria ..........................................................................................................77 Casi particolari .....................................................................................................................................................................77 Test per l’ HPV-DNA ..........................................................................................................................................................77 PAP TEST ANOMALO: PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO ................................................................ 78 Anomalie al PAP test: ..............................................................................................................................................................78 LA COLPOSCOPIA .................................................................................................................................................. 78 LA BIOPSIA ............................................................................................................................................................................78 INDICAZIONI ALLA COLPOSCOPIA .................................................................................................................................78 Raccomandazioni sintetiche .....................................................................................................................................................79 INDICAZIONI TERAPEUTICHE ............................................................................................................................. 79 SIL altro grado .....................................................................................................................................................................79 SIL basso grado con giunzione visibile ................................................................................................................................79 SIL basso grado estesa all’endocervice ................................................................................................................................79 SIL con colposcopia e raschiamento del canale negativi ....................................................................................................79 PROTOCOLLO TERAPEUTICO ............................................................................................................................. 80 METODI DISTRUTTIVI .........................................................................................................................................................80 METODI ESCISSIONALI .......................................................................................................................................................80 Conizzazione con bisturi ......................................................................................................................................................80 Conizzazione con laser.........................................................................................................................................................80 Conizzazione con ansa o con ago o radiofrequenza .............................................................................................................81 Raccomandazioni sintetiche percorso terapeutico ....................................................................................................................81 FOLLOW UP ............................................................................................................................................................ 81 Raccomandazioni sintetiche .....................................................................................................................................................81 BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................................................................... 81 L’ EPATOCARCINOMA .............................................................................................................................................. 83 COMPONENTI DEL GRUPPO DI LAVORO .......................................................................................................................... 83 INTRODUZIONE .............................................................................................................................................................. 84 Dimensioni del problema .......................................................................................................................................... 84 FATTORI DI RISCHIO ....................................................................................................................................................... 85 PREVENZIONE PRIMARIA ............................................................................................................................................... 85 Immunizzazione anti epatite Epatite B .....................................................................................................................................85 Immunizzazione anti epatite Epatite C ....................................................................................................................................85 Riduzione consumo di alcol .....................................................................................................................................................85 Steatopatite non alcolica ...........................................................................................................................................................85 Emocromatosi...........................................................................................................................................................................86 Trattamento della epatopatia cronica ........................................................................................................................................86 Individuazione dei soggetti a rischio ....................................................................................................................................86 Trattamento dei pazienti con epatopatia virale .....................................................................................................................86 Trattamento della epatopatia da alcol...................................................................................................................................86 Trattamento della steatoepatite non-alcolica .......................................................................................................................87 Trattamento specifico di altre epatopatie croniche più rare ..................................................................................................87 PREVENZIONE SECONDARIA ........................................................................................................................................... 87 Diagnosi precoce dell’HCC...................................................................................................................................... 87 Razionale di una diagnosi precoce ...........................................................................................................................................87 Criteri di sorveglianza oncologica ............................................................................................................................................88 4 Esami serologici ...................................................................................................................................................................89 CORRETTO TRATTAMENTO DELL’HCC PRIMARIO.......................................................................................................... 89 Introduzione .............................................................................................................................................................................89 Criteri di stadiazione corretti ....................................................................................................................................................89 Trattamento raccomandato da EASL........................................................................................................................................89 Principi fondamentali ...........................................................................................................................................................89 Criteri per la resezione chirurgica ............................................................................................................................................90 Altre metodiche ........................................................................................................................................................................90 Monitoraggio delle indicazioni e raccolta centralizzata dei dati di outcomes ...........................................................................90 PREVENZIONE E TRATTAMENTO DELLA RECIDIVA ......................................................................................................... 90 Ritrattamento della recidiva .....................................................................................................................................................91 Che mio-prevenzione delle recidive .....................................................................................................................................91 PROPOSTA DI STUDIO EPIDEMIOLOGICO PROVINCIALE ................................................................................................... 92 TABELLE........................................................................................................................................................................ 93 Classificazione di Child-Pugh-Turcotte ................................................................................................................... 93 Follow-up dell’ HCC dopo trattamento .................................................................................................................... 94 Individui ad alto rischio per HCC.............................................................................................................................................94 Individui a rischio moderato per HCC......................................................................................................................................94 8) ..........................................................................................................................................................................................98 Lo staging BCLC per l’ HCC...............................................................................................................................................98 9) ..............................................................................................................................................................................................99 BCLC staging ...........................................................................................................................................................................99 BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................................................................. 100 5 6 IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA COMPONENTI DEL GRUPPO DI LAVORO Dr Tondini Carlo Coordinatore A.O. OO.RR. Bergamo Dr Fenaroli Privato Membro A.O. OO.RR. Bergamo dr.ssa Molinaris Raffaella Membro A.O. OO.RR. Bergamo Dr Paludetti Antonio Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Cesarotti Roberto Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Raboni Vittorio Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Porsio Giorgio Membro A.O. Treviglio-Caravaggio dr Pezzica Ezio Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Cazzaniga Marina Rappresentante DIPO A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Firullo Antonio Membro Policlinico San Pietro dr.ssa Bogi Gloria Membro Policlinico San Marco Dr Cusumano Fabio Rappresentante DIPO Policlinico San Marco Dr Savio Tommaso Membro Policlinico San Marco Dr Sacco Roberto Membro Cliniche Gavazzeni Dr Castiglioni Enrico Membro Cliniche Gavazzeni Dr Bertacchi Giacomo Membro Cliniche Gavazzeni dr.ssa Ripa Cristina Rappresentante DIPO Cliniche Gavazzeni Dr Gonella Gian Luigi Membro A.O. Bolognini di Seriate dr.ssa Rutili Maria Rosaria Membro Medico di Medicina Generale Dr Silva Santino Membro ASL Bergamo IID Lazzarini Fabrizio Membro ASL Bergamo 7 INTRODUZIONE DIMENSIONI DEL PROBLEMA I carcinomi della mammella costituiscono circa il 32% di tutti i casi di tumore diagnosticati nella popolazione femminile e rappresentano la neoplasia più frequente tra le donne. L'incidenza annuale del carcinoma della mammella è di circa 110 casi/anno ogni 100.000 donne e il tasso annuale di mortalità standardizzato per età per il carcinoma della mammella è di circa 22 decessi ogni 100.000 donne. Le donne hanno un rischio stimato di morte per carcinoma della mammella del 3,6%. con una perdita potenziale di 2,2 anni di vita per ogni 1.000 donne di età inferiore ai 65 anni. : il carcinoma della mammella è la principale causa di morte per tumore per le donne di età compresa tra i 15 e i 54 anni. Questo tasso è stato superato soltanto da quelli associati alle morti per traumi da infortuni stradali o per infezioni. Il 48% dei nuovi casi e il 56% delle morti correlate a questa neoplasia si verificano tuttavia in donne di età superiore a 65 anni. L'incidenza annuale della neoplasia aumenta con l'età: 127 casi ogni 100.000 tra 40 e 44 anni; 229 ogni 100.000 tra 50 e 54 anni; 348 ogni 100.000 tra 60 e 64 anni; 450 ogni 100.000 per le donne di età compresa tra 70 e 74 anni. In provincia di Bergamo si registrano ogni anno circa 800 nuovi casi di tumore alla mammella. Il carcinoma della mammella è la principale causa di mortalità oncologica nelle donne (circa il 17% del totale dei decessi oncologici). Inoltre il tasso di mortalità per tumore della mammella nella popolazione femminile bergamasca dal 1981 al 2002 mostra un trend all’aumento. Ciò è più evidente nella popolazione anziana (classe di età 65), mentre nella popolazione giovanile (classe di età 15-39 anni) si evidenzia una diminuzione. L’analisi dei ricoveri mette in risalto come il tasso di ricovero ordinario per tumore alla mammella femminile sia sostanzialmente costante dal 1997 al 2003 attestandosi intorno ad un valore di circa 15 ricoveri all’anno per 10.000 residenti, con un lieve trend alla diminuzione dal 2001 al 2003. Nel presente capitolo, abbiamo cercato di fornire, in maniera sintetica e il più possibile schematica, tutti quegli elementi utili ad affrontare il problema della PREVENZIONE del carcinoma della mammella, sia primaria sia secondaria. Lo scopo del lavoro è quello di divulgare, a livello di chiunque possa trovarsi ad affrontare queste problematiche (medico di famiglia, medico ospedaliero, ginecologo, etc), i fondamenti teorici e le coordinate operative provinciali di un’adeguata strategia preventiva. Questo documento rappresenta inoltre un tentativo di uniformare, per quanto possibile, le modalità operative dei diversi specialisti impegnati sul territorio provincialein questa impresa . FATTORI DI RISCHIO SINOSSI FATTORI PERSONALI Età Fattori endocrini: Menarca precoce, Peso alla nascita, statura Nulliparità Età alla prima gravidanza Menopausa tardiva Allattamento Gravidanza 8 Pregresso carcinoma mammario Iperplasia atipica della mammella FATTORI AMBIENTALI Radiazioni ionizzanti Terapia ormonale sostitutiva Alimentazione FATTORI EREDITARI Familiarità & ereditarietà FATTORI PERSONALI ETÀ Il fattore di rischio più importante è l’età: è noto infatti che il rischio di sviluppare un tumore mammario aumenta con l’età , con un picco fra i 50 e i 55 anni e un incremento- meno pronunciato- dopo i 60 anni. Nel grafico sotto riportato viene riportata l’incidenza della malattia in funzione della età di una donna: Percentuale cumulativa di casi in base all’età delle popolazione FATTORI ENDOCRINI Tali fattori sono accomunati nell’ipotesi avvalorata ormai da decenni e tuttora accreditata della “disregolazione endocrina”, nel senso di iperestrogenismo o iperandrogenismo. (Tale ipotesi è stata ulteriormente rivalutata con i risultati degli studi sulle terapie precauzionali che rimarcano l’efficacia della terapia antiestrogenica associata a castrazione farmacologica nelle donne in premenopausa, così come da quelli su una classe di farmaci, gli inibitori dell’aromatasi, che inibiscono il meccanismo enzimatico di produzione degli estrogeni, con risultati, sia in fase avanzata che precauzionale, superiori a quelli del tamoxifene). Attraverso l’interazione con i recettori specifici gli estrogeni regolano l’espressione di molti prodotti genici implicati nella crescita e differenziazione epiteliale. Tali interazioni, e la stessa attività mitogena, sono modulate tuttavia anche da altri fattori, ad oggi non del tutto noti, che agiscono come coattivatori o corepressori. Ne deriva l’impossibilità di spiegare con un solo meccanismo patogenetico, sia esso quello endocrino, genetico, ambientale, la complessità e l’eterogeneità del tumore della mammella. Infatti in più della metà dei casi le pazienti affette da carcinoma mammario non posseggono nessuno dei fattori di rischio che verranno qui menzionati, a prescindere dal sesso femminile e dall’invecchiamento. 9 Età alla menopausa. Le donne che entrano in menopausa entro i 45 anni hanno un rischio molto inferiore rispetto a quelle che vi entrano dopo i 55 anni e la protezione della menopausa artificiale è sovrapponibile a quella della menopausa fisiologica. Nelle donne in postmenopausa i livelli di ormoni sessuali endogeni sono strettamente correlati al rischio di tumore mammario. Le donne più a rischio sono quelle con elevati livelli di estradiolo libero (e di conseguenza con basse concentrazioni di sex hormon Binding Globulin –SHBG-), androstenedione, testosterone. Definire quale di questi ormoni giochi il ruolo preponderante nella cancerogenesi è assai difficoltoso poiché sono tutti strettamente correlati nelle loro funzioni biochimiche; certamente la maggior parte degli studi ha focalizzato l’attenzione sul ruolo dell’estradiolo, ma non dimentichiamo che nelle donne in menopausa i livelli di androgeni sono più elevati rispetto a quelli degli estrogeni e considerata la possibilità di conversione in estrogeni nel tessuto mammario si spiega l’importanza dei livelli di androgeni circolanti nella possibile stimolazione della crescita e divisione cellulare nella ghiandola mammaria. Come già accennato menarca precoce, menopausa tardiva, età alla prima gravidanza e nulliparità non sono altro che l’espressione di un’esposizione prolungata agli ormoni riproduttivi . Anche la gravidanza è un fattore che di per sé aumenta il rischio di tumore ma solo durante la gravidanza stessa e nei primi anni successivi al parto, verosimilmente per un’iperestrogenia correlata alla gravidanza, poi si ha una riduzione del rischio correlata all’età.Sembrerebbe inoltre che il rischio maggiore sia quello correlato alla prima gravidanza, che rispetto alle successive è caratterizzata da livelli di estrogeni più elevati. L’entità del rischio è comunque mitigata dall’età alla prima gravidanza, a conferma del ruolo preponderante dell’età in genere nella cancerogenesi mammaria. L’effetto protettivo dell’allattamento è noto da tempo: dalla semplice constatazione di un maggiore incidenza di cancro mammario nei Paesi industrializzati dove le donne oltre ad avere gravidanze più tardivamente, allattano complessivamente per un tempo minore, alla recente conferma riporata dall’analisi di una cinquantina di studi epidemiologici in 30 diversi paesi. E’ stato indagato anche il potenziale effetto di alcune variabili di confondimento quali l’etnia, la familiarità per tumore mammario, l’età al menarca, l’età, l’uso di contraccettivi e il peso corporeo, senza evidenza di un’alterazione significativa dei risultati . Il ruolo protettivo sembrerebbe legato alle modificazioni fisiologiche che la ghiandola mammaria subisce durante l’allattamento nel senso di differenziazione definitiva della stessa, ed è più spiccato per le donne che hanno allattato in età molto giovanile. Non è invece stato dimostrato nessun rischio correlato alla soppressione farmacologica della montata lattea. E’ stato indagato anche il potenziale effetto dell’aborto, anche in questo caso in relazione all’attività cancerogenetica dell’ iperstimolazione ormonale presente nelle prime settimane di gestazione. Uno studio osservazionale del ’97 sull’effetto delle interruzioni di gravidanza e l’analisi di 53 studi epidemiologici su 83.000 donne di 16 paesi diversi pubblicata su Lancet nel marzo scorso escludono tale ipotesi, sia per quanto riguarda gli aborti spontanei che le interruzioni di gravidanza, anche indagando il periodo più o meno precoce dell’evento stesso. Anche l’anamnesi personale di pregresso carcinoma mammario rappresenta un importante fattore di rischio di sviluppare un secondo tumore primitivo (rischio approssimativo 1 % annuo), Fra le patologie mammarie benigne l’iperplasia atipica è quella associata al maggior rischio di sviluppare successivamente una neoplasia infiltrante; tale condizione sembrerebbe essere anche associata alla familiarità di primo grado, suggerendo la possibilità di prevedere dei controlli approfonditi nelle donne portarici di entrambi i fattori di rischio. FATTORI AMBIENTALI La variazione di cinque volte del tasso di incidenza di tumore mammario nei diversi paesi e l’osservazione che le figlie di donne emigrate da Paesi a bassa incidenza a Paesi ad incidenza elevata acquisiscono un maggior rischio di sviluppare la malattia suggeriscono che fattori ambientali e stili di vita giochino un ruolo determinante come fattori causali o concausali nello sviluppo del tumore mammario. RADIAZIONI IONIZZANTI L’esposizione del tessuto mammario alle radiazioni ionizzanti in giovane età è correlata ad un aumentato rischio di sviluppare un tumore della mammella dopo una latenza di 15-30 anni. Lo dimostra l’aumentata incidenza di cancro mammario nelle donne esposte , soprattutto prima dei 20 anni, a irradiazione mediastinica per linfoma di Hodgkin piuttosto che a trattamenti radianti per mastiti post-partum, timoma, acne. Nelle prime il rischio è più elevato se 10 l’irradiazione è avvenuta prima dei 15 anni (intorno al 40 %), sempre consistente ma meno elevato se è avvenuta tra i 14 e i 30 anni (35 %). Tale rischio sembra mantenersi elevato anche dopo 25 anni di follow-up. Ne deriva la necessità di esporre meno possibile il tessuto mammario a radiazioni ionizzanti, siano esse quelle ambientali o quelle in corso di esami diagnostici. A tale proposito va sottolineato che non vi è evidenza di un aumentato rischio nele donne sottoposte a screening mammografico. La popolazione eterozigote per atassia teleangectasia e ancora di più i soggetti malati sono invece sicuramente a maggior rischio di incidenza di tumore anche per dosi non elevate di radiazioni ionizzanti, proprio per il difetto a livello dei meccanismi di riparazione del DNA dal danno da radiazioni. Le recenti combinazioni di chemioradioterapia utilizzate nella malattia di Hodgkin e nei tumori pediatrici in genere sono volte a minimizzare i rischi anche di questa sequela tardiva, grazie alla combinazione di farmaci meno tossici e di dosi di radioterapia più contenute. ORGANOCLORINE I dati epidemiologici riguardanti una possibile correlazione fra organoclorine e tumore mammario sono piuttosto limitati e riguardano piccoli studi caso-controllo che riportavano livelli più elevati di DDE or PCBs nei casi che nei controlli. Uno studio più recente ha confrontato i livelli di DDE in campioni di sangue di 240 donne che avevano sviluppato tumore mammario con quelli di altrettanti controlli, senza evidenziare un associazione significativa fra tali composti chimici e la neoplasia. DIETA E VITAMINE Già nel 1990 si ipotizzava che una dieta a basso contenuto di grassi animali, attraverso una riduzione del peso corporeo e della concentrazione di estradiolo plasmatico potesse ridurre il rischio di cancro mammario, suggerendo la necessità di ulteriori studi. Infatti esperimenti su animali, correlazioni fra concentrazioni di estradiolo, dieta, peso corporeo e incidenza di cancro mammario fra donne appartenenti a diversi paesi e molti studi caso-controllo supportavano l’ipotesi di una possibile associazione fra introito di grassi con la dieta e incidenza di cancro mammario, ma sono stati criticati per l’esiguo numero di casi, e per inomogeneità nel quantificare l’introito e il tipo di grassi introdotti con la dieta. La possibile associazione tra introito di frutta e verdura e tumore mammario è stata esaminata in molti piccoli studi caso-controllo, e in 3 studi osservazionali, oltre che in una metanalisi che suggeriva una riduzione del rischio significativa per elevati consumi di entrambi, soprattutto di verdura. In realtà un’analisi più ampia su 8 studi prospettici con dati sulla dieta di più di 35.000 donne delle quali più di 7000 casi di tumore mammari non sembra avvalorare tale ipotesi, concludendo che mentre un introito molto basso di frutta e vegetali può probabilmente esporre a un maggior rischio di cancro, un introito molto alto non sembrerebbe avere effetto protettivo. Un’ osservazione a parte merita lo studio prospettico sull’ introito di folati, che potrebbe bilanciare l’aumentato rischio di tumore mammario che si osserva nelle donne che assumono elevate quantità di alcolici. Anche il peso alla nascita e il pattern di crescita durante l'infanzia e l'adolescenza sembrano influenzare il rischo di ca mammario L’effetto degli ormoni esogeni sotto forma di contraccettivi orali e terapia sostitutiva è stato studiato estesamente, con risultati sovente contraddittori. CONTRACCEZIONE ORALE Globalmente non vi è sufficiente evidenza di un aumento significativo di rischio con l’assunzione dei moderni anticoncezionali, con la segnalazione di un modesto incremento di rischio per i “current users” (che diminuirebbe col tempo dalla cessazione della terapia) anche se qualche studio suggerisce cautela per l’uso prolungato in donne giovani (< 25 anni). In realtà un recente studio caso controllo non evidenzia correlazione con l’uso recente o remoto, la durata dello stesso, la concentrazione di estrogeni e la presenza o meno di familiarità per cancro mammario; questo studio comprendeva però solo donne di età compresa fra i 35 e i 64 anni. TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA Dopo decadi di studi osservazionali sulla correlazione fra terapia sostitutitva per la menopausa e tumore mammario, il bilancio rischi/benefici di una terapia ormonale sostitutiva suscita ancora una vivace polemica tra gli addetti al mestiere. Nel maggio 2002, dopo 5.2 anni di follow-up, uno degli studi prospettici più importanti su questo argomento , il WHI (Whomen’s health Initiative), fu chiuso per un aumento di incidenza di cancro mammario statisticamente significativo fra le pazienti trattate. Obiettivo dello studio, che coinvolgeva più di 16.000 donne statunitensi con età compresa fra i 50 e i 79 anni e non isterectomizzate, era determinare il bilancio rischi/benefici della più comune associazione farmacologica in uso negli Stati Uniti (estrogeni di derivazione equina [0.625 mg die] + medrossiprogesterone acetato [2.5 mg die] versus placebo. Un indice globale di rischio valutava i due outcomes primari, la cardiopatia ischemica e il tumore mammario invasivo, più l’incidenza di ictus, embolia polmonare, tumore endometriale, del colon-retto, fratture del bacino e morte per altre cause. (Lo studio proseguiva per le donne isterectomizzate in terapia con soli estrogeni). 11 Nel momento in cui lo studio è stato interrotto, l’aumentato rischio di sviluppare tumore mammario, cardiopatia ischemica, ictus, embolia polmonare, associato all’elevato costo in termini non solo economici ma anche di stress per le pazienti [che tra l’altro hanno costantemente un riscontro di anomalie mammografiche] non era controbilanciato dal beneficio, molto più ridotto, in termini di riduzione delle fratture del bacino e di tumore colorettale. Va però sottolineato che non siamo ancora in grado di stabilire se gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione dello studio possano avere un impatto sulla mortalità complessiva delle donne sottoposte a terapia sostitutiva rispetto a quelle che hanno assunto solo placebo Anche altri parametri che possono influenzare in modo non indifferente la qualità di vita delle donne in menopausa, quali i disturbi genito-urinari, il diabete e soprattutto i deficit cognitivi e i disturbi dell’umore non hanno ancora dimostrato una chiaro vantaggio dalla assunzione di terapia estroprogestinica. Un recente studio britannico (Million Women Study) che ha analizzato un campione di ben 1.000.000 di donne inglesi in occasione delle analisi di screening mammografico, ha confermato il rischio oncologico della TOS estroprogestinica. Raccomandazioni sintetiche Ecco alcuni messaggi riassuntivi delle nostre conoscenze fino a questo punto: il rischio oncologico sul tessuto mammario è imputabile prevalentemente alla associazione estro-progestinica, mentre le donne che assumono solo estrogeni hanno un rischio significativamente più basso (in compenso aumenta il loro rischio di carcinoma dell’endometrio, a meno che siano isterectomizzate) non esiste un limite sotto il quale non vi è aumento del rischio: tuttavia è ragionevole ritenere i 5 anni di trattamento come limite massimo, oltre il quale il rischio aumenta significativamente più si prolunga la terapia, più aumenta il rischio oncologico per una donna senza particolari fattori di rischio per carcinoma della mammella, il rischio di carcinoma della mammella durante una TOS estro-rogestinica di almeno 5 anni è di circa 1 ½ -2 volte quello di base questo rischio regredisce progressivamente negli anni immediatamente successivi alla sospensione della TOS, fino a rientrare successivamente nei valori di partenza per una donna rischio di base aumentato di carcinoma della mammella (vedi Fattori di rischio soprariportati), il rischio di indurre una neoplasia con TOS è superiore a quello di una donna a rischio normale Difficile quindi trarre delle conclusioni definitive e univoche su un argomento che necessariamente rimarrà molto dibattuto, per l’eterogeneità degli effetti benefici e dei rischi che la terapia sostitutiva comporta. Si può ragionevolmente concludere che a tutt’oggi non esiste né una controindicazione assoluta a tale terapia né una linea guida per l’indicazione al suo utilizzo: sembra ragionevole raccomandare che il medico che prescriva una TOS alla propria paziente lo faccia valutando opportunamente il rapporto costo-beneficio del trattamento e discutendo con la donna sui possibili effetti indesiderati della terapia e sulla alternative terapeutiche ai suoi disturbi menopausali. Si raccomanda di NON prescrivere una terapia ormonale sostitutiva in assenza di una indicazione clinica (sintomatologia menopausale significativa) FATTORI EREDITARI Circa il 30% delle donne affette da cacinoma della mammella presentano familiarità per la patologia in parenti di 1° grado (madre e sorelle) o di 2° grado (nonne e zie materne o paterne). La presenza di familiarità per carcinoma mammario è considerato un fattore di rischio: in media, la presenza di una familiarità debole (es 1 caso in famiglia >50 anni ) raddoppia il rischio di una donna di sviluppare tumore al seno. [N.B.: la presenza di un secondo caso di carcinoma mammario in una famiglia con molti soggetti di sesso femminile potrebbe anche essere attribuibile al caso, vista la alta incidenza della malattia nella popolazione di sesso femminile.] la presenza di una familiarità significativa (più casi di carcinoma mammario, soprattutto se in età relativamente giovanile (es < 50 anni) aumenta notevolmente il rischio di carcinoma della mammella, fino a 3-4 volte per quelle donne che appartengono a famiglie con più casi di neoplasia Tuttavia, familiarità NON è sinonimo di ereditarietà della predisposizione alla malattia. 12 Sono elementi di ereditarietà genetica alla malattia la presenza di: a) una familiarità forte (vedi sotto) per carcinomi di mammella e ovaio b) le verosimile presenza di alterazioni genetiche specifiche che possono essere trasmesse ereditariamante c) un aumento del rischio di sviluppare neoplasie mammarie e/o ovariche maligne che può essere aumenatato di 5-10 volte quello di una donna normale. Criteri di familiarità forte che fanno sospettare sospettare una ereditarietà per carcinoma di mammella/ovaio: 1. inorgenza della malattia in età giovanile (<35 aa) 2. presenza di altri casi in età giovanile in parenti di 1° o 2° grado 3. presenza di 2 o più casi di tumore mammario e ovarico in parenti di 1° o 2° grado 4. presenza di casi di carcinoma della mammella bilaterale 5. presenza di casi di carcinoma della mammella nel maschio. SOLO IL 10-15% DI TUTTE LE DONNE CON CARCINOMA MAMMARIO PRESENTANO UNA FAMILIARITÀ FORTE In presenza di un sospetto di sindrome ereditaria, si consiglia una valutazione approfondita presso un Centro di Prevenzione specializzato per valutare la opportunità di indagini di tipo genetico sui soggetti affetti dalla malattia (e quindi considerati più verosimilmente possibili portatrici di alterazioni geneticamente erediate). Le mutazioni potenzialmente ereditabili che noi oggi conosciamo riguardano soprattutto due geni, denominati BRCA1 e BRCA2, localizzati rispettivamente sui cromosomi 17 e 13 del nostro corredo genetico. Questi geni regolano la corretta crescita e controllano la capacità proliferative delle cellule, soprattutto di quelle sensibili a stimoli di tipo ormonale, come sono appunto le cellule della mammella e dell’ovaio. Pertanto, “mutazioni” (cioè delle alterazioni nel codice genetico) che possano alterare il corretto funzionamento di questi geni possono anche determinare ad una perdita delle funzioni regolatrici. Il risultato finale è un aumentato rischio di sviluppare neoplasie in questi organi. L’identificazione di donne che hanno avuto un tumore di mammella e/o dell’ovaio, e soprattutto che appartengono a famiglie con più casi di tumori di questo tipo, può quindi aiutarci ad individuare quelle pazienti dove è più probabile poter dimostrare un’alterazione genetica responsabile di una aumentata predisposizione. Va tuttavia anticipato che, anche nei casi dove non sia possibile identificare una sicura alterazione genetica, questo fatto non garantisce la certezza di non trovarsi in presenza di una mutazione, possibilmente anche in altri geni a tutt’oggi non ancora identificati. In provincia di Bergamo è attivo un programma di valutazione di rischio di ereditarietà per carcinoma della mammella/ovaio definito ASTROGEO (Analisi Sistematica Territoriale del Rischio Oncologico Genetico-Ereditario), supportato con il finanziamento della ASL e in collaborazione con gli Ospedali Riuniti di Bergamo: le pazienti che vengono valutate come possibili portatrici di una mutazione identificabile hanno la possibilità di eseguire gratuitamente il test e ricevono una consulenza oncologica, genetica e psicologica. N.B. NON si eseguono di norma indagini genetiche per la PRIMA ricerca di un’alterazione genica su soggetti SANI. Indagini di ricerca di alterazioni geniche vengono eseguiti sui soggetti sani della famiglia solo qiando si conosce la mutazione presente nei soggetti malati 13 PREVENZIONE PRIMARIA ADOZIONE DI MISURE ATTE A RIDURRE L’INCIDENZA DELLA MALATTIA (RIDUZIONE DEL RISCHIO DI SVILUPPARE LA MALATTIA). MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA Tra i fattori di rischio modificabili, quelli relativi alle abitudini alimentari ed alla attività fisica sono stati confermati come rilevanti ai fini dell’incidenza di cancro mammario. L’obesità, specie postmenopausale, è associata ad un aumentato rischio di carcinoma mammario: studi osservazionali americani (the Women’s Health Iniziative) condotti per 34,8 mesi su circa 85.917 donne tra i 50 ed i 79 anni, hanno misurato altezza, peso, circonferenza vita e fianchi. Il peso è stato il fattore più fortemente predittivo di cancro mammario con un rischio relativo di 2.85 per donne che pesavano più di 82,2 kg rispetto a quelle che pesavano meno di 58,7. Anche il peso alla nascita e il pattern di crescita durante l'infanzia e l'adolescenza sembrano influenzare il rischo di ca mammario. Analogamente, molti studi epidemiologici hanno mostrato un aumento di rischio di cancro mammario associato al consumo di alcool. Una metanalisi inglese ha passato in rassegna 53 studi epidemiologici su 58.515 donne con neoplasia della mammella e 95.067 senza la malattia: il rischio relativo di cancro della mammella aumenta del 7% circa per ogni 10 grammi /die di alcool. Al contrario, non esistono a tutt’oggi forti evidenze a favore del ruolo protettivo di una dieta povera di grassi e ricca di frutta e verdura; come pure incerta è l’associazione con l’assunzione di micronutrienti (vit. A e C, folati, beta-carotene) e fitoestrogeni. L’esercizio fisico (specie nell’adolescenza) può essere associato a diminuzione del rischio di cancro mammario: circa 30 studi hanno dimostrato che le donne che praticano attività fisica per 3 o più ore settimanali hanno una riduzione del rischio di cancro della mammella del 30- 40% (equivalente alla riduzione ottenibile con la prevenzione farmacologia con tamoxifene evitando però gli effetti collaterali di questo farmaco) L’alimentazione ricca e l’obesità agirebbero (come quasi tutti i fattori di rischio noti per il carcinoma mammario) attraverso meccanismi ormonali di aumento di estrogeni, testosterone, insulina ed altri fattori di crescita: tutti questi ormoni, infatti, possono favorire l’insorgenza del tumore o promuoverne una più rapida crescita. L’esercizio fisico agirebbe con lo stesso meccanismo determinando però una riduzione degli ormoni sopra citati. Per il ruolo della terapia ormonale sostitutiva fare riferimento al capitolo precedente sui ambientale fattori di rischio In conclusione le modificazioni dello stile di vita da raccomandare per la prevenzione del carcinoma mammario sono: evitare il sovrappeso, ad iniziare dalla infanzia, ma specialmente in post-menopausa evitare l’eccessiva assunzione di alcool praticare una attività fisica moderata o intensa per almeno 30 minuti al giorno limitare l’assunzione esogena di estro-progestinici solo in caso di necessità e per periodi non prolungati. FARMACOPREVENZIONE Si intende per farmacoprevenzione del carcinoma mammario la somministrazione prolungata di un farmaco con lo scopo di ridurre la incidenza di neoplasia mammarie. Dai risultati di studi randomizzati prospettici e dalla metanalisi dei risultati degli studi di terapia precauzionale, risulta che: negli studi di prevenzione primaria in donne ritenute a rischio più elevato per fattori predisponenti (almeno 1 ½ il rischio della popolazione generale) , il tamoxifene riduce globalmente il rischio di sviluppare una neoplasia al seno, globalmente del 38%, ma con una riduzione fino al 50% dei casi con recettori positivi (mentre sembrerebbe non avere effetto o avere un effetto negativo sui tumori con recettori negativi), sia dei carcinomi in 14 situ sia delle forme infiltranti. Non vi è tuttavia un vantaggio dimostrabile sulla sopravvivenze globale . Da segnalare un raddoppio dei casi ci carcinoma endometriale (senza però apparenti effetti sulla mortalità) e dei rischi tromboembolici. (Tuttavia in Italia il farmaco non è registrato con questa indicazione) Anche negli studi in donne che hanno avuto un tumore in situ o un carcinoma infiltrante, il trattamento con tamoxifene per almeno 5 anni ha dimostrato di offrire una riduzione fino al 50% del rischio relativo di sviluppare un secondo tumore controlaterale Anche il raloxifene, altro inibitore selettivo degli estrogeni, che è registrato come farmaco anti-osteoporotico, è in corso di valutazione in quanto apparentemente efficace nel ridurre l’incidenza di carinoma mammario, con il vantaggio di non presentare gli effetti indesiderati del tamoxifene sull’endometrio (mentre sono simili al tam gli eventi troboembolici). Attualmente tuttavia non è registrato come farmaco utilizzabile nella chemioprevenzione del carcinoma mammario e bisognerà verosimilmente aspettare la maturazione di uno studio internazionale in corso (studio STAR). Sembra esservi un effetto protettivo del tamoxifene anche in donne con forte predisposizione familiare e mutazione genetica di BRCA1 o BRCA2: questi dati attendono comunque ancora una conferma definitiva e al momento vanno considerati preliminari Dati derivati dagli studi di terapia precauzionale con inibitori delle aromatasi sembrano dimostrare una significativa riduzione della incidenza di secondi tumori controlaterali nelle donne in postmenopausa, anche superiore a quella del tamoxifene. Sono in corso studi sperimetali di confronto con il tamoxifene per valutare questo dato in un ambito di prevenzione primaria, e per il momento questi farmaci non hanno indicazione di farmacoprevenzione al di fuori di studi sperimentali.. In conclusione, il trattamento con tamoxifene a scopo farmacopreventivo sullo sviluppo di una nuova neoplasia mammaria è un’opzione proponibile per donne che abbiano avuto un tumore mammario controlaterale, sia in situ sia infiltrante, meglio (ma non obbligatoriamente) se con espressione di recettori ormonali. Invece, la prescrizione di tamoxifene a scopo farmacopreventivo IN DONNE RITENUTE A RISCHIO AUMENTATO MA CHE NON ABBIANO AVUTO UNA FORMA TUMORALE (vedi sopra) ha sicuramente dimostrato efficacia nel ridurre l’incidenza di nuove neoplasie: tuttavia siccome non vi è una vantaggio dimostrato in termini di sopravvivenza, in Italia il farmaco non è ancora stato registrato per questa indicazione. In oni caso, il trattamento con tamoxifene a scopo preventivo deve essere valutato nel contesto del rischio individuale della donna di sviluppare un tumore al seno contro i potenziali rischi endometriali, trombotici e cardiovascolari della paziente. Raloxifene e inibitori delle aromatasi sono al momento ancora in fase di valutazione (sperimentali) come potenziali agenti farmacopreventivi e non vanno prescritti al di fuori di una sperimentazione clinica. 15 PREVENZIONE SECONDARIA ADOZIONE DI MISURE ATTE AD IDENTIFICARE IL PIÙ PRECOCEMENTE POSSIBILE I NUOVI TUMORI (DIAGNOSI PRECOCE) SCREENING DEL CARCINOMA MAMMARIO TEST DI SCREENING E ACCURATEZZA I test di screening potenzialmente utili per la diagnosi precoce del carcinoma della mammella sono tre: la mammografia l'esame clinico del seno (ECS) l'autopalpazione del seno Sensibilità e della specificità di queste indagini sono influenzate da numerosi fattori tra cui: la dimensione delle lesioni, le caratteristiche del seno sottoposto a esame, l'età della paziente, la capacità e l'esperienza dell'esaminatore o del radiologo la qualità dell'immagine nel mammogramma. LA MAMMMOGRAFIA DI SCREENING La sensibilità della mammografia definizione simile di sensibilità il numero dei tumori identificati dallo screening / su tutti i tumori del periodo considerato (= tumori identificati dallo screening + tumori intervallari) sola mammografia= intorno al 75%, mammografia associata all'ECS = dal 75% all'88% su donne di 50-59 anni Le stime di sensibilità per la mammografia, da sola o associata all'ECS, sono in genere più basse del 10-15% nelle donne di 40-49 anni rispetto a quelle con più di 50 anni. La specificità della mammografia definizione simile di specificità il numero donne dichiarate sane dallo screening mammografico/ su tutte le donne realmente sane (= donnne Mx negativa + donne sane ma con Mx anormale) Le stime della specificità negli studi clinici controllat ivariano dal 98,5% all'83% . Esiste inoltre una spiccata variabilità nella capacità di lettura e d'interpretazione da parte dei radiologi. L’ESAME CLINICO DEL SENO (LA VISITA SENOLOGICA) L'efficacia dell'ECS da solo è stata valutata rispetto a quelle della ECS+mammografia per determinare il vantaggio che l'uso della mammografia consente di ottenere rispetto alla semplice esecuzione di un ECS completo e accurato (5-10 minuti). I risultati preliminari di questo studio non hanno messo in evidenza alcun beneficio aggiuntivo e hanno evidenziato che una più elevata sensibilità= 88% per la mammografia più ECS, contro il 63% dell'ECS da solo. La sensibilità dell'ECS al primo screening nelle donne di 40-49 anni è inferiore del 10% a quella stimata nelle donne di 50-59 anni (studio canadese NBSS 2). La specificità diminuisce inoltre per le donne più giovani. 16 L’AUTOPALPAZIONE DEL SENO Attualmente, pertanto, l'autopalpazione mostra una sensibilità inferiore rispetto all'ECS o alla mammografia e la sua specificità rimane incerta. I dati sull'accuratezza dell'autopalpazione sono molto scarsi. Uno studio ha stimato tra il 12 e il 25% la sensibilità complessiva dell'autopalpazione in donne sottoposte a screening anche mediante mammografia e ECS.La sensibilità dell'autopalpazione diminuisce con l'età, passando dal 41% per le donne di 35-39 anni, al 21% per le donne di 60-74 anni. La sensibilità dell'autopalpazione può migliorare con l'addestramento. DATI DI EFFICACIA DI UNO SCREENING MAMMOGRAFICO Sette studi controllati randomizzati hanno valutato l'efficacia dello screening per il carcinoma della mammella nella popolazione femminile, confrontando la mammografia -da sola o associata a ECS- con la non esecuzione di screening periodici. L'età delle partecipanti agli studi al momento del reclutamento variava tra 40 e 74 anni. SCREENING IN DONNE TRA I 50 E I 70 ANNI I sei studi che hanno incluso donne d'età superiore a 50 anni hanno riportato una riduzione del 20% della mortalità per carcinoma della mammella tra le donne sottoposte a screening. La riduzione è risultata statisticamente significativa nello studio HIP (Health Insurance Plan of Greater New York), negli studi svedesi svolti in due regioni, in una rassegna degli studi svedesi e in due metanalisi. I risultati di questi sei studi condotti su donne d'età superiore a 50 anni hanno dimostrato in modo convincente l'efficacia dello screening mammografico (con o senza l'ECS) per il carcinoma della mammella nelle donne di 50-69 anni. In una metanalisi comprendente i risultati pubblicati più di recente di questi protocolli è stata descritta una riduzione del 23% della mortalità per carcinoma della mammella nelle donne d'età 50 anni. Facendo una stima su un campione di 10.000 donne esaminate d’età compresa tra i 50 e i 70 anni, si è visto che nello 0,5 % ( 50 donne su 10.000) di loro erano presenti anomalie mammografiche meritevoli di approfondimenti diagnostici invasivi. Alla fine del percorso diagnostico circa 20-30 di loro risultarono affette da cancro mammario. E’ stato statisticamente verificato nel campione esaminato che il numero di vite prolungate, grazie alla diagnosi precoce, varia tra due e sei. Anche da una metanalisi degli studi europei caso-controllo che si sono serviti di programmi di screening mammografico risulta una riduzione statisticamente significativa della mortalità per carcinoma della mammella tra le donne della stessa età. Frequenza degli screening I risultati simili nella riduzione dei tassi di mortalità per screening effettuati ogni 12 o 33 mesi osservati in donne d'età superiore a 50 anni suggeriscono che i test biennali sono efficaci quanto quelli annuali. In una metanalisi degli studi di valutazione dello screening mediante mammografia la riduzione della mortalità per carcinoma della mammella è risultata la stessa (pari al 23%) per gli intervalli di 12 e 18- 33 mesi nelle donne di 50-74 anni. SCREENING IN DONNE > 70 ANNI I dati disponibili sull'utilità di uno screening per le donne di 70-74 anni sono alquanto scarsi. Lo studio svedese svolto in due aree e quello BCDDP hanno preso in esame donne fino a 74 anni d'età; entrambi hanno riportato una riduzione complessiva della mortalità per carcinoma della mammella nel gruppo sottoposto a screening considerato nel suo insieme.( rischio relativo di 0,98 (IC 95% tra 0,63 e 1,53) dopo 12 anni di follow-up. Nessuna indagine clinica ha finora valutato i benefici dello screening per donne di età superiore a 74 anni. SCREENING IN DONNE <50 ANNI E’ ancora incerto se lo screening sia efficace nelle donne d'età compresa tra i 40 e i 49 anni. Lo studio canadese NBSS 1 è stato progettato per chiarire in modo specifico questo dubbio, ponendo a confronto l'esecuzione combinata di mammografia ed ECS su base annuale con l'esecuzione di un solo ECS al momento del reclutamento di donne di 40-49 17 anni. Dopo sette anni di follow up, non è stato constatato alcun beneficio dello screening annuale (rischio relativo [RR] = 1,36; IC 95% tra 0,84 e 2,21). Lo studio canadese è stato oggetto di molte critiche.È stata ipotizzata la possibilità che si siano verificate delle irregolarità al momento della randomizzazione. Non ci sono motivi per sostenere che le indagini mammografiche non fossero all'altezza dello standard di altri studi clinici o della pratica medica sul territorio al momento dell'esecuzione dello studio. La percentuale di controlli che hanno eseguito una mammografia al di fuori dei programmi di screening (26%) è comparabile con quella stimata per lo studio in due regioni (13%), con quella dello studio di Malmo (24% complessivamente; 35% per le donne di 45-49 anni) e con quella dello studio di Stoccolma (24%).Questa contaminazione, tuttavia, potrebbe aver ridotto la capacità dello studio di rilevare un beneficio nella popolazione sottoposta a screening. Metanalisi recenti, condotte su dati pubblicati e ottenuti in studi sulla mammografia, hanno riscontrato riduzioni dell'810%, statisticamente non significative, della mortalità per carcinoma della mammella in donne di 40-49 anni. Una metanalisi ha riportato un beneficio statisticamente significativo per le donne in questa fascia d'età, ma soltanto dopo l'inclusione di dati non pubblicati e l'esclusione dello studio canadese. Una maggior durata del follow up si è associata ad una maggiore riduzione della mortalità; il dato, tuttavia, può essere dovuto al caso. In conclusione, i dati forniti dagli studi clinici e dalle metanalisi, condotte principalmente sull'analisi di sottogruppi, hanno fornito indicazioni contrastanti circa l'effettivo beneficio dello screening in donne di 40-49 anni. Sulla base di vari elementi, quali i risultati summenzionati, rilevazioni eseguite in tempi diversi di dati di sopravvivenze, frequenza dei carcinomi diagnosticati negli intervalli tra gli screening nello studio in due regioni e analisi per sottogruppi dei dati disponibili dagli studi clinici, alcuni esperti hanno suggerito che, per ottenere una riduzione della mortalità per carcinoma della mammella nella fascia d'età 40-49 anni potrebbe essere necessario effettuare lo screening su base annuale. In una metanalisi dei risultati forniti dagli studi clinici pubblicati, tuttavia, la riduzione stimata della mortalità ottenuta sottoponendo a screening le donne di questa fascia d'età è risultata simile per intervalli di screening di 12 e di 18-33 mesi (rispettivamente, 1% e 12%). Riassumendo, dagli studi randomizzati effettuati si stima un allungamento delle aspettative di vita: per 1-2 donne su 10.000 per gruppi di età indagate tra i 40 e i 49 anni e di 2-6 donne su 10.000 per gruppi di età da 50 a 70 anni RUOLO DELL’ ESAME CLINICO DEL SENO NELLO SCREENING Non sono disponibili dati che permettano di valutare direttamente l'efficacia dell'ECS da solo confrontato con l'assenza di qualsiasi screening. Resta ancora da accertare anche se l'ECS sia in grado di migliorare lo screening quando viene associato alla mammografia: la riduzione nella mortalità per carcinoma della mammella è stata simile a quella osservata nei programmi che hanno associato mammografia ed ECS. Lo studio canadese NBSS 2 è stato disegnato per valutare il valore incrementale conseguito con una mammografia annuale rispetto a un accurato ECS, sempre su base annuale, in donne di 50-59 anni al momento del reclutamento nello studio: l'intervallo di confidenza, tuttavia, è ampio e i dati preliminari non possono escludere né un netto beneficio né un potenziale danno dovuti allo screening. I dubbi sollevati circa la qualità iniziale delle mammografie, nello studio canadese NBSS 1, vengono riproposti anche in questo caso. Sono necessari un follow up a lungo termine e studi supplementari per confermare questa apparente assenza di beneficio incrementale della mammografia rispetto all'esecuzione di un ECS accurato e completo. Una metanalisi degli studi sulla mammografia ha riportato riduzioni equivalenti della mortalità per carcinoma della mammella con e senza l'esecuzione dell'ECS. Gli studi , tuttavia, presentano grossi limiti nel disegno sperimentale e forniscono solo scarse informazioni sul decorso clinico (per esempio, sulla mortalità per carcinoma della mammella). Gli studi retrospettivi sull'efficacia dell'autopalpazione, infine, hanno fornito soltanto risultati contrastanti. 18 RACCOMANDAZIONI DA PARTE DI ALTRI GRUPPI Raccomandazioni per screening in donne a richio normale (popolazione generale) 40-49 50-69 70 APS optional APS optional Se in buona salute, ECS annuale ECS annuale come <70 aa Mx annuale Mx annuale NIH // Incerto (decidere ECS biennale // caso per caso) Mx biennale AAFP // Incerto (decidere ECS biennale // caso per caso) Mx biennale ACOG ECS annuale ECS annuale ECS annuale ECS annuale Mx ogni 1-2 anni Mx annuale AMA // ECS annuale ECS annuale ECS annuale Mx ogni 1-2 anni Mx annuale CTFPHC // No APS No APS // Incerto (decidere ECS annuale caso per caso) Mx ogni 1-2 anni USPSTF // APS optional APS optional // ECS optional ECS optional Mx ogni 1-2 anni Mx ogni 1-2 anni APS= autopalpazione del seno; ECS= esame clinico del seno; Mx= esame mammografico AAFP = American Academy of Family Physicians; ACOG = American College of Obstetricians and Gynecologists; ACS = American Cancer Society; AGS = American Geriatrics Society; AMA = American Medical Association; CTFPHC = Canadian Task Force on Preventive Health Care; NIH = National Institutes of Health; USPSTF = U.S. Preventive Services Task Force <40 APS optional ECS ogni2-3 anni ACS RIASSUNTO STRATEGIE DI SCREENING Al momento attuale, non vi sono dubbi che lo screening per il cancro al seno per mezzo della mammografia, con o senza la visita senologica concomitante, riduca la mortalità per carcinoma della mammella nelle donne di età compresa tra i 50 e i 70 anni. L'efficacia dello screening biennale risulta equivalente a quella dello screening annuale. E' probabile, pertanto, che lo screening biennale presenti il vantaggio di un miglior rapporto costo-beneficio. I dati noti non consentono di confermare con certezza l'utilità dello screening condotto in tutta la popolazione di donne di età compresa fra i 40 e i 49 anni. Sino a che non saranno disponibili ulteriori informazioni, rimane incerto se la potenziale riduzione nella mortalità per carcinoma della mammella che può derivare dallo screening delle donne di 40-49 anni sia di entità sufficiente da giustificare i potenziali effetti indesiderati di uno screening di popolazione su larga scala. La sintesi degli studi suggeriscono che lo screening può ottenere qualche beneficio, ma è possibile, tuttavia, che questo beneficio a lungo termine sia da attribuire allo screening effettuato per donne entrate nello studio quando avevano 45-49 anni. . E' ragionevole, pertanto, ritenere che le donne di 45-49 anni, in modo particolare quelle in postmenopausa, possano trarre dallo screening un beneficio di grado intermedio. Quindi- anche se al momento non sono attive campagne di screening di popolazione sotto i 50 anniè ragionevole che i medici consiglino indagini mammografiche di screening biennali a partire dai 45 anni di età (per cui è prevista l’esenzione dal ticket). Nelle donne tra i 70 e i 79 anni, non vi è alcuna dimostrazione di una reale utilità di un esame di screening mammografico rispetto ad una normale sorveglianza clinica (autoplaplazione del seno e visita senologica annuale). Sia l'incidenza del carcinoma della mammella sia la sensibilità della mammografia aumentano con l'età. E' logico supporre, pertanto, che anche le donne di 70-79 anni possano trarre beneficio dallo screening per il carcinoma della mammella, a patto che le condizioni di salute siano buone e che non vi siano importanti comorbidità che compromettono significativamente l’aspettativa di vita. 19 Nelle donne molto anziane, 80 anni, la morbilità a breve termine dovuta allo screening (ansia e disagio collegati all'esame) potrebbe rendere trascurabili i piccoli benefici ad esso associati. Non esistono raccomandazioni specifiche in questo contesto. Il giudizio clinico del medico indirizzerà ad esami mirati in base alla situazione clinica specifica lo screening di donne ad alto rischio di età inferiore a 50 anni potrebbe essere preso in considerazione su base individuale per donne che esprimono un forte desiderio di essere sottoposte a questa procedura. (VEDI DOPO: Programmi personalizzatidi sorveglianza oncologica ) Lo screening, infatti, potrebbe fornire un vantaggio se eseguito selettivamente su donne giovani ad alto rischio, benché non siano ancora disponibili studi in grado di confermare questa ipotesi. Nessuno studio di grandi dimensioni ha valutato l'efficacia dello screening per il carcinoma della mammella con ECS o mammografia in donne che presentano un rischio di sviluppare la malattia più elevato della popolazione generale, nonostante per il gruppo di donne ad alto rischio, l'accresciuta incidenza della malattia determina un aumento del valore predittivo positivo (VPP) dei test di screening. 20 LO SCREENING MAMMOGRAFICO IN PROVINCIA DI BERGAMO MODELLO ORGANIZZATIVO La Azienda Sanitaria Locale della Provincia di Bergamo, con delibera n. 78 del 27.1.2000, ha, dall’aprile 2000 attivato lo screening mammografico su chiamata diretta sull’intera provincia. Ciò è stato realizzato con la definizione di specifiche convenzioni con 3 aziende pubbliche e 3 aziende private accreditate del territorio per l’erogazione delle prestazioni specialistiche connesse al programma. Tutti i 244 comuni bergamaschi sono stati assegnati ad un centro di erogazione e per ogni centro è stato definito un piano di chiamata attiva di durata biennale. Dopo circa un anno di sperimentazione, durante il quale si sono potute evidenziare le criticità organizzative maggiori, si è provveduto ad una riorganizzazione dell’intero sistema progettuale ed erogativo, con la finalità di migliorare il servizio erogato alle donne, attraverso il potenziamento del ruolo di governo e di controllo della ASL e la flessibilizzazione del processo produttivo da parte dei Soggetti erogatori. Ciò si è realizzato con la definizione di specifici contratti con le aziende accreditate che prevedono la definizione di standard strutturali , di personale ,organizzativi e di processo a garanzia della qualità delle prestazioni. Le strutture convenzionate garantiscono l’esecuzione del programma attraverso: l’invito all’esecuzione della mammografia con lettera, a tutte le donne di età compresa tra i 50 e i 69 anni residenti nel bacino di utenza assegnato, in base alle anagrafiche fornite dall’ASL, nell’arco di due anni a partire dall’inizio del programma. Per le donne non rispondenti al primo invito verrà predisposto un sollecito. Nel caso in cui la donna dichiari di aver eseguito nell’ultimo anno una mammografia, l’indagine non sarà eseguita, ma sarà riprogrammato l’invito in modo da rispettare la periodicità biennale. l’esecuzione della mammografia in doppia proiezione (obliqua ed assiale); la valutazione del test con doppia lettura indipendente ; la trasmissione tramite posta dell’esito negativo entro tre settimane dalla data di effettuazione del test; la comunicazione telefonica di esito non negativo, entro dieci giorni dalla data di effettuazione del test, da parte di personale appositamente addestrato. Al momento della comunicazione verrà offerto alla donna un appuntamento per gli accertamenti di secondo livello entro i tre giorni successivi. In caso di irreperibilità telefonica la comunicazione avverrà per lettera con procedura celere e raccomandata con l’indicazione degli estremi per gli accertamenti di secondo livello; l’esecuzione degli accertamenti di 2° livello che possono comprendere: proiezioni aggiuntive, ecografia , visita senologica ,aspirato con ago sottile con guida ecografica o core-biopsy su guida radiologica , esame citologico su agoaspirato, esame istologico sul materiale bioptico la realizzazione di un colloquio, a cura del personale medico, con le donne positive agli accertamenti di secondo livello. Nel corso del colloquio sarà offerta alla donna l’opportunità di avviare il trattamento presso la stessa struttura nel corso delle tre settimane successive. In caso di impossibilità ad un colloquio diretto, la comunicazione avrà luogo per lettera con procedura celere e raccomandata; qualora l’interessata decidesse di interrompere gli approfondimenti consigliati, il Centro consegnerà alla stessa referto relativo agli accertamenti eseguiti, ivi compresa copia delle radiografie; Nel nuovo modello organizzativo l’ ASL si concentra sulla informazione e sulla promozione del programma di screening, nonché sulla verifica della qualità del processo produttivo, mentre i soggetti erogatori pubblici e privati accreditati, ai quali è stata commissionata la produzione di prestazioni specialistiche connesse allo screening mammografico, devono rigorosamente rispettare i criteri di qualità di processo individuati dalla ASL. L’attuale organizzazione e i ruoli dei diversi soggetti partecipanti sono sinteticamente indicati nello schema che segue: 21 L’organizzazione dello screening Mammografico Fase 1 P r o m o z io n e e c a l e n d a r iz z a z i o n e Le fasi del progetto A n a l is i d e l l a D D c o n i D i s t r e t ti S e n s i b i l i z z a z io n e a g e n z ie l o c a li , v o l o n t a r i a t o , o r g a n i i s ti t u z io n a li C o in vo lg im e n t o M M G P i a n i f i c a z i o n e c a le n d a r i d i a t t i v i tà Fase 2 P r e d is p o s i z i o n e A n a g r a f e Fase 1: ASL (con Partners Accreditati) Fase 2: ASL (con Comuni) Fase 3: Partners Accreditati Fase 4: Partners Accreditati Fase 5: Partners Accreditati Fase 6: ASL R e c u p e r o a n a g r a f i c o m u n a l i e s a n i ta r i F u s i o n e a n a g r a fi E la b o r a z io n e a n a g r a f i p e r sc r e e n in g I m p t a z i o n e p ro g r a m m a M a m m ix Fase 3 O r g a n iz z a z i o n e 1 ° c h i a m a t a P r e d i s p o s i z i o n e i n v it i e d I n v i o 1 ° l e tt e e r a G es tion e n um e r o v er de Fase 4 A t t u a z io n e p r e s ta z io n i m a m m o g ra f ic h e E s e c u z i o n e t e s t s e c o n d o c r it e ri C om pilaz ion e pr im a p ar t e s ch ed a a na gr af ica C o m u n ic a z i o n e e s i t i n e g a t i v i E s e c u z i o n e t e s t d i a p p r o f o n d im e n to R i c h i a m o d o n n e p o s it i v e I m p u t a z i o n e d a t i d i a p p ro fo n d i m e n to Fase 5 O r g a n iz z a z i o n e 2 ° c h i a m a t a V e r i f ic a a d e s i o n i 1 ° c h ia m a ta P r e d is p o s i z io n e d a ti p e r 2 ° c h i a m a ta G es tion e n um e r o v er de Fase 6 C o n t r o llo p r o c e s s o V e r i f ic a s t a n d a r d s s tr u tt u r a li V e r i fi c a s ta n d a r d s o r g a n i z z a t i v i V e r i f ic a s t a n d a rd s p re s ta z i o n a li 22 Per la gestione del sistema è stato messo a punto un programma informatico denominato “ Mammix” che si avvale della rete internet e consente alla ASL e ai Centri di erogazione di avere a disposizione: le anagrafiche comunali per la chiamata attiva; la scheda informatizzata per ogni donna chiamata per la raccolta oltre che dei dati anagrafici dei dati relativi all’iter diagnostico con particolare riferimento a: - mammografia di screening - approfondimento mediante additional imaging - esame citologico - esame istologico - intervento chirurgico la scheda riassuntiva con i dati di adesione per paese, per centro di erogazione e per azienda; l’archivio con le schede individuali per cicli di screening, con possibilità di consultazione e utilizzo. In un prossimo futuro la 28San (la rendicontazione, su tracciato informatico, di tutte le prestazioni specialistiche effettuate dalle aziende, pubbliche e private, che viene spedita in Regione mensilmente) verrà utilizzata per escludere dalla chiamata le donne che hanno effettuato da poco la mammografia, perfezionando così la popolazione target. DATI DI ATTIVITÀ I risultati dell’attività per il periodo aprile 2000 agosto 2004 riguardanti il primo ciclo sono riportati nella tabella che segue (comuni terminati 235 su 244). Donne invitate Mammografie eseguite Tasso di adesione Tasso di richiamo per approfondimento Tumori riscontrati Detection rate 114786 65571 57.12% 6.22% 476 7.25 ‰ Standard GISMa tra 50% e 60% Standard GISMa tra 5% e 7% 23 Materiale informativo prodotto a supporto dell’attività A supporto dell’attività svolta è stato prodotto il seguente materiale informativo: - poster “ FAI LA MAMMOGRAFIA” ; - depliant “ FAI LA MAMMOGRAFIA” ; - opuscolo “ Screening mammografico in provincia di Bergamo (per i medici di medicina generale); - opuscolo “ La salute del seno, edito anche in formato HTML sul sito www.asl.bergamo.it” . SECONDO LIVELLO DIAGNOSTICO Si intende per secondo livello diagnostico l’insieme delle procedure diagnostiche attivate per tutte quelle pazienti che abbiano un esame mammografico di screening NON NEGATIVO. Requisiti strutturali Deve essere individuato, per ogni programma di screening, uno o più centri presso i quali effettuare le indagini di secondo livello diagnostico. Requisiti tecnologici • Devono essere disponibili presso il centro le seguenti attrezzature: -mammografo (di cui le caratteristiche tecniche specificate in fase 3) -ecografo con sonda di frequenza >=7,5 MHZ -attrezzature per l’esecuzione di agoaspirati e/o agobiopsie ecoguidati e/o in stereotassi Requisiti organizzativi a) Ciascun centro dove si effettuano le indagini di secondo livello deve essere direttamente collegato con il (o uno dei) centro di riferimento chirurgico del programma b) Deve esserci un servizio di Anatomia Patologica di riferimento cui il centro sia funzionalmente collegato c) Deve essere individuata una U.O. di Chirurgia Senologica a cui il Centro sia funzionalmente collegato d) Deve esistere personale infermieristico adeguatamente formato per le attività di accoglienza e di supporto al personale medico e) Gli accertamenti di secondo livello diagnostico devono essere effettuati secondo lo stato dell’arte. f) Devono esistere procedure specifiche per il corretto percorso della donna dal momento del richiamo alla proposta del piano terapeutico RISCHI DELLO SCREENING A fronte di una provata efficacia in certe fasce di popolazione lo screening, come tutti gli interventi di carattere medico, presenta limiti ed inconvenienti: possibili falsi positivi, falsi negativi e rischio radiante. Falsi negativi La sensibilità diagnostica della mammografia varia in un range dal 70% al 90% in rapporto alla densità del seno legata a vari fattori: età, situazione ormonale, genetica. Una mammografia di screening negativa può misconoscere un caso su cinque, e in questo frangente l’esame clinico può essere assai importante. Le donne devono essere educate ad eseguire periodicamente un’autopalpazione ed i medici non devono trascurare l’esame fisico ed eventuali sintomi lamentati dalle pazienti, anche in presenza di una mammografia di screening negativa. Falsi positivi E' importante considerare gli effetti indesiderati dei test di screening. Il numero dei risultati falsamente positivi, che aumenta quando si cerca di massimizzare il numero di casi di tumore diagnosticati con lo screening, può avere conseguenze negative tra cui l'esecuzione di indagini diagnostiche non necessarie. Negli studi canadesi i falsi positivi 24 che risultano dallo screening con mammografia più ECS rappresentano il 7-10% nelle donne di 40-49 anni e il 4,5-8% nelle donne di 50-59 anni. La vasta maggioranza di risultati non normali alla mammografia di screening alla fine è da ricondurre a falsi positivi, solo una piccola parte (0,1% - 0,5% secondo l’età) è affetta da malattia, dopo aver eseguito indagini aggiuntive (radiogrammi mirati con o senza ingrandimento diretto, ecografia, agoaspirato, core-biopsy o exeresi di campioni di tessuto per studio citologico o istologico). Casi di falsi positivi che conducono ad interventi diagnostici aggiuntivi poi rivelatesi non necessari sono legati in particolare a giovane età dei soggetti, o aree mammarie sulle quali si era già precedentemente intervenuti, o riscontro di patologie mammarie nel gentilizio, o terapie ormonali, o legati alla tendenza del radiologo ad interpretare certi segni radiologici come indice di malattia. Una revisione su casistica pregressa concernente 23172 donne d’età superiore a 65 anni sottoposte a screening ha mostrato che l’8,5% è stato invitato a controllo a breve termine, e il 2,3% è stato sottoposto a biopsia. Solo lo 0,7% di esse si è poi dimostrato affetto da tumore mammario. E’ da evidenziare che il richiamo per studi aggiuntivi per sospetta positività, causa stato di ansia e preoccupazione nei soggetti, e in diversi casi lo stress emotivo si è dimostrato causa di un potenziale allontanamento delle pazienti dai successivi programmi di screening. Rischio radiante Accertata la potenzialità cancerogena delle radiazioni ionizzanti, i maggiori elementi di rischio sono legati alla giovane età del soggetto irradiato, al tempo della esposizione e alla dose somministrata. Per donne di età superiore ai 40 anni i benefici legati alla mammografia annuale superano i rischi legati alla esposizione a radiazioni, almeno alle dosi somministrate abitualmente con le apparecchiature comunemente in uso nell’esecuzione di esame standard biproiettivo (2 – 4 mGy, 200 – 400 mrad). Assumendo che la dose media somministrata ad una mammella con una mammografia sia di 0,1 rad ed estrapolando il suo effetto sul tessuto mammario da quello esercitato da dosi superiori di radiazioni, è possibile stimare, sulla base di modelli matematici, che in un gruppo di 100.000 donne sottoposte a screening annuale dall'età di 50 all'età di 75 anni, 12,9 anni sarebbero persi a causa di tumori radio-indotti, ma 12.639 anni verrebbero guadagnati attraverso la riduzione del 20% della mortalità per carcinoma della mammella ottenuta per mezzo dello screening. 25 PROGRAMMI PERSONALIZZATI DI SORVEGLIANZA ONCOLOGICA IN BASE AL RISCHIO DONNE A RISCHIO NORMALE Provvedimento Tipo di evidenza scientifica Autopalpazione mensile del seno Suggerimento degli esperti Visita medica specialistica in caso di sospetti Suggerimento degli esperti Esame senologico clinico annuale Mammografia biennale dopo i 50 anni Esercizio fisico Almeno 1 studio randomizzato Evidenza di 1° livello Studi di caso-controllo Dieta ricca di frutae verdure e dell’assunzione di grassi saturi Suggerimento degli esperti Evitare il fumo Suggerimento degli esperti Limitare il peso Suggerimento degli esperti DONNE A RISCHIO INTERMEDIO/MODERATEMANTE AUMENTATO Provvedimento Autopalpazione mensile del seno Visita medica specialistica in caso di sospetti Esame senologico clinico semestrale Mammografia biennale dopo i 40 anni Esercizio fisico Tipo di evidenza scientifica Suggerimento degli esperti Suggerimento degli esperti Almeno 1 studio randomizzato Evidenza di 1° livello Studi di caso-controllo Dieta ricca di frutae verdure e dell’assunzione di grassi saturi Suggerimento degli esperti Evitare il fumo Suggerimento degli esperti Limitare il peso Suggerimento degli esperti DONNE A RISCHIO NETTAMENTE AUMENTATO Provvedimento Tipo di evidenza scientifica Autopalpazione mensile del seno Suggerimento degli esperti Visita medica specialistica in caso di sospetti Esame senologico clinico semestrale Screening mammografico annuale dall’età di 30 anni (o approssimativamente 5 anni prima del caso più giovane in famiglia da ca mammario) Ecografia transvaginale annuale con eco color Doppler e CA125 serico dall’età di 35 anni Suggerimento degli esperti Suggerimento degli esperti Esercizio fisico Dieta ricca di frutae verdure e dell’assunzione di grassi saturi Studi di caso-controllo Suggerimento degli esperti Studi di caso-controllo Suggerimento degli esperti Evitare il fumo Evitare l’uso a lungo termine di terapia ormonale sostituttiva Suggerimento degli esperti Limitare il peso Suggerimento degli esperti Studi di caso-controllo 26 IL PERCORSO DIAGNOSTICO IN SENOLOGIA METODICHE DI IMMAGINE MAMMOGRAFIA DIAGNOSTICA INTRODUZIONE: L’obiettivo di ogni indagine mammografica è di perseguire l’investigazione e la diagnosi di neoplasie mammarie non sospettate, ma a differenza della mammografia di screening la mammografia diagnostica si adopera a una specifica analisi di anormalità clinicamente identificate o sospettate, ovvero di anormalità identificate in fase di 1° livello di screening. Rientra nell’attività della mammografia diagnostica anche lo studio di pazienti auto-referenti non partecipanti a programmi di screening o per non eleggibilità o per attivazione di percorsi diagnostico-terapeutici alternativi. Le conclusioni diagnostiche possono avvalersi di metodiche di indagine complementari diverse (ecografia, RM,..). DEFINIZIONE DELL’AMBITO: La richiesta di mammografia diagnostica dovrebbe essere considerata come una richiesta di consulenza che richiede una particolare esperienza. Oltre alle proiezioni di routine (mediolaterale obliqua e craniocaudale) una mammografia diagnostica può includere proiezioni aggiuntive. Studi separati aggiuntivi o procedure speciali come: ecografia, duttogalattografia, agoaspirazione con ago sottile (FNA), agobiopsia con ago tranciante (CNB), risonanza magnetica, possono essere indicati per completare la diagnosi. La storia clinica, i segni e i sintomi, i reperti di eventuale valutazione clinica preliminare e i risultati di eventuali precedenti indagini dovrebbero orientare l’esame. SELEZIONE DELLE PAZIENTI: Le indicazioni alla mammografia diagnostica includono: 1. Elementi specifici di allerta clinica inclusi (ma non limitati a): noduli, linfoadenopatie ascellari, alcuni tipi di secrezione, alterazioni cutanee, persistenti aree focali di dolore o dolorabilità, alterazioni del capezzolo. 2. Possibili anormalità radiografiche riconosciute alla mammografia di screening (esame di 1° livello) 3. Controlli di breve periodo per problematiche cliniche o radiografiche. 4. Ogni paziente il cui esame richieda un diretto coinvolgimento del radiologo per proiezioni speciali o per consulenza 5. Pazienti portatrici di protesi mammarie 6. Pazienti già trattate per tumore al seno (sia con chirurgia conservativa, sia con mastectomia) SPECIFICHE D’ESAME: 1. 2. 3. 4. La valutazione del motivo di sospetto e delle indicazioni all’indagine deve essere effettuata prima dell’indagine Aree sospette palpabili e aree di sintomaticità devono essere identificate con markers di superficie. Sottili fili di metallo possono essere usati allo stesso modo per identificare cicatrici. Eventuali markers radioopachi di superficie possono essre utili riferimenti per l’indagine di routine, per compressioni mirate, per proiezioni tangenziali e per altre proiezioni speciali. Le proiezioni di routine (MLO e CC) possono essere integrate al bisogno da proiezioni addizionali: proiezione mediolaterale o lateromediale, compressione mirata, ingrandimento diretto, proiezione tangenziale, proiezione rollover e altre. La valutazione degli esiti di mastoplastica additiva dovrebbe includere oltre alle proiezioni di routine (MLO e CC) adeguate proiezioni con depiazzamento protesico, se possibile. In tali casi è talora necessario l’impiego di proiezioni ulteriori addizionali o di indagini complementari (ecografia, risonanza magnetica). DOCUMENTAZIONE: Si raccomanda: 1) l’identificazione permanente (fototimbro) su ogni pellicola, caratterizzata da: denominazione dell’ente erogante la prestazione data di esame 27 cognome e nome della paziente numero identificativo e/o data di nascita della paziente numero identificativo/iniziali o altro identificativo del tecnico esecutore numero della cassetta (schermo) e laddove tecnicamente possibile da: parametri di tecnica mammografica quali: kVp, mAs, spessore, ecc. 2) la certificazione permanente (marker radioopaco) su ogni pellicola di: lato esaminato proiezione eseguita 3) l’impiego di supporto tradizionale (pellicola mammografica) per la documentazione alla paziente e al medico di medicina generale 4) la limitazione del supporto digitale ad un uso complementare, non sostitutivo della documentazione tradizionale, identificando ogni immagine con la dizione “immagine non ad uso diagnostico” in assenza anche di uno solo dei seguenti requisiti: impiego delle immagini per refertazione o consulenza specialistica invio diretto a stazione di refertazione/visualizzazione tecnologicamente adeguata formato DICOM 5) l’apposizione indelebile di analoga dizione sulle pellicole duplicato eventualmente fornite in visione. Confronto con indagini precedenti: Il confronto con le indagini precedenti è parte importante della mammografia diagnostica. Se per la valutazione del caso fosse necessario prendere visione di mammografie già eseguite in passato, si dovrebbe fare ogni tentativo in tal senso. REFERTO MAMMOGRAFICO: Il referto dovrebbe essere conciso, completo e chiaro Si raccomanda: 1) di inserire un riferimento preliminare alla storia clinica e al motivo di indagine (Es.:“ QUART sup-est sn 1995 - controllo”; “Anamnesi familiare positiva – 1° esame”) 2) di inserire per gli esami di controllo la data del precedente cui ci si è riferiti per confronto 3) di inserire una succinta descrizione della struttura complessiva mammaria La descrizione generale dei tessuti attenuanti il fascio radiogeno è utile per la valutazione della possibilità relativa di “mascheramento” di una lesione da parte dei tessuti circostanti. E’ perferibile quando possibile utilizzare il lessico del Reporting System BI-Rads (qui sotto riportato) o formule simili: “Pressochè completa sostituzione adiposa” “Presenza di densità fibroghiandolari disperse” “I tessuti mammari appaiono eterogeneamente densi. Possibile ridotta sensibilità mammografica” “I tessuti mammari appaiono estremamente densi. Possibile mascheramento di eventuali lesioni” L’impossibilità di diagnosticare ogni neoplasia mammaria con la sola mammografia dovrebbe comunque essere riportata al clinico, almeno nei casi di seno “denso” 4) di inserire una chiara descrizione di ogni reperto significativo (numero, sede, morfologia, distribuzione, reperti associati) 5) di fornire conclusioni chiare, separate dalla parte descrittiva, comprensive del giudizio di probabilità di malignità e di eventuali suggerimenti di integrazione diagnostica chiaramente precisati 6) di utilizzare nelle conclusioni la classificazione BI-Rads, meglio se nella versione FONCAM R1: negativo o quadro normale (corr. : BI-Rads 1) 28 R2: benigno (corr.: Bi-Rads 2) R3: probabilmente benigno (VPP<5%) (BI-Rads 3) R4: sospetto (VPP 5-70%) (BI-Rads 4) R5: positivo (VPP>70%) (BI-Rads 5) 7) di non attribuire una codifica positiva ai casi che necessitino di ulteriori approfondimenti diagnostici strumentali radiologici (ecografia, RM, ecc). Tali casi, non contemplati nella classificazione FONCAM vengono altrove provvisoriamente classificati Bi-Rads 0 8) di verificare l’avvenuta informazione della paziente, la prosecuzione e la conclusione delle indagini nei casi Bi-Rads 0 9) di concordare con la Direzione Sanitaria della struttura di appartenenza le procedure a tal fine più efficaci nella conformità alle disposizioni vigenti ECOGRAFIA MAMMARIA INDICAZIONI: Indicazioni appropriate per scografia mammaria includono: - Identificazione e caratterizzazione di anormalità palpabili e non palpabili oltrechè approfondimento di reperti clinici e mammografici - Guida a procedure interventistiche - Valutazione di problematiche associate a protesi L’ecografia mammaria è la tecnica iniziale di imaging per la valutazione di lesioni palpabili in donne al di sotto dei 30 anni o in allattamento o in gravidanza. L’ecografia mammaria non è indicata come metodica elettiva di screening per lesioni occulte o per microcalcificazioni. SPECIFICHE D’ESAME: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. L’esame dovrebbe essere correlato con la mammografia così come con l’esame fisico dell’area in questione. In caso di precedenti, questi dovrebbero essere considerati come elemento di riferimento e comparazione. Una lesione o ogni quadrante studiato dovrebbe essere documentato con 2 scansioni perpendicolari; una scansione è insufficiente. Almeno 1 set di immagini di ciascuna lesione dovrebbe essere documentato senza marker di misurazione (calipers). Il diametro massimo di ciascuna lesione dovrebbe essere documentato. Le misurazioni dovrebbero essere documentate almeno sulle immagini. Per chiarezza le misurazioni dovrebbero avere consistenza interna (tutte in mm. o in cm.) Le immagini dovrebbero essere identificate per lato. Dovrebbe essere presente l’indicazione (body mark) dell’orientamento della scansione. La sede della lesione dovrebbe essere specificata. Dovrebbero esssere annotati in risposta i dati utili nella caratterizzazione della lesione: dimensioni, forma, margini, orientamento, caratteri di attenuazione. La caratterizzazione lesionale in ecografia è fortemente dipendente da fattori tecnici.Di norma le migliori sonde per l’imaging ecografico della mammella sono lineari, con frequenza uguale o superiore a 7 Mhz. In caso di sonde multifrequenza, la frequenza centrale di banda deve essere uguale o superiore a 6 Mhz. La scelta della sonda deve essere appropriata alle dimensioni e alla profondità lesionale. La frequenza dovrebbe essere sufficientemente elevata per consentire la differenziazione tra lesioni liquide e solide in modo inequivoco. La focalizzazione dovrebbe corrispondere alla profondità della lesione. Il “guadagno” dovrebbe essere settato adeguatamente per permettere la distinzione tra cisti e masse solide. Analogamente la potenza di uscita e il “frame rate” non dovrebbero essere così bassi da non consentire il riconoscimento di echi intralesionali. La posizione della paziente condiziona l’immagine. Il quadrante supero-esterno e il margine laterale sono meglio valutabilicon le braccia sollevate per ridurre lo spessore relativo ghiandolare. La paziente viene studiata in posizione supina o obliqua. 29 DOCUMENTAZIONE Un’adeguata documentazione è essenziale. E’ insufficiente annotare la semplice descrizione di un’esame ecoscopico senza adeguata documentazione iconografica. 1 – Le immagini dovrebbero includere alcuni elementi di identificazione permanente, tra cui: a) Nome e sede dell’ente erogatore b) Data d’esame c) Nome e Cognome della paziente d) Un numero di identificazione o la data di nascita e) Identificazione anatomica della sede fotografata 2- Referto e documentazione iconografica dovrebbero essere congiunte nel medesimo fascicolo SPECIFICHE TECNICHE DELL’APPARECCHIATURA 1. 2. 3. 4. sono fortemente consigliate sonde lineari ad alta risoluzione la sonda dovrebbe operare alla frequenza più alta possibile, pur in considerazione del necessario compromesso tra frequenza di esercizio e profondità di penetrazione del fascio ultrasonoro è consigliato l’impiego ogniqualvolta necessario di tecniche integrative d’indagine come Color-Doppler, PowerDoppler, Imaging Armonico Tissutale l’impiego di mezzi di contrasto ecografici di seconda generazione è metodica ancora oggetto di studio in ecografia mammaria REFERTO ECOGRAFICO L’operatore deve descrivere la sede delle lesioni rilevate, la natura solida/liquida/mista,le dimensioni, la profondità e l’eventuale interessamento della cute e del muscolo pettorale. Nelle conclusioni diagnostiche ci si può riferire a 5 categorie : U 1 negativo : reperto normale U 2 benigno : lesione cistica o solida di aspetto benigno U 3 dubbio : segni dubbi con prevalenza di benignità ( prelievo cito-istologico o controllo ecografico a distanza) U 4 sospetto : sospetta neoplasia maligna ( prelievo cito-istologico ) U 5 positivo : segni di neoplasia maligna RISONANZA MAGNETICA N.B. l’utilizzo della RMN NON va considerato al momento sostitutivo dell’esame mammografico ma solo INTEGRATIVO- o alternativo alla Mx solo in caso di inadeguatezza o impossibilità ad eseguire la mammografia. SPECIFICHE TECNICHE DELL’APPARECCHIATURA Apparecchiatura dotata di hardware e software adeguati. SPECIFICHE D’ESAME 1. L’esame deve essere panoramico (studio simultaneo bilaterale), deve garantire immagini di buona qualità e consentire l’esecuzione di uno studio dinamico con possibile successiva elaborazione delle immagini. 2. L’esame prevede sempre iniezione di mdc paramagnetico possibilmente con iniettore automatico. 3. L’acquisizione delle sezioni (di spessore uguale o inferiore a 3 mm ) deve essere ripetuta almeno 6 volte, una prima dell’iniezione, le altre dopo per permettere al computer di elaborare le curve di enhancement. 30 4. Poiché i processi riparativi comportano iperafflusso ematico e conseguente effetto enhancement talvolta difficilmente differenziabile da quello delle lesioni maligne, la RM andrebbe eseguita 6 mesi dopo l’intervento e 12 mesi dopo RT. 5. Le stimolazioni ormonali condizionano il quadro RM e perciò è meglio eseguire l’esame nella seconda – terza settimana del ciclo e, nelle donne in menopausa, dopo due mesi dalla sospensione della terapia sostitutiva. INDICAZIONI 1. 2. 3. 4. 5. 6. sorveglianza di donne a rischio genetico o elevato rischio familiare (soprattutto nelle mammelle dense ). La RM è la metodica più accurata nel definire correttamente i rapporti con i tessuti circostanti, consente di identificare multifocalità e multicentricità e lesioni controlaterali. Può modifi care l’approccio terapeutico in circa il 15 % dei casi. Presenza di protesi mammarie (stato della protesi e strutture parenchimo-stromali “ nascoste “ dalle protesi ) approfondimento di mammelle sottoposte a chirurgia conservativa e/o RT quando gli esami tradizionali sono dubbi tra recidiva e cicatrice. valutazione di mammelle con discrepanze o difficoltose interpretazioni alle tecniche tradizionali. ricerca di neoplasia primitiva sconosciuta se esami tradizionali negativi. Il problema più dibattuto è quello relativo all’impiego della RM nei Ca mammari diagnosticati con tecniche tradizionali e candidati a terapia conservativa. I risultati della letteratura sembrano suggerire che la RM possa essere proposta come esame di routine prima di qualsiasi intervento conservativo ma attualmente l’applicazione pratica è difficoltosa per l’impossibilità di offrire l’indagine a tutte le donne affette da Ca e soprattutto perché non si ha chiara evidenza scientifica dei vantaggi in termini di sopravvivenza. CRITERI DIAGNOSTICI E DI REFERTAZIONE L’identificazione di lesione si basa sulle immagini elaborate con sottrazione che consentono di visualizzare aree di maggior vascolarizzazione ( focalità di enhancement ). Una volta identificate si procede alla caratterizzazione delle lesioni con valutazioni morfologiche e funzionali. Nella caratterizzazione delle lesioni è utile rifarsi alla formula di Fischer che prevede un punteggio che, tenendo conto di morfologia e modalità di enhancement, consente di formulare 5 categorie di diagnosi da RM1 negativo a RM5 positivo per malignità. ACCERTAMENTO INVASIVO DI LESIONI SOSPETTE PROCEDURE INTERVENTISTICHE ECO-GUIDATE INTRODUZIONE: Le procedure interventistiche ecoguidate possono essere diagnostiche, come le agobiopsie, o terapeutiche, come il drenaggio di ascessi, o diagnostiche e terapeutiche insieme, come l’aspirazione di cisti. Esse includono, ma non sono limitate a: agocentesi di cisti, drenaggi, localizzazione prrechirurgica con filo guida, agoaspirazione con ago sottile (Fine needle agobiopsy: FNA) e biopsia con ago tranciante (Core needle biopsy: CNB). L’ecografia è solo una delle diverse metodiche d’imaging senologico che possono essere utilizzate per guidare procedurre interventistiche; altre sono la mammografia convenzionale o digitale e la risonanza magnetica. 31 PRINCIPI GENERALI: Per quanto attiene a lesioni non palpabili repertate mammograficamente ogni procedura percutanea si basa su una preliminare documentazione diagnostica di alta qualità adeguatamente refertata. Prima di ogni procedura interventistica ecoguidata, la lesione dovrebbe essere completamente rivalutata con un esame ecografico conforme alle raccomandazioni di questo documento. Il successo nell’impiego dell’ecografia come guida a procedure interventistiche dipende da imaging di alta qualità, dal senso critico nella caratterizzazione lesionale e nella selezione delle pazienti, dall’esperienza nell’impiego della metodica per il posizionamento del dispositivo di campionamento o di localizzazione e da efficace metodologia di preparazione dei tessuti per la lettura anatomopatologica. L’imaging e le interpretazioni cito- o istopatologiche dovrebbero essere concordanti e dovrebbero essere tenuti registri di documentazione dei risultati relativi. Quando una lesione sia identificata e caratterizzata con l’ecografia, quest’ultima metodica può essere selezionata come guida in considerazione di: esperienza dell’operatore, confort della paziente, efficacia, economia, accuratezza di campionamento. INDICAZIONI E CONTROINDICAZIONI: I vantaggi del campionamento percutaneo ecoguidato includono la riduzione del numero di procedure chirurgiche a scopo diagnostico grazie a minore o uguale morbidità e/o uguale accuratezza e al minor costo. Le indicazioni a procedure percutanee ecoguidate includono, ma non sono limitate a: a) Cisti e formazioni simil-cistiche a. Lesioni che non corrispondono interamente ai criteri di cisti semplice b. Cisti sintomatiche c. Cisti la cui documentazione di evacuazione sia desiderabile d. Cisti in cui la guida ecografica possa essere d’aiuto a evitare complicazioni e. Sospetti ascessi o cisti infette per aspirazione diagnostica e drenaggio b) Lesioni solide a. Lesioni che si ritengano fortemente orientative in senso neoplastico (R5) per conferma diagnostica e preselezione delle opzioni post-diagnostiche b. Lesioni sospette o indeterminate multiple, specie se a distribuzione multicentrica (2 o + diversi quadranti) per la pianificazione del trattamento c. Lesioni sopette (R4) d. Lesioni probabilmente benigne (R3) laddove necessario per desiderio della paziente o per conferma diagnostica di benignità c) Lesioni in cui l’iniziale FNA o CNB hanno avuto esito indeterminato per insufficienza o inadeguatezza del materiale d) Localizzazioni prechirurgiche a. In caso di pianificata exeresi chirurgica b. In caso di indicazione chirurgica dopo FNA o CNB ecoguidata della lesione stessa c. In caso di discordanza tra sospetto ecografico, mammografico e istopatologico di una lesione precedentemente sottoposta a FNA o CNB ecoguidata Non vi sono controindicazioni assolute. Prima della procedura la paziente dovrebbe essere intervistata su: allergie, uso di farmaci come aspirina o anticoagulanti, storia di diatesi emorragica. Come ogni procedura interventistica, il procedimento dovrebbe essere interamente descritto alla paziente, che deve essere informata sui relativi rischi, sui benefici, su eventuali limitazioni e alternative. L’espressione del consenso deve essere documentata secondo quanto stabilito dalla Direzione Sanitaria dell’Ente di appartenenza. SPECIFICHE D’ESAME: La decisione di eseguire una procedura interventistica ecoguidata dovrebbe essere conforme ai principi generali di cui sopra I benefici, le limitazioni, i rischi e e le procedure alternative dovrebbero essere discusse con la paziente. Il consenso ottenuto dovrebbe essere documentato. 32 Dovrebbe essere perseguita la conformità con gli standard di sterilità o di antisepsi definiti di ciascun Ente erogatore. L’impiego di trasduttori ad alta frequenza rende possibile la visualizzazione continua del percorso dell’ago. Secondo la configurazione della sonda, la geometria del fascio e il punto di introduzione, l’ago può essere visualizzato come una singola eco o, preferibilmente, nella sua interezza. Si dovrebbe fornire la documentazione fotografica del posizionamento appropriato dell’ago nella lesione. Per minimizzare il rischio di ematoma, il punto di ingresso nella cute e la regione di campionamento dovrebbero essere compresse tra un passaggio e l’altro se si effettuano campionamenti multipli. Tecniche coassiali possono essere usate sia per FNA sia per CNB. Si raccomandano tecniche efficaci per conseguire l’emostasi. Il medico che esegue la procedura dovrebbe essere responsabile della verifica dei risultati citologici e istologici, nonché della comunicazione al paziente e/o al medico referente come appropriato. Tali comunicazioni dovrebbero essere documentate. Documentazione: 1 – vedasi punto 1 di ecografia mammaria 2 – Il referto medico dovrebbe includere: a) Procedura eseguita e motivazione b) Anestesia locale, se impiegata, con specificazione della quantità e del tipo di anestetico c) Indicazione del lato di procedura d) Descrizione accurata della localizzazione lesionale e) Eventuali complicanze durante la procedura e trattamento delle stesse f) Descrizioni di eventuali reperti mammografici del materiale ottenuto, se del caso g) Descrizione di eventuali completamenti mammografici o ecografici post-procedura, se del caso 3 – Documentazione di follow-up: a) Complicanze tardive ed eventuale trattamento richiesto b) Eventuali risultati patologici c) Descrizione delle comunicazioni alla paziente e/o al medico referente d) Disposizioni date alla paziente sulla base dei risultati dell’imaging e della lettura anatomopatologica MIGLIORAMENTO CONTINUO DELLA QUALITÀ: I risultati di procedure interventistiche ecoguidate dovrebbero essere monitorati costantemente. Si dovrebbero tenere registrazioni dei referti cito- e istopatologici associati a localizzazioni prechirurgiche di lesioni non palpabili, di FNA, di agoaspirati, di CNB . Il numero di neoplasie diagnosticate e il numero di complicanze meritevoli di trattamento dovrebbe essere documentato. Altrettanto documentato dovrebbe essere il numero di risultati non conclusivi, di campioni inadeguati e di ogni altra indicazione a ripetizione d’indagine o a exeresi a scopo diagnostico. Si raccomanda la proceduralizzazione di percorsi di formale valutazione della correlazione anatomo-radiologica. Il rateo di adesione al raccomandato controllo radiologico di pazienti con referto anatomopatologico di benignità dovrebbe essere conosciuto. ESAME CITOLOGICO CON AGOASPIRATO (FNA) l’approccio clinico mammografico e citologico contemporanei alla diagnostica delle lesioni mammarie possano produrre un livello di accuratezza molto alto, fino al 99%. Il numero quasi inesistente di falsi positivi potrebbe far considerare la possibilità di evitare l’esame intraoperatorio al criostato nei casi di certezza radiologica e citologica combinati. MODALITÀ DI PRELIEVO NELLE LESIONI PALPABILI E’ di solito usata, per una corretta aspirazione, una siringa da 20 ml oppure un apparecchio automatico che possa comunque creare una aspirazione simile. Solitamente gli aghi usati sono da 22 Gauge e vengono introdotti dopo disinfezione della cute con o senza uso di anestetico. Essendo il nodulo palpabile, occorre immobilizzarlo tenendolo tra le dita per evitare un possibile scivolamento all’introduzione dell’ago. Quando si introduce l’ago nella cute il pistone della siringa deve essere giù e quindi senza aria. Successivamente, centrato il nodulo, può avere inizio la manovra aspirativa con numerosi passaggi attraverso la lesione, avendo cura di non estrarre mai l’ago e di cambiare l’inclinazione per migliorare il 33 campionamento. L’aspirazione può terminare quando diventa apprezzabile la risalita di materiale nel cono dell’ago e si può quindi rilasciare il pistone della siringa ed estrarre l’ago dalla cute. MODALITÀ DI PRELIEVO NELLE LESIONI NON PALPABILI Solitamente la FNA ecoguidata è l’indagine ben accetta dalla donna, di semplice esecuzione ed è più adatta per il campionamento di piccole opacità e nodularità, mentre per distorsioni parenchimali o lesioni con microcalcificazioni, solitamente non visibili in ecografia, è consigliabile usare la stereotassi. Per quanto riguarda il materiale necessario per un agoaspirato ecoguidato occorre null’altro che una guida per l’ago, che può aiutare nella centratura ma non è di per sé indispensabile. La stereotassi invece richiede una particolare attrezzatura e prevede una guida per l’ago, che viene posizionato mediante un calcolo fatto su due proiezioni. MODALITÀ DI INVIO DEL CAMPIONE Specificare: 1. 2. 3. 4. 5. il medico che ha eseguito l'indagine; il grado di sospetto mammografico (R1-R5) ed ecografico (U1-U5) della lesione la sede della lesione; e il tipo della lesione: FNA su nodulo solido, FNA su cisti; la tecnica di localizzazione e di agoaspirazione della lesione: FNA - guidata dalla palpazione clinica, ecoguidataa - con sonda ecografica, radiologica-stereotassi; data di esecuzione; PROBLEMI DELLA AGOAPSIRAZIONE Solitamente per la citologia da noduli palpabili si ha un 7% di inadeguati, ma certamente per le piccole lesioni non palpabili, spesso a contenuto fibroso, questo può accadere abbastanza frequentemente e comunque mai oltre il 10-15% dei casi. Campioni multipli sono comunque sempre raccomandati e il successo della FNA è direttamente proporzionale all’esperienza degli operatori, i quali si specializzano continuando questo lavoro collaborativo anche in presenza di un citopatologo esperto. Una rapida colorazione del materiale permette di valutare immediatamente l’adeguatezza del campionamento e rende partecipi tutti gli operatori delle difficoltà eventualmente riscontrate nel prelievo. Rari problemi che possono insorgere: 1. Ematoma: eventuale puntura nel punto di passaggio di un vaso. Occorre sospendere l’agoaspirazione e ripeterla a distanza di tempo; 2. Pneumotorace: può accadere in donne con seno piccolo in lesioni mediali o quando si aspirano presunti linfonodi ascellari; 3. Svenimenti: occorre sospendere la manovra. PREPARAZIONE DEGLI STRISCI Due vetrini portaoggetto, identificati con i dati anagrafici della paziente, devono essere preparati prima della aspirazione. Il materiale poi verrà delicatamente spruzzato, 1 goccia su ogni vetrino, e con un terzo vetrino si striscerà, utilizzando il margine molato, premendo delicatamente verso il basso con una inclinazione di circa 25°-30°; alcuni preferiscono apporre i vetrini col materiale ma è assolutamente da evitare lo striscio del materiale usando 2 vetrini uno contro l’altro, per schiacciamento, in quanto una pressione così energica potrebbe deteriorare irrimediabilmente il materiale e renderlo non diagnostico valutabile per artefatti. FISSAZIONE fissazione all’aria: a cui segue solitamente la colorazione Giemsa May-Grunwald, richiede uno striscio estremamente sottile che consenta una rapidissima asciugatura al fine di non creare artefatti cellulari, specie di eccessivo ingrandimento nucleare fissazione umida: è la più consueta e si può fare utilizzando alcool o metanolo oppure il classico fissativo spray. Segue solitamente una colorazione Papanicolau classica. Occorre comunque ricordare, a completamento di ciò che è stato detto, che la buona qualità del preparato va correlata con corrette informazioni cliniche. AGOBIOPSIA O BIOPSIA PERCUTANEA (CNB) 34 La biopsia percutanea (core biopsy) e’ una tecnica di campionamento della lesione, dotata di elevata sensibilita’ e specificita’. La biopsia percutanea è una pratica diagnostica validata da alcuni anni. Si può eseguire indifferentemente su lesioni palpabili o non palpabili; ha costi relativamente bassi; è una pratica ambulatoriale; consente una diagnosi istologica affidabile tranne che per il limitato campionamento. Sensibilità 85-98% Specificità 96-100% Inadeguati 0-17% Vs. 5-24% della FNA (si limitano se si usano prelievi multipli e aghi 14G) La tecnica riduce del 50% le biopsie chirurgiche su lesioni benigne. La tecnica aumenta fino al 92% la diagnosi preoperatoria di carcinoma invasivo quando si usano prelievi multipli. INDICAZIONI DELLA BIOPSIA PERCUTANEA (CNB) Lesioni palpabili e non palpabili riscontrate alla mammografia. Le lesioni mammografiche possono essere sotto forma di: microcalcificazioni, masse o distorsioni. Principali vantaggi fornisce una diagnosi istologica preoperatoria di certezza e consente una precisa programmazione terapeutica, evitando l’intervento chirurgico nelle lesioni benigne consentire la programmazione di provvedimenti terapeutici specifici. E’ infatti in grado di stabilire se un carcinoma è in situ o infiltrante, di fornire l’istotipo della neoplasia e il suo grading. evita il ricorso all’esame in estemporanea durante l’intervento chirurgico con conseguente risparmio nei tempi operatori fornisce i principali markers biologico prognostici (assetto recettoriale, indici di proliferazione, sovraespressione del c-erb) prima dell’intervento chirurgico, indispensabili in caso di chemioterapia neoadiuvante. TECNICHE Agobiopsia tradizionale (tru-cut) prevalentemente impiegata nelle lesioni palpabili o ecovosibili della mammella. Viene effettuata a mano libera o sotto guida ecografica. Agobiopsia sotto aspirazione automatica (vacuum-assisted) (MAMMOTOME), indicata nelle lesioni non palpabili con cluster di microcalcificazioni radiologicamente dubbie o sospette (classificazione radiologica BIRADS: R3 o R4) di dimensioni inferiori ai 2 cm. Puo’ essere effettuata sotto guida ecografica o piu’ comunemente steretoassica. Consente un’ ampia valutazione della lesione in quanto permette di ottenere con un'unica inserzione un numero elevato di frammenti tissutali mammari. Sistema ABBI. E’ una tecnica di prelievo con dispositivo di grosso calibro, assimilabile ad una biopsia chirurgica incisionale. Può pertanto essere utilizzata prevalentemente nei raggruppamenti di microcalcificazioni superiori ai 2-2,5 cm. PROCEDURA Aghi da 14 G sono attualmente i più usati, consentono di prelevare frustoli della lunghezza fino a 10 mm con volume di tessuto che varia da 20 a 35 mm³. Il numero di biopsie dipende dalla dimensione e dal tipo della lesione. Con ago da 14G in genere 5 biopsie sono diagnostiche nel 99% delle masse biopsiate mentre 6 biopsie sono diagnostiche nel 92% dei casi di microcalcificazioni biopsiate. Nel caso di biopsia per microcalcificazioni, il materiale deve essere sottoposto dal Radiologo a esame RX per confermare la presenza delle stesse. Il Patologo deve sempre indicare nel referto la presenza o assenza di microcalcificazioni. La percentuale di diagnosi in caso di microcalcificazioni aumenta con l'uso di "11G Vacuum Assisted Device". 14G 5 core biopsy 99% di possibilità diagnostiche nelle masse 14G 6 core biopsy 92% di possibilità diagnostiche nelle microcalcificazioni 35 COMPLICANZE: lipotimie, ecchimosi ed ematomi ALLESTIMENTO PREPARATI Il prelievo deve essere fissato immediatamente. I fissativi a base di formaldeide sono i più usati ma possono portare alla dissoluzione delle microcalcificazioni quando la fissazione si prolunga oltre le 24 ore. Tutto il materiale viene processato. Non più di 4 biopsie per cassetta. Si tagliano 8 sets di sezioni seriate. Se ne colorano 4 alternate e le si esaminano. Normalmente è sufficiente per la diagnosi. Se le calcificazioni identificate dal radiologo nella biopsie non si vedono, si ricorre ad ulteriori sezioni. In ogni modo indipendentemente dalla procedura, dopo l'inclusione, è opportuno allestire subito sezioni aggiuntive per evitare di perdere tessuto dopo le operazioni di taglio. Il significato biologico della dislocazione di epitelio neoplastico dalla sede originaria al parenchima circostante non sembra modificare il risultato diagnostico nel dimostrare segni di infiltrazione quando non sono presenti, né quello biologico-prognostico nel peggiorare la prognosi della paziente. L’accorgimento principale consiste nel scegliere un tragitto dell’ago che, in caso di neoplasia maligna, rimanga compreso nella zona di mammella da asportare chirurgicamente. Le lesioni non riconoscibili all’ecografia devono essere campionate con metodica stereotassica. La procedura su guida stereotassica dura dai 15 ai 30 minuti e viene eseguita, previa centratura della lesione, con la mammella compressa entro l’apparecchio mammografico. Al termine dei prelievi è opportuno lasciare traccia di carbone sterile per agevolare, ove necessario, l’intervento chirurgico. REFERTAZIONE (Vedi microistologia) 1) Il referto deve essere conciso. 2) Deve comprendere una categorizzazione diagnostica. 3) La descrizione del quadro istologico è consigliabile. 4) Lo standard di riferimento è la categorizzazione secondo le Linee Guida Europee che prevedono: 5) 5 categorie diagnostiche 6) Ogni categoria possiede ricadute applicative cliniche diverse 7) Il quadro istologico deve essere sempre confrontato con quello radiologico per assicurare la rappresentatività della biopsia. EXERESI CHIRURGICA DI LESIONI NON PALPABILI SU GUIDA STEREOTASSICA INTRODUZIONE: Le lesioni non palpabili sospette per le quali non sia possibile acquisire una diagnosi di certezza citologica o microistologica devono essere trattate con exeresi chirurgica. Il posizionamento accurato prechirurgico di un repere (metallico, colorante, radioattivo) può essere confermato con la tecnica stereotassica. La valutazione preliminare di documentazione iconografica di ottima qualità è necessaria a stabilire l’opportunità delle procedure in esame. I fattori che contribuiscono a fornire risultati ottimali includono: l’esperienza del personale preposto, la selezione delle pazienti, le specifiche tecniche dell’apparecchiatura, la registrazione dei risultati, la periodica rivalutazione dei dati di follow-up. 36 INDICAZIONI E CONTROINDICAZIONI: 1 – Il campionamneto bioptico tissutale può essere eseguito per: a) Lesioni che si ritengano fortemente orientative in senso neoplastico (R5) per conferma diagnostica e preselezione delle opzioni post-diagnostiche b) Lesioni sospette o indeterminate multiple, specie se a distribuzione multicentrica (2 o + diversi quadranti) per la pianificazione del trattamento c) Lesioni sopette (R4) d) Lesioni probabilmente benigne (R3) laddove necessario per desiderio della paziente o per conferma diagnostica di benignità 2 – Conferma di reperti: Lesioni in cui l’iniziale FNA o CNB hanno fornito esito di inadeguatezza o insufficienza del materiale esaminato 3 – Localizzazione prechirurgica: 1. In caso di pianificata exeresi chirurgica 2. In caso di indicazione chirurgica dopo FNA o CNB ecoguidata della lesione stessa 3. In caso di discordanza tra sospetto ecografico, mammografico e istopatologico di una lesione precedentemente sottoposta a FNA o CNB ecoguidata Non vi sono controindicazioni assolute. Prima della procedura la paziente dovrebbe essere intervistata su: allergie, uso di farmaci come aspirina o anticoagulanti, storia di diatesi emorragica. Come ogni procedura interventistica, il procedimento dovrebbe essere interamente descritto alla paziente, che deve essere informata sui relativi rischi, sui benefici, su eventuali limitazioni e alternative. L’espressione del consenso deve essere documentata secondo quanto stabilito dalla Direzione sanitaria dell’Ente di appartenenza. METODO DEL REPERE METALLICO Sotto guida stereotassica o ecografica viene inserito un filo metallico con un uncino all’estremità che attraversa i tessuti mammari e si ancora alla lesione sospetta. L’escissione chirurgica viene guidata dal repere e prevede l’asportazione di un cilindro di tessuto mammario comprendente il filo metallico. Viene quindi eseguita una mammografia del settore mammario asportato per verificare la correttezza e completezza dell’escissione. È un metodo preciso ed economico ma per il rischio di dislocazione del repere metallico la centratura deve precedere di poche ore l’intervento chirurgico. Inoltre in caso di centratura sotto guida mammografica l’ingresso cutaneo del filo può non corrispondere al settore di mammella da asportare soprattutto quando la lesione è sita nei quadranti inferiori. METODO DEL COLORANTE Il principio è lo stesso del repere metallico. Generalmente viene utilizzato un colorante poco diffusibile come polvere di carbone in sospensione sterile. Dopo l’effettuazione della FNA o core-biopsy viene lasciato del colorante in sede di lesione e si pratica un piccolo tatuaggio cutaneo che corrisponde alla proiezione cutanea della lesione stessa. Anche in questo caso la proiezione cutanea potrà non corrispondere alla sede della lesione se è stata utilizzata la guida mammografica. ROLL (RADIOGUIDED OCCULT LESION LOCALIZATION) La metodica prevede l’impiego di tracciante radioattivo costituito da macroaggregati di albumina umana coniugati con Tc99. Il tracciante viene introdotto all’interno della lesione mammaria sotto controllo stereotassico o ecografico e rimane, grazie alla dimensione dei macroaggregati, stabilmente nella zona di inoculo. L’inoculo avviene in genere a breve distanza di tempo dall’exeresi o il pomeriggio precedente. In sala operatoria il chirurgo, utilizzando una sonda per chirurgia radioguidata, è in grado di individuare la proiezione cutanea della lesione e decidere l’accesso più indicato (indipendentemente dalla modalità di introduzione del tracciante). Il chirurgo è pertanto in grado di definire con precisione i limiti della resezione e può praticare un’exeresi che comprenda la lesione posizionata al centro. 37 N.B. L’ ESAME RADIOLOGICO DEL PEZZO MACROSCOPICO è necessario in caso di intervento per lesioni non palpabili, con microcalcificazioni, ma è comunque consigliabile ogni volta che non si apprezzano chiare lesioni macroscopiche o se il tessuto mammario è diffusamente di aspetto fibroso. SPECIFICHE TECNICHE DELL’APPARECCHIATURA PER STEREOTASSI: Le apparecchiature che possono essere utilizzate per procedure interventistiche mammarie su guida stereotassica includono unità dedicate sterotassiche prone e dispositivi dedicati giustapposti a unità mammografiche. La calibrazione dell’apparecchiatura deve essere effettuata dalla ditta costruttrice al momento dell’installazione. La verifica della calibrazione e il test di accettazione devono essere completati prima della messa in uso del dispositivo. Il dispositivo di stereotassi deve sottostare a un programma di controllo di qualità tecnica e fisica. DOCUMENTAZIONE: 1 – Le immagini dovrebbero includere alcuni elementi di identificazione permanente, tra cui: a) Nome e sede dell’ente erogatore b) Data d’esame c) Nome e Cognome della paziente d) Un numero di identificazione o la data di nascita e) Identificazione del tecnico di radiologia medica preposto alla procedura, laddove tecnicamente possibile f) Identificazione anatomica della sede fotografata 2 – Il referto medico dovrebbe includere: a) Procedura eseguita e motivazione b) Anestesia locale, se impiegata, con specificazione della quantità e del tipo di anestetico c) Indicazione del lato di procedura d) Descrizione accurata della localizzazione lesionale e) Eventuali complicanze durante la procedura e trattamento delle stesse f) Descrizioni di eventuali reperti mammografici del materiale ottenuto, se del caso g) Descrizione di eventuali completamenti mammografici o ecografici post-procedura, se del caso 3 – Documentazione di follow-up: a) Complicanze tardive ed eventuale trattamento richiesto b) Eventuali risultati patologici c) Descrizione delle comunicazioni alla paziente e/o al medico referente d) Disposizioni date alla paziente sulla base dei risultati dell’imaging e della lettura anatomopatologica MIGLIORAMENTO CONTINUO DELLA QUALITÀ: Sono raccomandate azioni di auditing medico inerenti le procedure di reperaggio stereotassico prechirurgico, così come delle procedure di FNA e CNB. Si dovrebbe provvedere a mantenere almeno una documentazione di minima su: numero di procedure eseguite, numero di neoplasie diagnosticate e numero di complicanze richiedenti trattamento. Altrettanto documentato dovrebbe essere il numero di risultati non conclusivi, di campioni inadeguati e di ogni altra indicazione a ripetizione d’indagine o a exeresi a scopo diagnostico. Si raccomanda la proceduralizzazione di percorsi di formale valutazione della correlazione anatomo-radiologica. ACCERTAMENTO DI LESIONI PALPABILI SOSPETTE In presenza di lesione mammaria palpabile è necessario adeguare le procedure diagnostico-operative 1. all’età della paziente 2. alle caratteristiche cliniche della lesione stessa. Infatti se ci troviamo di fronte una paziente con età inferiore a 30 anni con nodulo clinicamente benigno, eseguire una Ecografia mammaria, tale da consentirci un monitoraggio nel tempo del nodulo stesso. 38 lesione presentasse caratteristiche cliniche dubbie, associare all’ecografia, un’agobiopsia per l’esame citologico del nodulo. tra 30 e 40 anni far sempre seguire una valutazione citologica del nodulo. un atteggiamento prudente è quello di consigliare sempre una valutazione istologica delle lesioni per queste pazienti. età superiore a 40 anni, è consigliabile l’esecuzione della Mammografia bilaterale eventualmente associata alla Ecografia, l’accertamento citologico ed eventualmente istologico (tru cut), o, in alternativa, l’asportazione del nodulo. DIAGNOSI CITOLOGICA CATEGORIE DIAGNOSTICHE C1 Inadeguato/Non rappresentativo Esistono tuttavia alcune condizioni oggettive di non adeguatezza/non rappresentatività, costituite da : campione privo di elementi cellulari organo-specifici ovvero acellulare campione pauci-cellulare (parametro quantitativo suggerito: meno di 5 gruppi di cellule epiteliali non atipiche) allestimento non ottimale per - artefatti da schiacciamento - essicamento inappropriato (prima della fissazione in fluido) - essicamento troppo lento (se fissazione all’aria) - eccessivo spessore dello striscio - eccesso di sangue - eccesso di fluido edematoso C2 Benigno Designa un agoaspirato adeguato in cui non si riscontrano cellule con caratteri di atipia o malignità. Cartteristiche morfologiche: Cellularità scarsa o moderata Cellule epiteliali duttali regolari Monostrato Sfondo di nuclei ovali (bipolari - mioepiteliali) Macrofagi Cellule con metaplasia apocrina Frammenti di stroma fibroso ed adiposo Suggerimenti - Qualora possibile ed utile ai fini multidisciplinari, dovrebbe essere formulata non solo la diagnosi conclusiva di benignità ma anche quella specifica di lesione: cisti apocrina, fibroadenoma, papilloma, mastite, liponecrosi, ectasia duttale ecc. - Casistica particolare: Aspirati da lesioni specifiche quali cisti, processi infiammatori, liponecrosi, e campioni di secreto mammario, possono non contenere cellule epiteliali ma devono essere registrati in questa categoria diagnostica. - Linfonodi intra-mammari non neoplastici vanno registrati in questa categoria diagnostica. 39 C3 Atipia in lesione probabilmente benigna Designa un agoaspirato adeguato con caratteristiche di lesione benigna, in cui sono inoltre presenti uno o più dei seguenti parametri: pleomorfismo dei nuclei tendenza alla discoesione intercellulare Suggerimenti Le lesioni benigne più frequentemente registrabili C3 possono essere: Fibroadenoma Mastopatia Fibro-cistica Lesione sclero-elastosica Papilloma Le lesioni maligne più frequentemente registrabili C3 sono: Carcinoma Duttale Grado 1 Carcinoma Tubulare Carcinoma Cribriforme Carcinoma Lobulare Carcinoma Duttale e Lobulare CDIS Basso grado C4 Sospetto di malignità ovvero Carcinoma Probabile Designa un agoaspirato con caratteristiche suggestive ma non diagnostiche di malignità. Condizioni: Alcune cellule con aspetti di malignità in campione con cellularità scarsa, o con interpretazione limitata da artefatti di conservazione e preparazione Campione con caratteristiche di malignità non inequivocabili Cellule con aspetti di malignità in contesto disomogeneo con componente benigna Alcune lesioni benigne possono presentare caratteristiche suggestive ma non diagnostiche di malignità. Si raccomanda cautela nella diagnosi di C4 quando il caso possa presentare, oltre alle anomalie cellulari, caratteristiche riferibili a: Fibroadenoma Mastopatia Fibro-cistica Lesione sclero-elastosica Papilloma Mastite Liponecrosi Adenosi Sclerosante Le lesioni maligne più frequentemente registrabili C4 sono: • Carcinoma Duttale G1 – G2 Carcinoma Tubulare Carcinoma Lobulare Carcinoma Duttale e Lobulare Carcinoma Cribriforme CDIS G1 – G2 C5 Maligno ovvero Carcinoma o altre neoplasie maligne Designa un agoaspirato adeguato comprendente cellule con inequivocabili caratteri di malignità, di carcinoma oppure di altre neoplasie maligne 40 MICROISTOLOGIA DIAGNOSI ISTOLOGICA E REFERTAZIONE. La diagnosi istologica prevede la descrizione morfologica e le conclusioni. Nelle lesioni maligne: il carcinoma duttale in situ (CDIS) viene distinto in tre gradi sec. Holland e viene specificato il numero di preparati istologici in cui la lesione e’ presente. il carcinoma infiltrante, viene indicato l’istotipo ed il grading sec. Elston Ellis. Il tessuto ottenuto e’ inoltre idoneo per la ricerca dei principali parametri biologici prognostici. . Le principali difficolta’ diagnostiche che il patologo puo’ incontrare sono dovute a: Frammentarieta’ della lesione. Complessita’ della lesione. Si tratta della stessa difficolta’ che il patologo puo’ incontrare nella diagnosi intraoperatoria di lesioni proliferative complesse mammarie . La diagnosi preoperatoria su agobiopsia consente pero’, a differenza dell’esame intraoperatorio, di ricorrere all’utilizzo di tecniche immunoistochimiche e a seriazione del materiale. Parzialita’ della lesione. Il non totale campionamento della lesione puo’ comportare una sottostima della lesione stessa: ad esempio mancata diagnosi di focolai infiltrativi in un carcinoma in situ. Asportazione totale della lesione in fase preoperatoria. Nelle lesioni piccole e’ possibile che il focolaio neoplastico venga completamente asportato per cui al momento del successivo intervento chirurgico definitivo, non sono piu’ reperibili residui neoplastici. Si tratta di un’evenienza relativamente frequente e in tal caso la caratterizzazione biologica della lesione dovra’ essere effettuata sul materiale istologico preoperatorio. Alterazioni sul tessuto residuo. L’introduzione preoperatoria di un’ago tranciante induce sul tessuto modificazioni architetturali di tipo fibrosocicatriziale che possono rendere piu’ difficoltosa la valutazione istologica del tessuto residuo ma che in genere non sono tali da impedirla. Dislocazione cellule epiteliali lungo il tragitto dell’ago e anche nei linfonodi regionali. Come riportato in letteratura (3), tutte le manovre diagnostiche che comportano l’inserimento di un ago all’interno di una lesione (dal prelievo citologico alla biopsia istologica) possono determinare dislocamento di cellule epiteliali che puo’ creare aspetti di pseudoinfiltrazione. Il patologo che effettua la valutazione istologica definitiva deve essere a conoscenza delle precedenti manovre diagnostiche e questo dato clinico, unitamente a parametri istologici di accompagnamento, puo’ aiutarlo nella corretta interpretazione dell’aspetto istologico. CATEGORIE DIAGNOSTICHE B1: a) tessuto normale b) solo stroma c) non interpretabile per artefatti B2: lesione benigna consigliabile concisa descrizione la presenza di calcificazioni distrofiche stromali in assenza di epitelio se compatibile con quadro radiologico si classifica B2 B3: lesione benigna, ma di comportamento biologico incerto consigliabile concisa descrizione Lesione associata a carcinoma o a rischio di sviluppare un carcinoma. Es: lesioni papillari e lesioni scleroelastosiche raggiate. B4: sospetto consigliabile concisa descrizione presenza di artefatti o di atipie borderline. 41 B5: maligno presenza indiscutibile di carcinomain situ o infiltrante. STANDARDIZZAZIONE DELLA MODALITA’ DI REFERTAZIONE B1 tessuto normale, solo stroma, inadeguato La presenza di tessuto normale può indicare che la lesione non è stata campionata, per questo è fondamentale il quadro clinico e radiologico. La diagnosi di “prelievo inadeguato” scaturisce dal confronto con il quadro radiologico. La presenza di tessuto normale può essere compatibile con lesioni benigne, quali per es. l’amartoma od il lipoma. B2 lesione benigna - benigno E’ consigliabile una concisa descrizione testuale. Questa categoria include il fibroadenoma, i molteplici quadri della malattia fibrocistica, l’adenosi sclerosante, l’ectasia duttale ed i processi infiammatori quali la liponecrosi e l’ascesso. B3 lesione benigna, ma di comportamento biologico incerto. Indica lesioni che sono associate ad aumento di rischio di sviluppare un carcinoma. Sono compresi in questa categoria quadri patologici quali l’iperplasia epiteliale duttale e/o lobulare atipica, le lesioni papillari, la radial scar (lesione sclerosante raggiata) ed il tumore fillode. La diagnosi di radial scar o lesione scleroelastosica va nella categoria B3 poiché non si può escludere, per la limitatezza del campionamento, la presenza di eventuali aree associate di carcinoma in situ o di carcinoma invasivo. E’ consigliabile una concisa descrizione testuale. B4 lesione sospetta - sospetto. La categoria è usata quando si ossevano lesioni compatibili con carcinoma in situ o invasivo, ma la diagnosi di certezza non è formulabile per artefatti o per la presenza di lesioni borderline o quando sono presenti cellule apparentemente neoplastiche nel contesto di un coagulo di sangue. B5 lesione neoplastica maligna - maligno. Indica la presenza indiscutibile di neoplasia maligna infiltrante o carcinoma in situ. La diagnosi di carcinoma in situ nella CB non esclude la presenza di carcinoma invasivo per la limitatezza del campionamento. N.B. La refertazione con le cinque categorie diagnostiche presenta i vantaggi di costituire una standardizzazione precisa e facilmente riproducibile, di essere di agile interpretazione per il clinico e di sottolineare l’importanza della valutazione multidisciplinare nella diagnostica preoperatoria mammaria. I limiti sono quelli di accomunare le diverse metodiche di agobiopsia. NODULECTOMIE O ESCISSIONI PRO DIAGNOSI N.B. In caso di lesioni non palpabili (microcalcificazioni) l’esame estemporaneo al congelatore è sconsigliato, in quanto nella maggior parte dei casi produrrà diagnosi non conclusive, pregiudicando la valutazione definitiva del pezzo. In sostituzione dell’esame al congelatore, è consigliata la radiografia del pezzo ancora integro, per poter effettuare un’immediato allargamento dell’intervento se la lesione si trova in prossimità dei margini. Se il campione chirurgico è uguale o inferiore a 3 cm, la procedura ottimale è l’inclusione in toto. Se il campione è di dimensioni superiori ai 3 cm, e si tratta di lesione non palpabile, non visibile macroscopicamente o microcalcificazioni, l’ideale è eseguire una radiografia del pezzo (meglio dopo averlo 42 sezionato) ed eseguire così il campionamento per l’esame istologico in relazione a quanto visualizzato nella radiografia. In ogni caso, è opportuno ricordare che, soprattutto in caso di carcinomi in situ le dimensioni radiografiche e/o macroscopiche sono spesso inferiori a quelle istologiche e, pertanto sarà bene campionare lesione e tessuto apparentemente sano circostante (meglio se nello stesso campione) per una corretta valutazione delle dimensioni della lesione. A questo scopo, sono particolarmente utili le macrosezioni Se vengono inviati più pezzi chirurgici separati, le dimensioni reali della/e lesione/i potranno essere ricostruite solo se i pezzi sono tra loro orientati reciprocamente. In ogni caso, è buona norma misurare la/e lesione/i in ogni pezzo giunto separato. BIBLIOGRAFIA American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2004. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2004. Andersson I, Aspegren K, Janzon L, et al.: Mammographic screening and mortality from breast cancer: the Malmö mammographic screening trial. BMJ 297 (6654): 943-8, 1988 Bailar JC 3rd, MacMahon B: Randomization in the Canadian National Breast Screening Study: a review for evidence of subversion. CMAJ 156 (2): 193-9, 1997 Baines CJ, Dayan R: A tangled web: factors likely to affect the efficacy of screening mammography. J Natl Cancer Inst 91 (10): 833-8, 1999 Baines CJ, Miller AB, Bassett AA: Physical examination. 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Bolognini di Seriate Dr Eugenio Guidotti Membro Clinica Castelli Dr Marzio Mazzoleni Membro Medico di Medicina Generale Dr Giordano Beretta Rappresentante DIPO A.O. OO.RR. Bergamo Dr Riccardo Ratti Rappresentante DIPO A.O. Bolognini di Seriate Dr Santino Silva Membro ASL Bergamo 49 INTRODUZIONE EPIDEMIOLOGIA DELLE NEOPLASIE DEL COLON-RETTO Il cancro colorettale (CCR) risulta al secondo posto per incidenza nelle statistiche epidemiologiche sia tra i maschi, dopo la neoplasia del polmone, che tra le femmine, dopo quella della mammella (stime anno 1997). Anche in termini di decessi le neoplasie del colon-retto occupano la seconda posizione per importanza sia tra i maschi che tra le femmine, rappresentando rispettivamente l’8,8% ed il 10,7% del totale dei decessi per neoplasia L’andamento dell’incidenza del CCR rispetto all’età segue la curva tipica della maggioranza delle neoplasie, con un incremento crescente all’aumentare dell’età,. Infatti le diagnosi sono sporadiche nelle età giovanili; le frequenze diventano dell’ordine di 50 casi ogni 100.000 abitanti/anno fra i 30 e i 50 anni, 100 casi ogni 100.000 fra 50 e 70 anni 250 casi ogni 100.000 nelle età più avanzate. Tra i tumori colorettali per i quali è disponibile una conferma istologica, la maggioranza è rappresentata da adenocarcinomi, mentre meno dell’1% è costituita da carcinoidi, sarcomi o melanomi. L’ incidenza in Italia è stimata nell’ordine di circa 40.000 nuovi casi/anno. FATTORI DI RISCHIO dieta ricca di proteine ed i grassi fumo - sedentarieta’ sovrappeso abuso di alcoolici RAZIONALE PER LA PREVENZIONE E LO SCREENING DEL CCR Il CCR presenta caratteristiche particolari, che rendono razionale e coerente l’attuazione di programmi di screening e di prevenzione, in quanto: 1. E’ la seconda neoplasia in termini di incidenza e la prima causa di morte fra i non fumatori per entrambi i sessi, e quindi rappresenta un problema di salute pubblica che coinvolge un elevato numero di persone. 2. Esiste una lesione precursore ben definita, il POLIPO ADENOMATOSO. 3. L’asportazione degli adenomi del colon, che è possibile per via endoscopica senza difficoltà nella maggior parte dei casi, interrompe la sequenza adenoma-carcinoma. 4. Tutti i polipi adenomatosi sono, per definizione, displastici: il 30-50% degli adulti è destinata nell’arco della sua vita a sviluppare un polipo adenomatoso. La dimensione della maggior parte di questi polipi è di pochi millimetri e non vi è progressione tumorale; tuttavia una piccola percentuale raggiunge dimensioni maggiori e/o si sviluppa sino ad uno stadio istologicamente avanzato (polipo villoso - displasia severa) ed a questo punto può progredire a carcinoma invasivo. 5. E’ stato dimostrato che la rimozione degli adenomi riduce significativamente l’incidenza e quindi la mortalità per CCR. 6. Una lesione neoplastica, se individuata in stadio precoce, può essere trattata in modo radicale con l’intervento chirurgico, ottenendo una elevata sopravvivenza. 50 7. La sopravvivenza a 5 anni infatti è strettamente correlata allo stadio (vedi tabella sottostante con stadiazione): 90% allo stadio A di Dukes, 50-60% allo stadio B, circa il 35% allo stadio C1 e meno del 10-15% allo stadio C2 8. Sono a disposizione metodiche di indagine ed in particolare la colonscopia, in grado di diagnosticare in modo corretto sia i polipi adenomatosi che i carcinomi, con una sensibilità che si avvicina al 100%. 9. I test per la ricerca del sangue occulto fecale hanno dimostrato caratteristiche d’impiego idonee allo screening, e studi clinici randomizzati e caso controllo hanno dimostrato che un programma di screening è in grado di ridurre l’incidenza e la mortalità per CCR, con una efficacia variabile dal 15 ad oltre il 30%, a seconda della metodica utilizzata e della compliance della popolazione. 10. I benefici dello screening anche in termini di costi e complicanze sono giustificati, commisurati ai costi risparmiati per malattia evitata. 11. In Italia, su tutto il territorio nazionale, sono presenti strutture sanitarie in grado di assicurare ottimi livelli di diagnosi e trattamento. CONFRONTO FRA DIVERSI SISTEMI DI STADIAZIONE DEL CCR Dukes’ Asler Coller Asler Coller modif TNM A A A T1N0 A B1 B1 T2NO B B2 B2 T3N0 B B2 B3 T4N0 C C1 C1 T2N+ C C2 C2 T3N+ C C2 C3 T4N+ Lesione che invade la sottomucosa Lesione che invade la muscolare propria Lesione che invade la sottosierosa o i tessuti percolici non ricoperti da peritoneo Lesione che invade direttamente altri organi e/o supera il peritoneo viscerale Linfonodi positivi; lesione oltre la muscolare Linfonodi positivi; lesione che invade la sottosierosa o i tessuti pericolici non ricoperti da peritoneo Linfonodi positivi; invasione di organi e strutture circostanti 51 PREVENZIONE PRIMARIA La prevenzione primaria del CCR suggerisce l’introduzione di norme dietetiche e comportamentali in grado di abbassare il rischio di insorgenza di tale patologia. DIETA Ridurre le proteine ed i grassi ed aumentare le fibre. Una dieta ad alto tenore di fibre riduce il rischio neoplastico di oltre il 40%. FUMO - SEDENTARIETA’ - Praticare un’attività fisica costante, conduce ad una riduzione del rischio. SOVRAPPESO - Evitare l’obesità che si associa ad aumento di insorgenza degli adenomi del colon. ABUSO DI ALCOOLICI - L’alcool è fattore aggiuntivo di rischio di CCR. Abolire il fumo, cui si associa una aumentata incidenza di adenomi e CCR. Nell’ambito della prevenzione primaria è inoltre riconosciuta l’attività preventiva dei FANS e fra questi in particolare gli Inibitori selettivi della COX2, in quanto in grado di indurre apoptosi, inibire la neo-angiogenesi e la sintesi di prostaglandine Peraltro a tutt’oggi l’impiego sistematico di queste sostanze ed in particolare dei COX2 inibitori è consigliato solo nelle patologie ereditarie. PREVENZIONE SECONDARIA Pilastro della riduzione di incidenza e di mortalità per CCR rimane la prevenzione secondaria, con l’intento di riconoscere in fase pre sintomatica sia una lesione neoplastica che una lesione pre cancerosa (polipo adenomatoso) Nell’ambito peraltro della diagnosi di neoplasia realizzata il più precocemente possibile vanno ribaditi quali sono i segni e sintomi che possono suggerire la presenza di un CCR (Tab. 2), nei confronti dei quali deve essere rapidamente intrapreso un approfondimento diagnostico clinico e strumentale. Tab. 2 Sintomi o segni suggestivi per CCR Rettorragia Recenti modifiche dell’alvo Tenesmo Senso di incompleto svuotamento Stipsi di recente insorgenza Perdita di peso superiore al 10% del proprio BMI senza modifiche dell’alimentazione Per la prevenzione secondaria vera e propria vengono suggerite metodiche di comportamento differenziate per grado di rischio, a sua volta legato all’età, all’ereditarietà, alla storia personale e familiare, alla presenza di patologia associata del colon. 52 RISCHIO GENERICO (RISCHIO MEDIO) - ETÀ > 50 AA Per soggetti a rischio generico si intendono quelle persone di età superiore ai 50 anni che non manifestano segni o sintomi suggestivi per CCR e che non hanno fattori di rischio familiare o ereditario. Se un paziente presenta segni o sintomi suggestivi per CCR (rettorragia, recenti modifiche dell’alvo, tenesmo, senso di incompleto svuotamento, stipsi di recente insorgenza, perdita di peso superiore al 10% del proprio body mass index senza modifiche dell’alimentazione) deve essere sottoposto con rapidità ad approfondimento diagnostico (valutazione specialistica, clisma opaco, colonscopia, ecc.) Il CCR comincia ad essere rilevante a 50 anni (raro fino a 40 anni ove spesso si associa ad un componente genetica), aumenta progressivamente fino a raggiungere il picco verso i 70 anni, (età media di insorgenza 68 anni). Per rischio generico o rischio medio si intende pertanto quello relativo ad un soggetto con età superiore a 50 anni, che non ha altri fattori di rischio oltre l’età. (Tab. 3) RISCHIO CUMULATIVO IN SOGGETTI ASINTOMATICI Rischio di ammalare entro i prossimi… Età del soggetto …5 anni …10 anni …15 anni …20 anni 30 anni 1/7000 1/2000 1/700 1/350 40 anni 1/1200 1/400 1/200 1/90 50 anni 1/300 1/100 1/50 1/30 60 anni 1/100 1/50 1/30 1/20 70 anni 1/65 1/30 1/20 1/15 80 anni 1/50 1/25 Dopo i 50 anni è consigliata la prevenzione secondaria e la diagnosi pre- sintomatica del CCR, attraverso la ricerca del sangue occulto fecale e la esecuzione di una colonscopia. RICERCA DEL SANGUE OCCULTO FECALE (SOF) La ricerca del sangue occulto fecale è un metodo semplice, poco costoso, ha una sensibilità elevata su sanguinamenti intestinali anche minimi, da parte di un polipo anche di piccole dimensioni. La ricerca del SOF deve essere condotta con test di provata affidabilità, validati in modo specifico nell’ambito di programmi di screening. I test su base immunologica sembrano avere un migliore rapporto sensibilità/specificità per sanguinamento di origine colica, senza la necessità di restrizioni dietetiche alla carne. I più recenti test immunologici consentono inoltre la lettura automatica dei risultati. Migliori risultati in termini di sensibilità ed efficacia si ottengono con la esecuzione del test su più campioni fecali successivi. La ricerca del SOF è consigliata a partire dai 50 anni di età in tutti i soggetti senza altri fattori di rischio; se negativa deve essere ripetuta ogni uno o due anni. La colonscopia viene consigliata a tutti i positivi. In tutti gli studi disponibili sia randomizzati controllati (Mandel, Hardcastle, Kroborg, Kewenter) che di popolazione non controllati (Winawer, Faivre), in cui la ricerca del SOF è stata utilizzata come test di screening di popolazione generale a rischio medio, è stata dimostrata una significativa riduzione della mortalità per CCR, variabile dal 15 al 33%. Una riduzione dello stadio di invasività dei tumori rinvenuti e la rimozione degli adenomi mediante colonscopia e polipectomia, impiegata come esame di secondo livello, sono le ragioni della diminuzione di mortalità. 53 COLONSCOPIA Rappresenta l’esame di riferimento (Gold Standard) per la prevenzione e la diagnosi precoce del CCR, essendo in grado di esplorare in modo completo ed affidabile tutto il colon. Consente di diagnosticare la presenza di polipi , precursori del CCR, con una accuratezza diagnostica prossima al 100% ed in una elevata percentuale di casi è possibile la loro rimozione. La colonscopia richiede una adeguata preparazione del colon, che si effettua mediante l’assunzione per bocca di lassativi per lo più attraverso soluzioni catartiche somministrate il giorno precedente l’esame. Al fine di ridurre il disagio legato alla procedura, viene generalmente adottata e consigliata una sedazione cosciente per via endovenosa, nel corso della quale il paziente può anche interagire con l’operatore, e cooperare durante la procedura. La durata complessiva di un esame esente da particolari difficoltà è di circa 15-20 minuti per un endoscopista esperto. I pazienti possono avvertire un dolore transitorio durante la procedura, legato prevalentemene alla distensione gassosa. Anche nei vasi in cui viene effettuata una sedazione, i soggetti possono rientrare al proprio domicilio una o due ore dopo l’esame, purchè accompagnati, e con la raccomandazione di non effettuare nella giornata lavori od attività di responsabilità. La colonscopia eseguita in un paziente asintomatico esclusivamente a scopo preventivo deve avere particolari caratteristiche di qualità che consentano il massimo risultato diagnostico (raggiungimento del cieco, preparazione ottimale) con il minimo rischio di complicanze (perforazione e sanguinamento non superiore allo 0,3%). Sulla base della elevata accuratezza diagnostica della colonscopia di prevenzione, e del lungo lasso di tempo teorico necessario perché un polipo possa comparire e trasformarsi in cancro in un colon normale (15-20 anni) una colonscopia di screening può essere adeguatamente protettiva, se negativa, per oltre 10 anni, trascorsi i quali può essere indicata la sua ripetizione. In assenza di altri fattori di rischio familiare per CCR si può considerare la possibilità di eseguire una sola colonscopia, se negativa, una volta nella vita dopo i 50 anni. Specifici programmi di sorveglianza vengono previsti invece nel caso di riscontro ed asportazione di polipi adenomatosi, o neoplasia del colon sottoposta ad intervento chirurgico. SIGMOIDOSCOPIA ± SOF La sigmoidoscopia è l’esplorazione con un endoscopio flessibile del colon distale (retto e sigma) preparato somministrando un clisma salino di pulizia 1 o 2 ore prima dell’indagine. E’ più semplice e più rapida della colonscopia, avendo una durata media di circa 8 – 10 minuti, meno costosa, viene eseguita senza sedazione, risulta meglio tollerata e presenza meno rischi di complicanze. Utilizzata come test unico di prevenzione presenta una importante limitazione in quanto è in grado di evidenziare solo il 50 – 60% dei polipi e dei cancri. I casi nei quali sia stata riscontrata una qualsiasi lesione nel retto e nel sigma devono poi comunque eseguire successivamente una colonscopia completa. La combinazione di SOF annuale e sigmoidoscopia ogni 5 anni è una delle strategie di prevenzione raccomandate dall’ American Cancer Society. In Italia non è mai entrato nella pratica clinica il sigmoidoscopio flessibile della lunghezza di 60 cm, e viene in genere utilizzato sempre il colonscopio classico di 130 cm, anche quando si intende eseguire solo una sigmoidoscopia; inoltre la quasi totalità degli esami endoscopici viene eseguita in strutture ospedaliere ed in reparti di Gastroenterologia, con l’intento di visualizzare tutto il colon. In base a queste considerazioni riguardo l’utilizzo della sigmoidoscopia di prevenzione in un soggetto a rischio medio che accetta di sottoporsi in assenza di sintomi ad un esame endoscopico, nella realtà sanitaria Italiana è più opportuno consigliare direttamente un esame completo anche se relativamente più indaginoso quale la colonscopia, che garantisce un più elevato livello di protezione, con un rapporto costo efficacia sicuramente favorevole. 54 CLISMA OPACO Questa metodica tradizionale radiologica non possiede parametri di sensibilità e specificità sufficienti in un intento di prevenzione in soggetti asintomatici. Si tratta inoltre di una metodica esclusivamente diagnostica, per cui al riscontro di una lesione deve necessariamente seguire l’esame endoscopico. E’ utile come indagine di completamento nel caso non sia possibile per difficoltà legate alla conformazione intestinale l’esecuzione di una colonscopia completa. COLONSCOPIA VIRTUALE La colonscopia virtuale mediante TC o RM è stata proposta recentemente per la visualizzazione del colon, dopo elaborazione delle scansioni con software dedicato, in quanto in grado di individuare adenomi e carcinomi colici. Entrambe le metodiche sono gravate da costi elevati, necessitano anch’esse di una adeguata preparazione intestinale; con la metodica TC il paziente viene esposto ad una dose di radiazioni, e la RM non comporta l’esposizione a radiazioni ma il tempo di esposizione è molto lungo. In caso di riscontro di lesioni (polipi o cancri) per entrambe le metodiche bisogna poi comunque ricorrere all’esame endoscopico per l’asportazione e/o la definizione istologica delle stesse. Attualmente sono ancora in corso studi di valutazione dei vantaggi, costi e discomfort di queste metodiche utilizzate come indagini di prevenzione in pazienti asintomatici. Un recente studio comparativo in pazienti a rischio aumentato per familiarità o storia personale positiva, la colonografia CT e la colonscopia hanno dimostrato una sensibilità analoga nell’identificare lesioni superiori a 10 mm. Sulla base di queste considerazioni si sta predisponendo nella provincia di Bergamo un piano di intervento per lo screening del CCR nella popolazione a rischio medio (50-70 anni) La prima fase, finalizzata a sperimentare il modello organizzativo, limitata ad un distretto sanitario della provincia, e prevede una campagna di screening basata sull’invito ad eseguire la ricerca del Sangue Occulto Fecale e la Colonscopia nei soggetti risultati positivi. RISCHIO AUMENTATO Sono stati identificati diversi gruppi di soggetti con rischio aumentato rispetto alla popolazione generale a rischio medio. La prevenzione secondaria nei soggetti a rischio aumentato prevede strategie differenziate a seconda del grado di rischio, che viene suddiviso in: MOLTO ELEVATO : Polipomatosi Adenomatosa Familiare ( FAP ). E’ una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, con esordio in giovane età e formazione di centinaia o migliaia di polipi adenomatosi. Possibili le manifestazioni patologiche extra-intestinali ( osteomi, cisti d., etc. ). Cancro Colorettale Non Poliposico Ereditario ( HNPCC ). E’ una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da una forte predisposizione a sviluppare cancro-colorettale in eta’ adulta. 55 ELEVATO : Familiarità Complessa. 1 PARENTE di 1° grado con CCR diagnosticato prima dei 50aa oppure 2 PARENTI di 1° grado affetti da CCR Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (M.I.C.I.) Familiarita’ Semplice. 1 PARENTE 1° grado con CCR diagnosticato dopo i 50aa Storia personale di polipi adenomtosi e CCR FATTORI DI RISCHIO AUMENTATO PER CCR Sindromi ereditarie Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) Cancro colo rettale ereditario non-poliposico Familiarità Complessa 1 familiare di I° grado con CCR a < 50 aa 2 familiari di I° grado con CCR Familiarità Semplice 1 familiare di I° grado con CCR > 50 aa Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Colite Ulcerosa Crohn del Colon 100 % >80 % > 3-4 volte rispetto alla pop. gen. > 3-4 volte rispetto alla pop. gen. > 2-3 volte rispetto alla pop. gen. 34% dopo 30 aa di pancolite 5-10% SINDROMI EREDITARIE Queste sindromi sono responsabili di una piccola parte dei tumori maligni colorettali (3-6%). Vengono definite ereditarie in quanto il paziente eredita una mutazione in un gene chiave dei processi di regolazione della proliferazione e differenziazione cellulare o di riparazione delle mutazioni. La conoscenza delle mutazioni ha consentito di ideare test genetici capaci di identificare la condizione di portatore, da sottoporre quindi a specifiche strategie di prevenzione. POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE (FAP) La FAP è un sindrome genetica ereditata in modo autosomico dominante, causata dalla mutazione a carico del gene APC. E’ caratterizzata dall’insorgenza fin dalla giovane età di centinaia, migliaia di polipi adenomatosi nel colon retto, con inevitabile evoluzione in senso carcinomatoso. Viena consigliata l’esecuzione di una colonscopia a partire dai 10-12 anni di età ogni 1-2 anni, riducendo la frequenza al passare di ogni decade; dopo i 50 anni, si consiglia di seguire le raccomandazioni valide per rischio generico (colonscopia ogni 5-10 anni). Viene inoltre consigliata una gastroscopia ogni 6 mesi-4 anni, a seconda del diametro delle lesioni polipose. CANCRO COLO-RETTALE NON POLIPOSICO EREDITARIO (HNPCC) La HNPCC è un sindrome genetica ereditata in modo autosomico dominante, caratterizzata da una forte predisposizione a sviluppare CCR in età adulta. Questa sindrome si sviluppa in seguito ad una mutazione a carico dei geni che formano il mismatch-repair system (MMRS) Sono stati proposti criteri clinici ( di AMSTERDAM ), recentemente revisionati, per individuare sulla base di roteri clinici i pazienti affetti da questa sindrome: presenza nella stessa famiglia di tre parenti di primo grado con CCR o di tumori a localizzazione extra-intestinale (tenue, endometrio, uretere, pelvi renale), distribuiti in due generazioni successive, con almeno un caso diagnosticato prima dei 50 anni. (Tab.5) 56 Criteri di AMSTERDAM II Identificazione clinica dei soggetti con verosimile HNPCC. Presenza di almeno 3 individui imparentati affetti da uno dei seguenti tumori: Carcinoma Colorettale, Carcinoma dell’endometrio, Carcinoma del piccolo intestino, Carcinoma dell’uretere o del bacinetto Due dei tre sono parenti di primo grado Sono coinvolte almeno due generazioni Almeno uno dei soggetti si è ammalato prima dei 50 anni Si può escludere che si tratti di poliposi familiare Le diagnosi sono certe E’ disponibile un test per lo screening genetico in soggetti a rischio di HNPCC I pazienti portatori del gene dovrebbero iniziare la sorveglianza colonscopica dai 25 anni di età o 5 anni prima dell’età del parente più giovane alla diagnosi, e continuare con controlli annuali Si consiglia inoltre, anche se l’efficacia non è stata ancora dimostrata, uno screening per cancro endometriale, incominciando dai 25-35 anni di età, mediante VABRA o ecografia con sonda T-V. In assenza di test genetici, i parenti di I° grado di un individuo affetto, che hanno una probabilità del 50% di sviluppare CCR, dovrebbero sottoporsi a colonscopia ogni 1-2 anni a partire dai 20-30 anni di eta’ e annualmente dopo i 40 anni oppure ogni 1-2 anni a partire dai 25 anni. FAMILIARITA’ In circa il 15-20% dei casi il CCR si presenta in pazienti con una familiarità semplice o complessa Familiarità Complessa. 1 PARENTE di 1° grado con CCR diagnosticato prima dei 50aa oppure 2 PARENTI di 1° grado affetti da CCR Familiarita’ Semplice. 1 PARENTE 1° grado con CCR diagnosticato dopo i 50aa Complessa La colonscopia deve essere ripetuta ogni 10 anni Semplice Nei soggetti che presentano un solo familiare di primo grado affetto da CCR con malattia diagnosticata dopo i 50 aa, le linee guida attuali consigliano un atteggiamento di prevenzione analogo a quello suggerito nella popolazione a rischio medio (SOF + colonscopia nei positivi) a partire però dai 40 anni di età. Peraltro anche in questo sottogruppo di rischio la colonscopia, quando eseguibile, dovrebbe rappresentare la metodica di scelta a partire da 50 anni e comunque 10 anni prima dell’età di esordio del caso indice. MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI (M.I.C.I) Nelle MICI il rischio di CCR è aumentato in relazione ad età d’esordio della malattia, durata ed estensione della stessa. Per la RCU la presenza contemporanea di Colangite Sclerosante Primitiva (PSC) rappresenta un ulteriore fattore di rischio. Sia per la RCU che per la MC il rischio aumenta di 0.5-1% all’anno dopo 8-10 anni di malattia L’obiettivo primario della sorveglianza nei pazienti con MICI è quello di rilevare sia i polipi adenomatosi, che aree di displasia su mucosa piatta. 57 RETTOCOLITE ULCEROSA Il rischio diventa significativo dopo 8-10 anni dalla diagnosi di Pancolite e dopo 15 anni da quella di Proctite ulcerosa. Dopo tali date è consigliata l’esecuzione di una coloncopia ogni 2 anni, con l’esecuzione di biopsie multiple random anche su mucosa apparentemente indenne. MALATTIA DI CROHN Nella Malattia di Crohn i dati sul rischio di CCR sono ancora controversi, anche se non sembrerebbero dissimili da quanto noto per la colite ulcerosa. Viene peraltro consigliato un controllo colonscopico analogo a quanto suggerito per la CU per pazienti con Crohn a localizzazione colica STORIA PERSONALE DI POLIPOSI O CCR La storia personale serve ad indirizzare criteri corretti di sorveglianza e di follow-up dopo polipectomia o resezione del colon per CCR, al fine di salvaguardare la prognosi del paziente con l’intento di ottimizzare l’uso delle risorse disponibili FOLLOW-UP DOPO POLIPECTOMIA I pazienti che hanno eseguito una polipectomia endoscopica hanno un rischio aumentato di sviluppare successivamente altri polipi o CCR. ll rischio peraltro risulta significativamente aumentato rispetto alla popolazione generale in presenza di un adenoma di diametro maggiore di 1 cm, villoso, con aree di displasia severa, ovvero in caso di adenomi multipli in numero ≥ 3. FATTORI DI RISCHIO DI CANCERIZZAZIONE DEGLI ADENOMI Numero 1 2 3 >3 Rischio Relativo 8% 10% 16% 50% Dimensione < 1 cm 1-2 cm > 2 cm Rischio Relativo 1,3% 9,5% 46% Tipo istologico Rischio Relativo Tubulare Tubulo – Villoso Villoso 4,8% 22,5% 40,7% Lo scopo della sorveglianza è quello di rimuovere le lesioni metacrone. Dopo asportazione di 1 adenoma tubulare di diametro inferiore al cm, non è prevista nessuna sorveglianza. Dopo asportazione di adenomi multipli, o singolo superiore al cm, anche con focolai di displasia severa, con colonscopia totale ottimale in cui siano state asportate tutte le lesioni sincrone (clean colon) viene consigliata una nuova Colonscopia dopo 3 anni e successivamente se negativa dopo 5 anni. In caso di colonscopia non ottimale alla prima indagine, è suggerita una seconda colonscopia ad 1 anno. Dopo asportazione di adenoma con focolaio di cancro invasivo (polipo cancerizzato), la colonscopia viene suggerita ogni 6 mesi per 2 anni e quindi ogni anno fino a 5 anni Interruzione del follow-up dopo il compimento dei 75 anni di età. (Tab. 7) 58 INTERVALLI APPROPRIATI DI FOLLOW-UP DOPO ASPORTAZIONE DI POLIPO ADENOMATOSO Adenoma tubulare unico < 1 cm Adenoma singolo > 1 cm Adenomi multipli Adenomi con Displasia Severa Pancolonscopia dopo 1 anno; se negativa (Clean Colon) nessuna sorveglianza successiva Pancolonscopia dopo 1 anno; se negativa (Clean colon)successivi controlli dopo 3-5 anni Adenomi con focolaio di Ca invasivo (non operati) Colonscopia ogni 6 mesi per 2 aa Ogni anno fino a 5 anni; quindi ogni 3-5 anni Interruzione del Follow-up Valutare età/patologia associata In ogni caso dopo i 75 anni FOLLOW-UP DOPO INTERVENTO PER CCR Pancolonscopia annuale per i primi 2 anni, ogni 3 anni di seguito Dopo ricostruzione colo rettale per ca del retto, controlli rettoscopici ogni 6 mesi per 2–3 anni; pancolonscopia a 2 e 5 anni Se non è stato possibile eseguire una pancolonscopia pre-operatoria (Es. per neoplasia stenosante) occorre eseguirla entro 3-6 mesi dall’intervento Dubbia l’utilità di proseguire il follow-up dopo i 75 anni o in caso di gravi patologie concomitanti; il controllo dovrebbe essere comunque limitato alla diagnosi precoce di recidiva (controllo dell’anastomosi per 2-3 anni) 59 BIBLIOGRAFIA Ferlay J, Bray F, Sankila R and Parkin DM. EUCAN; Cancer Incudence, Mortality and Prevalence in the European Union 1997, version 4.0. IARC Cancer Base N° 4. Lyon, IARC Press 1999. Limited version edition available from: URL:http://dep.iarc.fr/eucan/eucan.htm Last updated on 17/01/2002. Boyle P, Langman JS. ABC of colorectal cancer. Epidemiology. BMJ 2000; 321.805-808. Burt RW. Colon cancer screening. Gastroenterology 2000:119:837-853. Giovannucci E, Slampfer MJ. Coldilz GA. et al. Multivilamins, folate and colon cancer in women in the Nurses ' Health Study. Ann Ìntern. Med 1998:129:517-524. Mandel JS. Church TR. Bond JH, e al. The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer. N Engl J Med 2000:343:1603-1607. Ponz de Leon M, Percesepe A. Pathogenesis of coloreclal cancer. Digest Liver Dis. 2000:32:807-821. Rex DK, Johnson DA. Liebermun DA, et al. Colorectal cancer preventìon 2000: screening recommendations of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroentero! 2000:95:868-877. Sandler RS. Cancro colorettale. In: Fattori di rischio e prevenzione in gastroenterologia. Centro Scientifico Editore. 1997. Scholefìeld JH. ABC of colorectal cancer. Screening. BMJ 2000:321: 1004 -1006. Smith AM, Watson SA. Gastrin and gastrin receptor activation: an early event in the adenoma-carcinoma sequence. Gut 2000:47:820-824. Winawer S., Fletcher R. Colorectal Cancer Screening and Surveillance : Clinical Guidelines and Rationale – Update Based on New Evidence. Gastroenterology 2003; 124: 544-560. Swaroop V.G., Laarson M.V. Colonscopy as a Screening Test for Colorectal Cancer in Average – Risk Individuals .Mayo Clin Proc.2002; 77:951-956.ù Rogier E. Ven Gelger., C Yung nio et al . Computed Tomographic Colonography Compoared with Colonoscopy in Patients at Increased Risk for Colorectal Cancer. Gastroenterology 2004; 127:41-48. Linee Guida per lo Screening del Carcinoma del Colon-Retto . Decreto Legge Regione Lombardia n° 25954 del 30 Dicembre 2002. Linee Guida su: Sceening, Diagnosi Precoce e Trattamento multidisciplinare del cancro del colon-retto. Programma nazionale per le Linee guida N°2 . Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali(ASSR). Ottobre 2003. 60 IL CARCINOMA DELLA PROSTATA COMPO SI ZIONE DEL GRUPPO DI LAVORO Dr Carlo Romano Coordinatore Clinica Castelli Dr Antonio Ranieri Membro A.O. Bolognini di Seriate Dr Domenico Morosini, Membro Policlinico San Pietro Dr Giulio Borgonovo Membro A.O. OO.RR. Bergamo Dr Maurizio Gozo Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Oscar Fenice Membro Cliniche Gavazzeni Dr.ssa Paola Tagliabue, Membro Medico di Medicina Generale - membro SIMG Dr Paolo Belvisi, Membro Casa di Cura Beato don Luigi Palazzolo BG Dr Santino Silva Membro ASL Bergamo Dr.ssa Caterina Messina Rappresentante DIPO A.O. OO.RR. Bergamo 61 INTRODUZIONE Se lo scopo di un programma di screening é quello di diagnosticare una malattia nella fase sub-Clinica, ovvero nell’individuo apparentemente sano, con l’intento di evitare una evoluzione fatale o comunque una compromissione della qualità di vita, é necessario poterne definire i concetti, sia in termini di screening di massa, screening mirato, programma di diagnosi precoce. Ad oggi in campo oncologico lo screening é stato dimostrato utile per tumori di mammella, colon, e cervice uterina; infatti per queste localizzazioni i programmi di screening hanno determinano una riduzione dell’indice di mortalità onco-specifica. Per altri tumori, incluso il CA prostata, i dati sono controversi e senza una specifica definizione. DIMENSIONI DEL PROBLEMA Negli Stati Uniti, il carcinoma della prostata costituisce la forma più comune di tumore di tipo non epiteliale tra i soggetti di sesso maschile. Dopo il carcinoma del polmone, é responsabile del maggior numero di morti per cancro tra i maschi. Si stima che nel 1995 siano stati diagnosticati 244.000 nuovi casi di carcinoma della prostata e che 44.400 individui siano morti a causa di questa malattia negli Stati Uniti. Il rischio di sviluppare la neoplasia aumenta con l’età, a partire dai 50 anni; l’incidenza é più elevata tra gli afroamericani. Dal momento che colpisce soprattutto soggetti anziani, il carcinoma prostatico si classifica al 21° posto tra i tumori in quanto a perdita di anni di vita. Tra il 1973 ed il 1991, il tasso di mortalità standardizzato per età del carcinoma della prostata é aumentato di oltre il 20%, per gli individui di sesso maschile degli Stati Uniti, il rischio di morte per CA prostatico é del 3,4% durante l’arco di tutta la vita. Negli ultimi anni, l’incidenza riferita per questo tumore é aumentata del 6% ogni anno, soprattutto per effetto degli sforzi per la diagnosi precoce. Poiché l’estensione locale del tumore oltre la capsula prostatica si associa solo raramente alla comparsa di sintomi clinici, una quota compresa tra 1/3 e 2/3 dei Pazienti si presenta con malattia localmente avanzata, o con metastasi a distanza già al momento della Diagnosi. I tassi di sopravvivenza a 10 anni si attestano al 75% quando il tumore é confinato alla prostata, al 55% quanto é avanzato localmente, e al 15% quando sono presenti metastasi a distanza. Anche la morbilità associata alla progressione può essere di notevole entità e può includere ostruzione delle vie urinarie, dolore osseo e altre conseguenze tipiche di un tumore metastatico. FATTORI DI RISCHIO FAMILIARITÀ I fattori che determinano il rischio di sviluppare un CA prostatico clinicamente significativo non sono ancora ben noti; comunque alcuni sono stati identificati. Il più importante fattore di rischio sembra essere la: ereditarietà. Se un membro di una famiglia di primo grado, (fratello o padre) presenta la malattia, il rischio é raddoppiato. Se due o più membri della stessa famiglia ne risultano affetti, il rischio aumenta da 5 a 11 volte. In ogni caso solo una piccola sottopopolazione di individui con CcP (circa il 9%) si può definire vero CaP ereditario definito come tre o più parenti affetti o almeno due che hanno presentato la manifestazione della malattia precocemente “prima dei 55 anni di età”. La frequenza delle neoplasie scoperte all’autopsia é grossomodo la stessa nelle diverse parti del mondo. Questo é un dato che é in netto contrasto con l’incidenza di CA prostatico clinico che differisce ampiamente nelle differenti aree geografiche, che si presenta alto negli USA e in NORD EUROPA e basso nel SUD-EST ASIATICO. Comunque la popolazione maschile giapponese trasferita dal Giappone alle HAWAII presenta un aumentato rischio di CaP, e se gli stessi passano nella California presentano un rischio paragonabile a quello della Popolazione maschile americana. 62 FATTORI ESOGENI Questi riscontri indicano che fattori esogeni influenzano il rischio di pregressione dal cosiddetto CaP latente al CaP clinico. L’identità di questi fattori é ancora oggetto di studio ma un alto contenuto di grassi animali nella dieta potrebbe rivelarsi importante nell’aumento del rischio di sviluppare un CaP. Altri fattori includono un ridotto apporto di Vitamina E ed isoflavoni . L’impatto protettivo della luce solare é stato anche oggetto di discussione, ed é stato avanzato che il rischio di sviluppare un CaP clinico sia inversamente proporzionale alla esposizione solare. PREVENZIONE PRIMARIA MODIFICAZIONE DELLO STILE DI VITA La questione fondamentale é comunque che ancora NON esiste sufficiente evidenza scientifica per raccomandare variazioni dello stile di vita (ridotto apporto di grasso animale oppure aumentato apporto di frutta, cereali, vegetali e vino rosso) allo scopo di ridurre il rischio. Esiste scarsa evidenza di tutto questo e tale incertezza dovrebbe essere riportata ai Pazienti che possono fare richieste specifiche sull’impatto della dieta. In conclusione rimane certamente una popolazione a rischio tutti i membri della stessa famiglia in cui si può identificare ereditarietà del CaP PREVENZIONE SECONDARIA SCREENING DEL CARCINOMA PROSTATICO ACCURATEZZA DEI TEST DI SCREENING I principali test di screening per il CaP sono l’esplorazione rettale manuale, il dosaggio dei marcatori tumorali (antigene prostatico specifico PSA) e l’ecografia transrettale. Lo standard di riferimento (GOLD STANDARD) per queste indagini é la conferma della malignità della malattia mediante l’analisi istologica del tessuto ottenuto mediante biopsia o asportazione chirurgica. Sensibilità e specificità dei test di screening di CaP non possono essere determinate con certezza, poiché, di solito non sono effettuate biopsie in Pazienti che risultano negativi ai Test; i falsi negativi passano inosservati a meno che non sia eseguita una biopsia prostatica per altre ragioni. Questa incompletezza di informazioni circa il numero dei falsi positivi e dei falsi negativi rende impossibile calcolare con precisione sensibilità e specificità. Solo il valore predittivo positivo (VPP cioè la probabilità che vi sia effettivamente un tumore quando il test é positivo) può essere stimato con un certo margine di sicurezza, ma solo in modo approssimativo, a causa della scarsa accuratezza dello standard di riferimento. L’agobiopsia , il tipico standard di riferimento usato per calcolare sensibilità e specificità, ha essa stessa una sensibilità limitata. Uno studio ha riportato che, in almeno il 19% dei Pazienti con una prima biopsia prostatica negativa, ma con risultati anomali ai test di screening, l’esecuzione di una seconda biopsia prostatica ha documentato la presenza di tessuto tumorale maligno. 63 Gli studi, inoltre, differiscono l’uno dall’altro circa l’estensione del campionamento a cui viene sottoposta la ghiandola durante l’agobiopsia. Gli studi più recenti, in cui la prostata é sottoposta a prelievi multipli eseguiti su più sezioni dell’organo, forniscono uno standard di riferimento diverso rispetto alle agobiopsie degli studi più datati, in cui si eseguiva una campionamento più limitato. Questi problemi metodologici causano un’ampia variabilità nelle stime di sensibilità, specificità e VPP dei test di screening, e sono responsabili delle attuali controversie sui veri valori di questi parametri. L’ESPLORAZIONE RETTALE é il più vecchio test di screening per il CaP. Tuttavia la sua sensibilità é bassa poiché il dito dell’esaminatore riesce a palpare solo il versante posteriore ed i due versanti laterali dell’organo. Gli studi più recenti affermano che l’esplorazione rettale ha una sensibilità del 55-68% nella individuazione dei tumori prostatici in soggetti asintomatici [ma studi che si sono serviti di protocolli di screening diversi hanno riportato anche valori più bassi, intorno al 18-22%]. Negli individui asintomatici il VPP si attesta intorno al 6-33%, ma sembra che possa raggiungere valori più elevati quando la manovra viene eseguita da urologi invece che da medici di base Gli studi suggeriscono che il 25-35% dei tumori insorge in aree della prostata che non sono accessibili al dito esaminatore. I tumori in stadio A non sono palpabili per definizione . IL DOSAGGIO DEI MARCATORI TUMORALI Un altro metodo per eseguire lo screening del CaP é quello di valutare l’aumento della concentrazione serica di alcuni marcatori tumorali (per es. PSA e Fosfatasi acida prostatica) . Alcuni studi di screening hanno riscontrato una concentrazione di PSA superiore a 4 ng/dl in più dell’80% dei soggetti con un carcinoma della prostata asintomatico, sebbene studi condotti con protocolli di screening diversi abbiano attribuito a questo stesso valore una sensibilità del 29%. Nella maggior parte degli studi di screening condotti in soggetti asintomatici, il dosaggio del PSA presenta un VPP del 28-35% . Il VPP del PSA in casi negativi all’esplorazione rettale é di circa il 20% Non é chiaro se il VPP mantenga lo stesso valore anche quando lo screening viene condotto nella popolazione generale, poiché nella maggior parte degli studi i partecipanti sono Pazienti dei reparti di urologia o volontari reclutati sul territorio mediante campagne pubblicitarie e alcuni studi suggeriscono che essi presentano caratteristiche diverse dalla popolazione generale. La fosfatasi acida prostatica possiede una sensibilità (10-20% per tumori in stadio A e B) e un VPP (inferiore al 5%) ancora più basse, ed é stata completamente sostituita dal PSA nel programmi di screening. L’innalzamento dei livelli di PSA non é un indice specifico di Cap Patologie prostatiche benigne come ipertrofia e prostatite possono causare risultati falsamente positivi, circa il 25% degli uomini con ipertrofia prostatica benigna e nessuna evidenza di tumore hanno livelli elevati di PSA. In molti di questi casi, lo screening é già positivo per altri test ( per esempio esplorazione rettale). Sono stati fatti tentativi per migliorare l’utilità Clinica dei valori del PSA 1. utilizzando parametri di riferimento correlati ad età e razza; 2. impiegando la cinetica delle modificazioni della concentrazione di PSA nel tempo; 3. la correzione del volume prostatico (densità del PSA), 4. uso del rapporto PSA libero/legato; 5. uso del rapporto tra PSA urinario e serico; 6. uso di metodi ultrasensibili algoritmi che combinano il Psa con altri indicatori patologici e prognostici. Sfortunatamente, ci sono molti fattori che possono condizionare l’interpretazione delle concentrazioni del PSA. In aggiunta alla età e alla razza, sono stati riportati innalzamenti dei valori 1. dopo moderato esercizio 2. dopo manipolazione della prostata, 3. esiste una variazione circadiana 64 4. differenze tra Pazienti ambulatoriali o costretti a letto. 5. differenze di metodo possono portare a confusione. 6. oltre che nella prostata il PSA é stato identificato in molti altri tessuti.. Nonostante il PSA possa rilevare il 2-4% di tumori precoci nella popolazione normale, non é stata data risposta al problema se il cancro rivelato così in anticipo necessiti realmente di terapia o se anche lasciato in loco sarà indolore e non causerà problemi al soggetto. Non a caso nella seconda edizione della Guide to Clinical preventive Service, che é un resoconto della US Preventive Services Task-force, la raccomandazione concernente il cancro alla prostata dice quanto segue: LO SCREENING DI ROUTINE DEL CANCRO DELLA PROSTATA CON ULTRASONOGRAFIA TRANS-RETTALE, NON É RACCOMANDATO. L’ESPLORAZIONE RETTALE, IL PSA E/O PREVENZIONE DEL CA PROSTA TICO: RACCOMANDAZIONI SINTETICHE La maggior parte dei Registri Tumori fa rilevare un’aumentata incidenza del CaP. Da circa 20 anni, prima negli USA e Canada, e da circa 10 anni, anche se in forma meno evidente, più lenta, in molti paesi occidentali industrializzati, l’incidenza ha subito un rapido aumento, grossolano, in certi paesi fino a circa 10 volte, per poi diminuire nuovamente fino ad attestarsi su valori di circa 1,5 – 2volte rispetto a quella attesa, in base al trend storico degli ultimi 30 anni. Il fenomeno é stato spiegato essenzialmente con l’aumentato uso, in questi paesi, del dosaggio dell’antigene prostatico specifico PSA, in forma di screening “opportunistico” , con conseguente diagnosi anticipata di un numero molto elevato di carcinomi asintomatici e pre-clinici. La mortalità sembra non essersi invece sostanzialmente modificata. La discrepanza tra l’aumento grossolano dell’incidenza e la sostanziale stabilità della mortalità (una limitata flessione osservata negli ultimi anni in alcuni paesi non é necessariamente da ascrivere alla diagnosi precoce mediante PSA, essendo da molti spiegato con il miglioramento del controllo mediante terapia, specie nelle forme avanzate), che perdura oltre un decennio dopo il picco di incidenza, suggerisce che l’anticipazione diagnostica causa del picco di incidenza sia mediamente di almeno 10 anni. Tenendo conto dell’aspettativa di vita relativamente limitata in alcune fasce d’età oggetto dello screening opportunistico, l’elevata anticipazione diagnostica suggerisce la possibilità che parte dei carcinomi identificati in tale modo sia di fatto “sovradiagnosticata, latente” dotata di scarsa aggressività e, in assenza di screening destinata a non manifestarsi Clinicamente nella vita. L’esistenza nell’uomo di una elevata prevalenza di carcinomi latenti “oltre il 30% i maschi oltre i 50 anni di età” é ben documentata da studi autoptici di popolazioni . Poiché al momento non appare prevedibile una riduzione di incidenza del CaP attraverso una prevenzione primaria efficace, la prevenzione secondaria (screening spontaneo, opportunistico od organizzato che sia) potrebbe rappresentare, assieme alla terapia il mezzo fondamentale per influire sulla storia naturale della malattia, riducendone la mortalità. Il PSA appare lo screening più confacente allo scopo per considerazioni complessive di costi , convenienza ed accuratezza che pure necessita un rigoroso controllo di qualità della sua determinazione. Per altro, perché una procedura di screening sia accettabile sia a livello individuale che di popolazione, necessita che l’efficacia “riduzione della mortalità” e il rapporto costi/benefici siano confermati oltre ogni dubbio. La sola dimostrazione di una anticipazione diagnostica non può essere sufficiente a garantire l’efficacia dello screening “riduzione effettiva della mortalità”. L’evidenza di riduzione di mortalità suggerita da studi non controllati di screening é stata oggetto di molte critiche in letteratura e non sembra sufficientemente affidabile per supportare la raccomandazione dello screening come pratica corrente. La sovradiagnosi e il sovratrattamento costituiscono gli effetti negativi rilevanti sia per la loro frequenza sia per la loro importanza, anche per le implicazioni e i costi psicologici, (ansia, tensione, isolamento) e la morbilità psicosociale (possibili disturbi della sessualità e disturbi depressivi). 65 Non stupisce che molti consessi scientifici nazionali, non ultima la Comunità Europea, abbiano ribadito la non eticità dello screening quale pratica corrente in assenza di una dimostrazione d’efficacia. Altra cosa, é ovviamente l’uso del PSA in ambito Clinico, nell’occasione di una consultazione medica, poiché in questa circostanza il medico ha gli elementi anamnestici (esiti d’altri Test, precedenti dosaggi del PSA, valutazioni di fattori di rischio e familiarità) che gli consentono di valutare l’opportunità del dosaggio del PSA anche in assenza di sintomi di neoplasia, nonché la possibilità di informare il Paziente sui pro e sui contro di tale indagine. Non c’é dubbio poi che il PSA sia di grande utilità per la diagnosi differenziale di quadri che suggeriscano anche un minimo dubbio di neoplasia in associazione ad altri accertamenti. BIBLIOGRAFIA Le sotto elencate raccomandazioni sono riportate nel documento finale di consenso elaborato a seguito della Consensus conference di Firenze del 2003 e edito a cura di: Ass. Italiana di Epidemiologia, Ass. Italiana Medicina Nucleare, Ass. Italiana Oncologia Medica, Ass. Italiana Medici di famiglia, Ass. Urologi Italiani, Centro per lo Studio e la Prevenzione oncologia Firenze,mGruppo Italiano per lo screening del Cervico-Carcinoma, Gruppo Uro-Oncologico del Nord-Est, Società Italiana di Andrologia, Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica, Società Italiana di chirurgia Oncologica, Società Italiana di Genetica Umana, Società Italiana di Medicina Generale, Società Italiana di Psico-oncologia, Società Italiana di Statistica medica ed Epidemiologia Clinica, Società Italiana di Urodinamica, Società Italiana di Urologia Oncologica, Società Urologia Nuova. 1. non esiste al momento, in base all’evidenza scientifica indicazione all’esecuzione dello screening di soggetti asintomatici mediante PSA, sia quale provvedimento sanitario di popolazione (invito attivo di residenti selezionati in base all’età) che spontaneo (raccomandazione alla popolazione di sottoporsi al dosaggio periodico del PSA). 2. il PSA resta un valido presidio, in occasione di consultazione Medica, per la diagnosi precoce e per la diagnosi differenziale del carcinoma prostatico ove esista un sospetto Clinico anche minimo di tale patologia. 3. il dosaggio del PSA in soggetti asintomatici potrà essere prescritto in occasione di consultazione medica, a giudizio del sanitario, in base agli elementi Clinici a Sua conoscenza e previa informazione del Paziente su pro e contro della determinazione del marcatore in assenza di un sospetto diagnostico o di fattori di rischio. Raccomandazioni della US GUIDE TO CLINICAL PREVENTIVE SERVICE: 1. Lo screening di routine del cancro della prostata con l’esplorazione rettale, il marker tumorale serico, la ultrasonografia NON E’ RACCOMANDATA . 2. Qualora il Medico decida di sottoporre il Paziente ad un approfondimento diagnostico nel sospetto di un Ca della prostata e’ indicato fare riferimento allo specialista urologo e, per quanto concerne la ultrasonografia con agobiopsia prostatica a specialisti e a centri che si interessano del problema e che sono in grado di poter eseguire consequenzialmente una manovra invasiva quale la agobiopsia prostatica. BIBLIOGRAFIA SE LE ZIONATA 1. Eau European Association Of Urology: Guidelines On Prostate Cancer 2. Consensus Conference Di Firenze Del 17.05.2003 3. Us Preventive Services Task Force: Guide To Clinical Preventive Service 4. Www.Progettooncologia.Cnr.It 66 ALLEGATI Progetti Strategici Oncologia Il contenuto degli allegati è stato estratto dal documento : Basi Scientifiche per LINEE GUIDA: Prostata pubblicato sul sito www.progettooncologia.cnr.it Il sito raccoglie informazioni, risultati e documenti prodotti dalle varie iniziative. DIAGNOSI PRECOCE E SCREENING Poiché non è prevedibile una riduzione d'incidenza della malattia attraverso una prevenzione primaria efficace, non vi è dubbio che la prevenzione secondaria rimanga l'unico mezzo teoricamente disponibile per influire sulla storia naturale della malattia e ridurre la mortalità. Il mezzo ipotizzabile è quindi lo screening, individuale-opportunistico o di popolazione: il test di screening che appare più confacente allo scopo, per considerazioni complessive di costi, convenienza ed accuratezza diagnostica, è quello del PSA. Affinché una procedura di screening sia accettabile sia a livello individuale che di popolazione, è necessario che l'efficacia, in termini di riduzione della mortalità, e il rapporto costo/beneficio siano confermati oltre ogni dubbio, mediante studi prospettici controllati randomizzati. Va tenuto presente che il costo di uno screening indiscriminato della popolazione maschile, al di sopra dei 50 anni di età, è pressoché insostenibile per qualunque comunità. Simili studi, in corso in Europa (ERSPC) e negli USA (PLCO), hanno arruolato oltre 200.000 soggetti e dovrebbero produrre i primi dati relativi all'impatto dello screening sulla mortalità attorno al 2005. Pertanto, fino ad allora non sarà possibile definire l'utilità o meno dello screening. L'evidenza di riduzione di mortalità suggerita da studi non controllati di screening, quale quello condotto in Tirolo o studi controllati, ma con bias di disegno, come quello condotto in Quebec, non è scientificamente accettabile per la sua inaffidabilità statistica ed è ampiamente contraddetta da altrettanta, se non superiore evidenza non controllata suggerita dallo studio comparativo Seattle/Connecticut e da quello relativo all'andamento dell'incidenza e della mortalità negli USA, riguardo al carcinoma della prostata. Peraltro, questi studi controllati ed altri studi pilota di screening hanno dimostrato che l'anticipazione diagnostica ottenibile è molto elevata, oltre 10 anni, e che, in particolare per l'aspettativa di vita limitata dei soggetti candidati allo screening, buona parte dei casi diagnosticati non era destinata a manifestarsi clinicamente nell'arco della vita. Una simile sovradiagnosi, quantizzata a seconda della aggressività dello screening dal 50 (un carcinoma "latente" ogni due carcinoma potenzialmente letali) al 300% (tre carcinoma "latenti" per ogni carcinoma potenzialmente letale), viene seguita pressoché abitualmente da un sovratrattamento, essendo a tutt'oggi impossibile distinguere un carcinoma "latente" da un carcinoma potenzialmente letale. La notevole anticipazione diagnostica, la sovradiagnosi e il sovratrattamento costituiscono importanti effetti negativi dello screening, sia per la loro frequenza che per la loro entità. Basti pensare come l'anticipazione o ancor peggio la gratuità della consapevolezza di malattia e degli effetti collaterali delle terapie, sottopongano l'individuo a biopsie prostatiche non necessarie e per la bassa specificità dei test diagnostici lo espongano alla possibile morbilità di trattamenti molto invasivi, come la prostatectomia radicale, non esente da complicazioni quali l'impotenza sessuale o l'incontinenza, che possono avere un effetto drammatico sulla qualità della vita. È più che evidente che lo screening abbia "comunque" considerevoli aspetti negativi e quindi una sua attuazione non può prescindere, per motivi etici, da una dimostrazione della sua efficacia e da una valutazione del bilancio tra effetti negativi e positivi. Non stupisce che molti consessi scientifici, non ultima la Comunità Europea, abbiano ribadito la non eticità dello screening su qualsiasi soggetto in assenza di una dimostrazione di efficacia. Purtroppo alcune autorevoli associazioni come l'Associazione Americana di Urologia (AUA) e l'Associazione Americana per il Cancro (ACS) hanno prodotto raccomandazioni relative all'opportunità del dosaggio del PSA nei maschi di età superiore ai 50 anni, sia pure in assenza di evidenza scientifica che lo giustifichi. Questo, assieme ad una diffusa campagna a favore dello screening da parte dei mezzi d'informazione e di "testimonial" importanti, quantomeno non documentati, hanno fatto sì che, certamente negli USA, 67 ma recentemente anche in Europa, lo screening "opportunistico" si sia molto diffuso. Questo non solo costituisce un problema per gli studi randomizzati in corso, essenziali per la definizione dell'efficacia dello screening, con "contaminazione" della popolazione di controllo e perdita di potenza statistica, ma soprattutto espone i soggetti esaminati ai rischi sopraindicati dello screening senza che si possa promettere loro un beneficio verosimile e tanto meno quantizzarlo. Allo stato attuale delle conoscenze non è pertanto lecito, al di fuori di studi prospettici di efficacia dei quali si attende l'esito, sottoporre indiscriminatamente la popolazione maschile a test diagnostici, quali il PSA, in assenza di sintomi basandosi unicamente sul maggiore rischio legato all'età. Altra importanza assume invece l'uso del PSA in ambito clinico, per la diagnosi differenziale di quadri che presentino anche un minimo dubbio di neoplasia: in queste situazioni il PSA è di grande utilità per la diagnosi tempestiva, in associazione alla esplorazione rettale e alla ecografia transrettale. RUOLO DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE (MMG) Screening e diagnosi precoce È diventato abituale, in anni recenti, che pazienti di età media richiedano al medico di famiglia di inserire il dosaggio del PSA tra gli esami di routine o da effettuare per altre motivazioni cliniche. Tale richiesta deriva da iniziative di informazione non sempre adeguate e non è eticamente giustificato accondiscendere a questa, senza aver chiarito che l'eventuale riscontro della presenza di cancro prostatico può indurre a scelte terapeutiche non scevre da importante morbilità associata, senza garantire adeguato beneficio. Non è ancora giustificato che il medico di medicina generale solleciti l'adesione dei suoi pazienti ad iniziative di screening, se non inquadrate in studi clinici randomizzati e controllati; né che proponga, a titolo di ricerca di casi (case finding), l'esplorazione rettale o il dosaggio del PSA in modo sistematico a pazienti asintomatici, che si presentino per altri disturbi. È opportuno invece che il medico di medicina generale: sappia che la familiarità diretta aumenta il rischio di sviluppare un tumore prostatico; conosca la tecnica dell'esplorazione rettale, per poter trarre vantaggio dalla sua esecuzione, anche quando indicata per altra patologia, non trascurando così un eventuale reperto prostatico significativo. tenga conto del fatto che i pazienti sottoposti a terapia chirurgica (TURP, adenomectomia) o alternativa (TUMT, TUNA) per ipertrofia prostatica benigna non sono protetti dall'insorgenza di un carcinoma prostatico; pertanto mantenga nei loro confronti un elevato indice di sospetto e non ometta qualsiasi iniziativa idonea alla diagnosi tempestiva. Diagnosi e stadiazione In presenza del sospetto di carcinoma della prostata, il medico di famiglia prescrive gli accertamenti di prima istanza ed attiva le consulenze specialistiche appropriate. In questa fase, la sua funzione, in base alla conoscenza delle procedure di diagnosi e di stadiazione e grazie alla comunicazione diretta con gli specialisti consultati, è quella di agevolare l'adesione alle procedure necessarie, per mezzo di un "counselling" appropriato alle caratteristiche umane e culturali del paziente, conosciute nel corso del rapporto continuativo di fiducia. Anche in questa fase, la funzione del medico di medicina generale è di facilitare l'adesione del paziente alle cure, sulla base della conoscenza generale degli approcci terapeutici indicati nelle varie fasi della malattia operando in connessione con i consulenti coinvolti: spiegando le modalità d'intervento ed il significato delle procedure proposte; fornendo le informazioni richieste sulle possibili sequele dei trattamenti (tipologia, probabilità, possibili procedure di recupero); chiarendo il rapporto tra costi e benefici e tra effetti collaterali e vantaggi della terapia; tenendo conto in ogni momento del sistema di valori del paziente. In caso di terapia farmacologica, il medico di medicina generale opera per promuovere la compliance ottimale per quanto riguarda i tempi e le posologie, provvedendo a gestire la terapia in regime d'integrazione (shared care) con lo specialista di riferimento. Il medico di base attua una sorveglianza attiva della possibile patologia iatrogena, trattandola in prima persona o facendo riferimento ai consulenti opportuni. Follow-up Il medico di medicina generale si integra con gli specialisti nel gestire il paziente dopo il trattamento: ricerca e tratta la patologia iatrogena insorgente a distanza dal trattamento; mantiene un atteggiamento vigile verso i segni di recidiva locale o a distanza, avviando, nel caso, il paziente alle consulenze e agli accertamenti opportuni. 68 IL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA COMPONENTI DEL GRUPPO DI LAVORO Dr Pino Amuso Coordinatore A.O. Bolognini di Seriate Dr Silvia Von Wunster Membro A.O. Bolognini di Seriate Dr Massimo Bardi Membro A.O. Bolognini di Seriate Dr Elio Tucci Membro A.O. Bolognini di Seriate Dr Rolando Brembilla Membro Policlinico San Pietro Dr Laura Colonna Membro Policlinico san Pietro Dr Antonella Villa Membro A.O. OO.RR. Bergamo Dr Nicola Vacca Membro A.O. OO.RR. Bergamo Dr Roberto Marzii Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Gabriella Cecchetti Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Pier Mario Salvini Rappresentante DIPO Cliniche Gavazzeni Dr Maria Teresa Lorenzi Membro Medico di Medicina Generale Dr Carla Laffranchi Membro Medico di Medicina Generale Dr Santino Silva Membro ASL Bergamo 69 INTRODUZIONE OBIETTIVI: 1. 2. 3. 4. Riduzione della incidenza e della mortalità del carcinoma della portio. Estensione dello screening ad una più ampia fascia di popolazione. Indicazione delle modalità di screening sulla base delle evidenze della letteratura e sull’analisi del rapporto costi/benefici. Indicazione del percorso diagnostico-terapeutico dei casi positivi allo screening sulla base delle evidenze della letteratura EPIDEMIOLOGIA Il carcinoma della cervice uterina è una malattia di notevole rilevanza sociale, rappresentando il secondo tipo di cancro più comune a livello mondiale tra le donne ed il 15% di tutti i tumori diagnosticati. Per effetto dell’introduzione dei programmi di screening si è registrata una riduzione dell’incidenza e della mortalità per cervicocarcinoma di circa il 70% dal 1950 al 1970 e di un altro 40% circa dal 1970 al 1995. Si stima tuttavia che ogni anno nel mondo si registrino 500000 nuovi casi e 330000 morti. In Italia l’incidenza media n è di 9.05/100000 donne e la mortalità di 2.42/100000. Nella provincia di Bergamo si sono registrati 100 nuovi casi nel 2001 ed 87 nuovi casi nel 2002. STORIA NATURALE Un’ampia serie di dati di morfologia , biologia molecolare e di epidemiologia identificano il virus dell’HPV come fattore di carcinogenesi. L’HPV agisce a livello dell’epitelio metaplastico della zona di trasformazione normale determinando una neoplasia intraepiteliale che col tempo può diventare invasiva. L’infezione è facilmente trasmessa per via sessuale. Molte giovani donne hanno una risposta anticorpale in grado di eliminare il virus dall’organismo nell’arco di 8-24 mesi. Sono considerati cofattori, in grado di consentire all’HPV l’induzione delle lesioni intraepiteliali, il fumo di sigaretta l’immunodepressione fattori dietetici. Nonostante decenni di studi, la storia naturale del carcinoma della cervice è ancora poco chiara. Si presuppone una progressione in due tappe per l’avvicinamento al carcinoma squamocellulare invasivo: 1. La displasia 2. Il carcinoma in situ Tuttavia recentemente il concetto che le lesioni di basso grado precedano necessariamente quelle di alto grado e queste ultime la neoplasia invasiva è stato messo in discussione. E’ infatti stato osservato, per esempio, che molte donne sviluppano una CIN 2-3 non preceduta da una CIN1 e che, seppur molto raramente, è possibile osservare neoplasie invasive in donne sottoposte a screening continuo ed adeguato. Sono stati effettuati molti studi longitudinali nel tentativo di determinare quali fossero le percentuali di progressione e di regressione della CIN. Una review della letteratura riporta: Una percentuale di progressione verso il carcinoma invasivo del 1.7% per le CIN complessivamente. 70 1% per il CIN 1, 12 % per le CIN 2-3 57% dei casi di CIN 1 32% dei casi di CIN 2-3. Una regressione nel Nell’arco di 24 mesi una progressione a neoplasia invasiva nello 0.47 % delle lesioni di basso grado 1.47% di quelle di alto grado, una percentuale di regressione del 47% delle lesioni di basso grado 35% di quelle di alto grado. In sintesi Progressione Regressione CIN 1 1% 57% CIN2 - CIN3 12% 32% CIN1 in 24mesi 0.47% 47% CIN2 - CIN3 in 24 mesi 1.47% 35% Tuttavia le conclusioni di queste reviews vanno valutate con cautela perché comprendono studi molto eterogenei per criteri diagnostici, caratteristiche della popolazione e durata del follow-up. CARATTERISTICHE CHE FAVORISCONO LA STRATEGIA PREVENTIVA 1. Ha un fattore di carcinogenesi ben definito, identificato nel virus dell’HPV, sessualmente trasmissibile 2. Ha una fase premaligna di molti anni che permette l’esecuzione di test citologici ripetuti in grado di ridurre l’eventuale impatto di eventuali esiti falsamente negativi 3. L’esame colpocitologico ( Pap Test) è in grado di riconoscere le forme pretumorali 4. La terapia delle lesioni intraepiteliali è efficace nel ridurre la progressione a neoplasia invasiva 5. L’esame colpocitologico è un test poco costoso e ben accetto dalle donne. 6. L’esame colpocitologico è caratterizzato da elevati valori di specificità, ma da una bassa sensibilità. PREVENZIONE PRIMARIA ABITUDINI SESSUALI Criterio fondamentale per ridurre il rischio di contrarre n’infezione da HPV è quello di evitare rapporti a rischio senza l’uso di un preservativo. È comunque molto importante che le pazienti a rischio per le malattie sessualmente trasmesse siano sensibilizzate ad attenersi ad un adeguato programma di screening. FUMO Il fumo di sigaretta è associato ad un aumento del rischio di carcinoma squamocellulare. Questo rischio è di circa tre volte quello delle non-fumatrici. 71 FATTORI DIETETICI Molti studi hanno dimostrato l’associazione tra l’assunzione di alcuni principi nutritivi e il rischio di cancro cervicale. In particolare una dieta ricca di vitamina A e probabilmente anche di vitamine C, E ed acido folico, è associata ad una riduzione del rischio. PREVENZIONE SECONDARIA La prevenzione del carcinoma della cervice uterina si basa su efficaci programmi di screening, combinati con il trattamento di ogni alterazione cervicale significativa. Tuttavia, per essere efficace, la prevenzione del cancro cervicale deve essere parte di una più complessiva politica sanitaria, con una forte componente educativa, al fine dei creare una consapevolezza tra le donne della malattia e dei benefici dello screening. Consiste nella identificazione di gruppi a rischio, che devono essere sottoposti ad un programma di screening personalizzato. Pazienti con immunosoppressione per sieropositività per HIV, assunzione di farmaci immunosoppressori o cortisonici. Pazienti esposte in utero al dietilstilbestrolo SCREENING DI POPOLAZIONE DEL CARCINOMA DELLA CERVICE CARATTERISTICHE DELLO SCREENING La citologia cervicale è teoricamente il test ideale per lo screening perchè: Il carcinoma della cervice ha una fase premaligna di molti anni che permette l’esecuzione di tests ripetuti in grado di ridurre l’impatto dei falsi negativi a livello individuale. Un tempo di progressione dalla neoplasia intraepiteliale al carcinoma invasivo di circa 10-20 anni E’ un test poco costoso e ben accetto dalle donne La terapia delle lesioni intraepiteliali è efficace nel ridurre la progressione a neoplasia invasiva. Nonostante l’ampia diffusione dello screening si stima che: Circa il 50% delle donne con diagnosi di carcinoma non ha mai effettuato il Pap test Circa il 10% delle donne con diagnosi di carcinoma non è stato sottoposto a screening nei precedenti 5 anni. Circa il 30% dei nuovi casi di tumore è correlabile ad errori di prelievo od interpretazione del Pap Test I restanti casi di carcinoma sono verosimilmente imputabili ad errori nel follow-up delle pazienti con neoplasia intraepiteliale o con anomalie dell’esame citologico. 72 10% Pap test mai eseguito Pap test>5 anni 30% 50% Falsi negativi Inadeguato follow-up 10% Al fine di un’adeguata prevenzione del carcinoma cervicale appare necessario: 1. Aumentare la percentuale di donne che si sottopongono allo screening 2. Assicurare una corretta frequenza di esecuzione dell’esame 3. Ridurre la percentuale dei falsi negativi 4. Assicurare un’adeguata gestione delle pazienti con Pap test anomalo. MODALITA’ DELLO SCREENING Nel 1996 la Commissione Oncologia Nazionale ha pubblicato le linee guida concernenti la prevenzione del carcinoma della cervice uterina, raccomandando l’esecuzione del Pap Test a tutte le donne con età compresa tra i 25 e i 65 anni e con frequenza triennale. Tuttavia queste modalità di esecuzione dello screening possono essere messe in discussione alla luce delle raccomandazioni di alcune società scientifiche, soprattutto statunitensi. A che età è corretto iniziare lo screening? La maggior parte delle società scientifiche americane sono concordi nella necessità di iniziare lo screening in età precoce ed in particolare dopo circa tre anni dall’inizio dell’attività sessuale e in ogni caso non oltre i 21 anni. Qual è la frequenza ottimale di ripetizione del Pap Test? Numerosi studi hanno dimostrato come non ci sia un reale vantaggio della ripetizione annuale del Pap test rispetto ai controlli effettuati ogni due o tre anni. I dati di otto programmi di screening che comprendevano 1.800.000 donne indicano che gli screening effettuati ogni 5, 3, 2 anni o 1 anno determinavano una riduzione del carcinoma della cervice dell’84%, del 91%, del 93% e del 94% rispettivamente. Nonostante ciò, allo scopo di ridurre l’impatto dei falsi negativi, alcune società scientifiche suggeriscono l’esecuzione di due o tre test annuali prima di passare allo screening ogni due o tre anni. Nelle pazienti ad alto rischio (sieropositività per HIV, immunodepressione, esposizione al dietilstilbestrolo) è consigliata un frequenza annuale. La ripetizione dopo 12 mesi va raccomandata anche in casi di campioni con assenza di componente cervicale o parzialmente contaminati da globuli rossi o leucociti, ovviamente soltanto in caso di donne adeguatamente screenate in precedenza. Donne trattate per CIN2 o CIN3 e che hanno concluso il follow-up postchirurgico, devono effettuare controlli annuali fino ad ottenere tre test consecutivi negativi. A che età deve terminare lo screening? Il protocollo della Commissione Oncologia Nazionale raccomanda l’esecuzione del test fino ai 65 anni. Questo limite è indicato anche dalla maggior parte delle società scientifiche, purchè siano stati eseguiti almeno tre test negativi in precedenza. 73 Il test va quindi eseguito anche oltre i 65 anni di età in donne mai sottoposte a screening in precedenza. Alcuni consigliano di continuare l’esecuzione del test in donne sessualmente attive, con più partners sessuali o con pregressa neoplasia intraepiteliale. In caso di isterectomia pregressa Le pazienti isterectomizzate per patologia benigna e senza precedente storia di neoplasia intraepiteliale non devono più essere sottoposte allo screening. Un ampio studio su donne isterectomizzate per patologia benigna ha dimostrato infatti che in questo gruppo esiste una percentuale molto bassa di anomalie citologiche, con molti falsi positivi e nessun caso di patologia intraepiteliale vaginale di alto grado o di cancro. Le donne isterectomizzate con anamnesi di CIN 2 o CIN 3 devono effettuare controlli annuali fino ad ottenere tre test negativi consecutivi. Come reclutare le donne da sottoporre a screening Le linee guida della Commissione Oncologica Nazionale indicano lo screening su chiamata della popolazione interessata come la modalità più efficace. In alternativa sembrano utili le campagne di sensibilizzazione mediante organizzazione di corsi, convegni e distribuzione di volantini informativi. Molto utile appare il coinvolgimento dei medici di medicina generale per la sensibilizzazione delle fasce di età più avanzata, mentre l’organizzazione di interventi nelle scuole superiori consentirebbe di raggiungere le fasce di età più giovani. ACCURATEZZA DEL TEST Una recente ampia metanalisi ha valutato l’accuratezza del Pap test per la diagnosi di lesioni intraepiteliali alla soglia della LSIL e ha evidenziato una sensibilità del 47% una specificità del 95%. MODALITA’ DI ESECUZIONE DEL TEST Circa il 30 % dei nuovi casi di carcinoma cervicale sono attribuibili ad errori di prelievo o di lettura. In particolare i tests falsamente negativi sarebbero da ricondurre ad errori nel prelievo nei 2/3 dei casi errori di lettura nel 1/3. Di conseguenza è fondamentale: Migliorare la tecnica di prelievo Introdurre controlli di qualità per i laboratori di citologia Appare evidente l’importanza di organizzare incontri periodici con gli operatori che effettuano i prelievi allo scopo di raggiungere e mantenere una adeguata tecnica di prelievo. In particolare potrebbe essere utile indirizzare ad un corso di riqualificazione tutti i prelevatori con più del 5% di prelievi inadeguati. Raccomandazioni per il prelievo e l’allestimento del vetrino: Il prelievo deve comprendere cellule esfoliate dall’eso e dall’endocervice, preferibilmente privo di contaminanti quali cellule ematiche, parassiti, cellule flogistiche. Il prelievo va effettuato con la spatola di Ayre e con il cytobrush Va eseguito lontano dal periodo mestruale ( preferibilmente tra il 12° ed il 23° giorno del ciclo) ed almeno 24 ore dopo l’ultimo rapporto sessuale. Le donne devono essere avvertite di non eseguire lavande vaginali prima del prelievo. Il prelievo va eseguito prima della palpazione bimanuale e della esecuzione di tests per le Malattie Sessualmente Trasmesse 74 E’ necessario cercare di evidenziare bene la portio prima del prelievo Va eseguita la rimozione delle secrezioni vaginali in eccesso, ma con molta cautela per evitare di ottenere un prelievo con scarsa cellularità E’ opportuno astenersi dall’esecuzione dell’esame in presenza di chiari segni di infezione vaginale e programmare l’esame al termine della terapia antimicrobica Va evitato il prelievo in presenza di materiale ematico, a meno che non esista il sospetto di neoplasia Deve essere allestito un singolo vetrino sovrapponendo il prelievo esocervicale a quello endocervicale. Il preparato deve essere fissato immediatamente. L’applicazione dell’acido acetico prima del prelievo modifica la tingibilità delle cellule Citologia su strato sottile Molta attenzione ha suscitato l’introduzione della citologia su strato sottile (Thin Prep), che ha il vantaggio di ridurre il numero dei prelievi considerati inadeguati aumentando i valori di sensibilità. Si utilizzano strumenti in grado di effettuare un unico preparato endo-esocervicale e dotati di “testa” rimuovibile. Dopo il prelievo la testa dello strumento viene immersa in un apposito liquido di conservazione. Gli studi finora effettuati hanno mostrato un aumento significativo della sensibilità, ma valori di specificità non ancora definiti. Inoltre i costi del test sono molto più elevati rispetto alla tecnica standard. Per questi motivi l’ACOG ha rifiutato di raccomandare la citologia su strato sottile come metodo standard. CRITERI PER LA LETTURA E CONTROLLI DI QUALITÀ NEI LABORATORI DI CITOLOGIA Allo scopo di ridurre la percentuale di falsi negativi correlabili ad errori di interpretazione è fondamentale stabilire degli standard minimi e dei controlli di qualità per i laboratori di citologia. Standard minimi In particolare i laboratori di citologia dovrebbero avere i seguenti requisiti minimi: 1. Eseguire almeno 10000 Pap test l’anno 2. Prevedere la presenza di personale adeguato: almeno due citotecnici ed un medico anatomo-patologo. 3. Consentire un tempo di risposta non superiore ai 15 giorni. 4. Permettere la correlazione cito-istologica tra i Pap test anomali e i relativi prelievi bioptici. Controlli di qualità Il controllo di qualità nella diagnostica del Pap Test deve prevedere che: La lettura dei preparati venga effettuata da un citotecnico che può refertare i casi normali. Il 10% dei referti normale deve essere valutato da un secondo citotecnico. Tutti i casi che il primo screener ritiene problematici devono essere revisionati da un citotecnico esperto o da un biologo esperto in citopatologia ginecologica. Lo stesso vale per gli strisci negativi con una valutazione ginecologica di sospetto o di patologia Tutti i casi positivi, a partire dalla diagnosi di ASCUS devono essere sottoposti al giudizio di un anatomo-patologo esperto in citopatologia. Si deve attivare un sistema costante di controllo cito-istologico di concordanza diagnostica. Negli ultimi anni sono stati proposti diversi sistemi automatizzati di lettura del Pap test, quali il PapNet, l’AutoCyte Prep ( per strisci sottili) e l’AutoPap. Tali sistemi consentono un miglioramento dei valori di sensibilità del test ma sono per ora gravati da costi troppo elevati. 75 REFERTAZIONE DEL PAP TEST Deve essere effettuata secondo i criteri previsti dal Sistema di Bethesda 2001. Le modifiche più importanti rispetto alla precedente revisione del 1991 sono: Adeguatezza del materiale prelevato: deve essere indicato se il materiale è adeguato od inadeguato. Viene eliminata la dizione: adeguato, ma limitato da… Il referto “entro i limiti normali” comprende anche la categoria precedentemente descritta come “modificazioni cellulari benigne”. Questa categoria include i reperti di infezione da parte di microrganismi specifici od altri reperti non riconducibili a neoplasia. Le anomalie indicate come ASCUS vengono ora definite dal termine ASC ( anomalie cellulari squamose), comprendente due sottocategorie: 1. ASC-US: anomalie cellulari squamose di significato indeterminato 2. ASC-H: anomalie cellulari squamose per le quali non si può escludere la SIL di alto grado Il termine “anomalie delle cellule ghiandolari” sostituisce il termine AGUS utilizzato in precedenza. Deve essere specificato il tipo di cellule ghiandolari interessato, endocervicale, endometriale o non altrimenti specificato. La assenza di cellule endocervicali va riportata nella parte descrittiva del referto. Le donne che presentano questo referto e che hanno un precedente controllo effettuato di recente e con esito negativo, possono ripetere il test dopo un anno. Tutte le altre devono ripetere il test dopo 6 mesi. Le donne gravide possono ripetere il test dopo il parto. RUOLO DEL TEST PER L’HPV Recentemente la FDA ha approvato l’utilizzo di un test molecolare, l’Hybrid Capture II per la ricerca dell’ HPV DNA. Questo test ricerca nelle cellule esfoliate cervicali, la presenza di 1 o più dei 13 virus dell’HPV associati alla trasformazione neoplastica. E’un test che ha dimostrato ottimi valori di sensibilità ma che presenta talvolta reazioni crociate con virus HPV a basso rischio che ne riducono la specificità. Sono state analizzate le sue applicazioni in questi casi: In caso di ASC-US La sua utilità è stata ben dimostrata nella gestione dei Pap Test con esito di ASC-US, dove ha dimostrato una sensibilità variabile dal 78% al 96% per la diagnosi di CIN2 o CIN3. In questo gruppo di pazienti permette di ridurre notevolmente l’indicazione alla colposcopia. In caso di LSIL Non appare invece utile per la gestione delle pazienti con esiti di LSIL che risultano positive per la ricerca di HPV DNA ad alto rischio, in più dell’83% dei casi. E’ stato suggerito di utilizzare il test per l’HPV anche nei casi di ASC-US, di ASC-H o di LSIL, non associati ad anomalie colposcopiche o con biopsia negativa. Il test potrebbe essere eseguito ad un anno di distanza, in alternativa alla citologia, con indicazione alla colposcopia nei casi positivi. Ruolo nello screening La FDA ha recentemente approvato la combinazione del test per l’HPV con la citologia tradizionale per lo screening nelle donne sopra i 30 anni. Questa indicazione si basa sui risultati di molti studi che hanno evidenziato come le pazienti con più di 30 anni e con entrambi i tests negativi, abbiano un rischio estremamente ridotto di sviluppare una neoplasia intraepiteliale nei successivi 3 o 5 anni. La combinazione dei due test consente di migliorare i valori di sensibilità, a scapito però di una 76 riduzione della specificità ed un aumento dei costi. Tuttavia, la riduzione della frequenza del test potrebbe giustificare i costi più elevati. Il test non è consigliato nelle donne sotto i 30 anni a causa della elevata frequenza del virus in questa fascia di età. RACCOMANDAZIONI SINTETICHE PER PREVENZIONE SECONDARIA Raccomandazioni elaborate dall’analisi della letteratura e indicate con: Livello A: Raccomandazioni basate su una valida e consistente evidenza scientifica Livello B: Raccomandazioni basate su una limitata e inconsistente evidenza scientifica Livello C: Raccomandazioni basate sull’opinione di esperti o sul consenso comune 1. Età di inizio: lo screening deve iniziare dopo circa tre anni dall’inizio dell’attività sessuale e comunque dall’età di 21 anni (Livello A) 2. Frequenza: il Pap Test deve essere ripetuto annualmente fino a tre risultati negativi. Successivamente deve essere eseguito entro tre anni. (Livello A) 3. Età di sospensione: lo screening può sospeso dopo i 65 anni in assenza di fattori di rischio e in pazienti adeguatamente screenate in precedenza. In caso contrario va proseguito fino ad ottenere tre tests consecutivi negativi. (Livello C) 4. Indipendentemente dalla frequenza dello screening, è importante raccomandare a tutte le donne un controllo ginecologico annuale.(Livello C) Casi particolari 1. Donne sottoposte ad isterectomia totale: 1. Per patologia benigna e senza anamnesi di CIN2 o CIN3 possono sospendere lo screening ( Livello A) 2. Con anamnesi di CIN 2 o CIN 3 devono effettuare controlli annuali fino ad ottenere tre test negativi consecutivi.(Livello B) 2. Prevenzione secondaria: le donne appartenenti ai gruppi a rischio devono sottoporsi a screening annuale e proseguire lo screening oltre il limite dei 65 anni. (Livello C) 3. In caso di referti di assenza di cellule endocervicali il test deve essere ripetuto dopo 1 anno se la donna era regolarmente sottoposta a screening negli anni precedenti. Nelle donne con precedente screening inadeguato o in presenza di fattori di rischio, il test va ripetuto dopo 6 mesi. (Livello C) Test per l’ HPV-DNA 1. E’ un test che consente la ricerca del DNA di alcuni sierotipi del virus dell’HPV ritenuti responsabili della carcinogenesi. 2. Il test per l’HPV trova per ora applicazione nella gestione delle pazienti con ASC-US, nelle quali permette di ridurre l’indicazione alla colposcopia.( Livello A) 3. L’associazione del test per l’HPV al Pap Test è ritenuta appropriata dall’FDA per lo screening delle donne con età superiore ai 30 anni. Se entrambi i tests danno esito negativo, lo screening può essere ripetuto dopo almeno tre anni. (Livello B) 4. Tuttavia il miglioramento dei valori di sensibilità si accompagna ad una riduzione della specificità ed inoltre i costi sono per ora eccessivi. 77 PAP TEST ANOMALO: PERCORSO DIAGNOSTICOTERAPEUTICO In presenza di Pap test anormale e’ indispensabile inserire la paziente in un percorso diagnostico-terapeutico dove la colposcopia svolge un ruolo di fondamentale importanza. ANOMALIE AL PAP TEST: Cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASCUS, acronimo di “Atipical squamous cells of undetermined significance”); Lesioni intraepiteliali squamose (SIL, acronimo “Squamous intraepithelial lesion”) di basso grado. La categoria di SIL di basso grado comprende sia la displasia lieve/CIN 1, che le alterazioni cellulari dovute al papilloma virus (HPV); Lesioni intraepiteliali squamose di alto grado (SIL alto grado). La categoria SIL di alto grado comprende la displasia moderata/CIN 2, la displasia grave/CIN 3 e il carcinoma in situ/CIN 3; Carcinoma squamocellulare invasivo; Cellule ghiandolari atipiche di significato indeterminato (AGUS, acronimo di “Atypical glandular cells of undetermined significance”); Adenocarcinoma. LA COLPOSCOPIA In presenza di uno striscio anormale, prima di procedere con una terapia, e’ necessaria la 1. localizzazione della lesione da cui provengono le cellule anomale, 2. valutazione della estensione della lesione e 3. diagnosi istologica. La colposcopia e’ una metodica diagnostica di II livello che permette di evidenziare la lesione, o di escluderne la presenza, indirizzando il prelievo bioptico mirato in presenza di alterazioni del colore, della superficie, dello spessore e della composizione dell’epitelio, della vascolarizzazione del connettivo che si traducono in immagini acetoreattive e/o iodonegative. Questa metodica presenta un’elevata sensibilita’ ma bassa specificita’. Il noteviole limite diagnostico della colposcopia consiste nel non potere valutare la mucosa endocervicale quando la lesione risale nel canale oppure e’ a sede esclusivamente endocervicale, in questi casi e’ indispensabile pertanto integrare l’esame diagnostico con curettage del canale cervicale o con microcolposcopia. LA BIOPSIA La biopsia deve essere effettuata in maniera mirata sotto guida colposcopica, utilizzando pinze che permettono prelievi significativi e con adeguata presenza di stroma. Se la lesione esocervicale e’ composta da piu’ immagini anomale, deve essere eseguita una biopsia su ogni immagine colposcopica. Se la colposcopia non identifica una lesione esocervicale o se la lesione esocervicale si estende nell’endocervice o se la giunzione squamo colonnare non e’ completamente visibile e’ necessaria la valutazione del canale cervicale mediante curettage o microcolposcopia. La conizzazione diagnostica con ansa diatermica e’ un efficace metodo diagnostico nei casi in cui le usuali metodiche non consentano una valutazione adeguata delle lesioni, come nel caso dell’esame colposcopico non soddisfacente, persistente discordanza cito-isto-colposcopica, sospetto di lesione microinvasiva, in tutti i casi di difficile esecuzione della biopsia mirata. INDICAZIONI ALLA COLPOSCOPIA Tutte le pazienti con esito citologico di SIL (qualsiasi grado) o carcinoma spinocellulare 78 devono essere inviate all’esame colposcopico. L’indicazione alla colposcopia in presenza di esito citologico di ASCUS O AGUS e’ fortemente raccomandato. La colposcopia e’ sempre indicata per: La valutazione delle pazienti con citologia anormale La guida alla metodica terapeutica piu’adeguata nelle pazienti con CIN Il controllo del CIN in gravidanza La diagnostica delle infezioni da HPV Il follow-up delle pazienti dopo trattamenti cervicali RACCOMANDAZIONI SINTETICHE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ogni lesione sospetta identificata dalla colposcopia deve essere sottoposta a biopsia. Se la lesione esocervicale fosse estesa e’ necessario eseguire piu’ biopsie mirate nei settori piu’ significativi Se la lesioine esocervicale si estende nell’endocervice, e’ necessario accertarsi dell’entita’ del coinvolgimento endocervicale Se la colposcopia e’ negativa e la giunzione squamocolonnare non visibile, e’ raccomandato l’esame del canale cervicale Se la colposcopia e’ negativa, la giunzione visibile e la citologia suggerisce una lesione ghiandolare, e’ raccomandato l’esame del canale cervicale e dell’endometrio In tutti i casi con Pap test anormale, l’esame colposcopico va esteso alla vagina Se la colposcopia suggerisce la presenza di un carcinoma invasivo e’ necessario un accertamento istologico eso ed endocervicale prima di pianificare il trattamento; e’ possible utilizzare la conizzazione diagnostica in caso di sospetta lesione microinfiltrante INDICAZIONI TERAPEUTICHE SIL altro grado Se l’esito istologico è di SIL di alto grado e’ indicato il trattamento escissionale che deve essere considerato definitivo e conservativo, salvo indicazione contraria emersa dall’esame istologico o nel corso del follow-up. L’interessamento del margine di resezione deve essere comunicato alle pazienti e la decisione per un reintervento terapeutico (conizzazione o isterectomia) deve essere pianificata solo dopo un controllo a tre mesi dall’intervento e solo in caso di esame citologico e/o istolgico positivo SIL basso grado con giunzione visibile Se l’esito istologico e’di SIL di basso grado e la giunzione risulta interamente visibile, e’ possibile il trattamento oppure il controllo colposcopico e citologico a breve termine (massimo 6 mesi). Iin questo caso la paziente deve essere informata del rischio che, nonostante l’istologia suggerisca una lesione di basso grado, puo’ essere presente una lesione d’alto grado; e’ necessario quindi responsabilizzare la paziente sull’adesione al follow-up SIL basso grado estesa all’endocervice Se l’esito istologico e’ di SIL e la lesione e’ estesa all’eso ed endocervice o la giunzione non e’ completamente visualizzabile, nel caso si opti per il trattamento, e’ necessario un trattamento escissionale consevativo SIL con colposcopia e raschiamento del canale negativi In caso di SIL di basso grado o di ASCUS, con colposcopia e raschiamento del canale negativo, il trattamento non e’ necessario ma bisogna controllare la paziente con citologia e colposcopia ogni 6 mesi. Nella SIL di alto grado, in cui la colposcopia e il raschiamento del canale siano negativi, e’ necessario ripetere il Pap test e la colposcopia entro 3 mesi Se l’istologia da’ esito negativo con lesione colposcopica evidenziata, e’ suggerito un comportamento diverso a seconda del grado di SIL al Pap test: SIL basso grado: trattamento oppure controllo colposcopico e citologico entro 6 mesi 79 SIL alto grado: si raccomanda la ripetizione del Pap test e della colposcopia a 3 mesi, il cono diagnostico e’ un’ altra opzione. PROTOCOLLO TERAPEUTICO Il trattamento del CIN deve soddisfare le seguenti condizioni: 1. escissione completa della lesione 2. facile esecuzione della terapia 3. prevenzione della fertilita’ 4. prevenzione della sessualita’ 5. bassa morbilita’ 6. basso costo Le tecniche di trattamento possono essere distruttive ed escissionali METODI DISTRUTTIVI I metodi distruttivi sono diatermocoagulazione, crioterapia, termocoagulazione, laser-vaporizzazione Sono applicabili solo nelle lesioni esocervicali e vanno eseguiti sempre sotto guida colposcopica. La non visualizzazione della giunzione squamo-colonnare, la localizzazione della lesione prevalentemente o parzialmente nell’endocervice, sono controindicazioni al trattamento distruttivo. METODI ESCISSIONALI I metodi escissionali sono obbligati nelle lesioni endocervicali ed eso-endocervicali, mentre sono facoltativi nelle localizzazioni esclusivamente esocervicali. I trattamenti escissionali possono essere effetuati ambulatoriamente, in anestesia locale, con eventuale utilizzo di vasocostrittori. La conizzazione e’ l’asportazione di un cono di tessuto cervicale comprendente il canale cervicale per variabile parte della sua altezza dipendente dalla estensione endocervicale della lesione. La conizzazione e’ una tecnica diagnostica terapeutica che puo’ essere eseguita con bisturi, laser, ansa o ago a radiofrequenza. In assenza di lesione all’apice del cono, all’esame istologico del pezzo chirugico, ai margini e alle cripte ghiandolari il trattamento deve essere considerato definitivo. Conizzazione con bisturi La conizzazione con bisturi richiede l’ ospedalizzazione e l’anestesia generale o locoregionale. Questa tecnica ha lo svantaggio che il punti di sutura sono introflettenti sicche’ la giunzione non e’ piu’ visualizzabile ai controlli successive ed un’eventuale ripresa di malattia piu’ difficilmente diagnosticabile.Inoltre le complicanze post-chirurgiche quali stenosi, dismenorrea e sterilita’ sono piu’ frequenti che con altre tecniche terapeutiche. La conizzazione secondo Burghardt non prevede punti di sutura ma la cauterizzazione del letto di escissione, e’ effettuabile in Day-hospital e in anestesia locale con vasocostrittori. Conizzazione con laser La conizzazione eseguita con laser CO2 sotto guida colposcopica puo’ essere effettuata in regime sia ambulatoriale che di day-hospital in anestesia locale. La conizzazione laser permette la migliore personalizzazione del trattamento con il maggior rispetto del tessuto sano. 80 Conizzazione con ansa o con ago o radiofrequenza La rimozione avviene per taglio e coagulazione nei punti in cui l’elettrodo viene a contatto con il tessuto. Questo può determinare un minimo danno termico sui margini di resezione senza ostacolare la lettura istologica. RACCOMANDAZIONI SINTETICHE PERCORSO TERAPEUTICO Se esito del Pap Test: ASCUS: colposcopia con biopsia e curettage endocervicale E’ opzionale proporre la tipizzazione dell’ HPV DNA ed effettuare la colposcopia solo nei casi positivi SIL di basso o alto grado colposcopia con biopsia AGUS endocervicale colposcopia con curettage endocervicale endometriale o indeterminata effettuare anche ecografia TV ed ev. VABRA Se esito istologico: CIN 1: trattamento immediato o condotta di attesa con controllo citologico e colposcopico dopo 6 mesi CIN 2, CIN 3: trattamento FOLLOW UP La paziente sottoposta a terapia per displasia della cervice deve essere informata della possibilità di sviluppare una recidiva o una lesione infiltrante al fine di sensibilizzarla alla adesione al follow up. Questo prevede controlli colposcopici e citologici per almeno 2 anni dopo il trattamento, al termine dei quali è a discrezione della singola Unità Operativa il proseguimento del follow up, poiché tali pazienti hanno un rischio di sviluppare una neoplasia invasiva 5 volte più alto della popolazione generale. RACCOMANDAZIONI SINTETICHE 1. Primo controllo citologico e colposcopico dopo 3 mesi. 2. Successivi controlli citologici e colposcopici semestrali per due anni. 3. Controlli citologici annuali per i successivi tre anni. BIBLIOGRAFIA Sawaya GF et al. Clinical Practice. Current approaches to cervical cancer screening. N Engl J Med 2001; 344:1603-7. Cervical cancer. NIH Consens Statement 1996;14:1-38 Shingleton HM et al. The current status of the Papanicolau smear. Ca Cancer J Clin 1995;45:305-20 81 Centers for Disease Control and Prevention. Regulations for implementing the Clinical Laboratory Improvement Amendements of 1998: a summary.MMWR Recomm Rep 1992;(RR-2):1-17 Martin-Hirsch P et al. Efficacy of cervical-smear collection devices: a systematic review and meta-analysis. Lancet 1999;354:1763-70. Solomon D et al. The 2001 Bethesda System. JAMA.2002;287:2114-2119. Ho GY et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:4238 Ostor AG. Natural history of cervical intraepitelial neoplasia: a clinical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12:186-92 Melnikow J et al. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-35 Agency forHealth Care Policy and Research. Evaluation of cervical citology. Evidence Report/technology Assessement no.5. Rockville (MD): AHCPR; 1999. AHCPR Publication no. 99-E010 Nanda K et al. 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Am J Prev Med 1996;12(5):342-44 Linee Guida della Commissione Oncologica nazionale: Prevenzione e Cura delle malattie oncologiche. GU (Suppl. Ord.) n. 127. Giugno 1996. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, Moscicki AB, Smith RA, Eyre HJ, Cohen C. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002 Nov-Dec;52(6):342-62. Maiman M, Fruchter RG, Serur E, Remy JC, Feuer G, Boyce J. Human immunodeficiency virus infection and cervical neoplasia. Gynecol Oncol 1990;38:377-82. Screening for Cervical Cancer. National Cancer Institute. Screening statement for health professionals. http://meb.unibonn.de/cancer.gov/CDR0000062756.html Prevention of Cervical Cancer. National Cancer Institute. Screening statement for health professionals. http://meb.unibonn.de/cancer.gov/CDR0000062762.html Segnan N et al. Cervical cancer screening in Italy. Eur J Cancer 2000;36:2235.2239 U.S. Preventive Services Task Force /USPSTF). Screening for Crevical cancer: Recommendations and Rationale. www.preventiveservices.ahrq.gov. 82 L’ EPATOCARCINOMA COMPONENTI DEL GRUPPO DI LAVORO Dr Mario Strazzabosco Coordinatore A.O. OO.RR. Bergamo Dr Roberto Agazzi Membro A.O. OO.RR. Bergamo Dr Ermenegildo Arnoldi Rappresentante DIPO A.O. OO.RR. Bergamo Dr Michele Colledan Membro A.O. OO.RR. Bergamo Dr Gaetano Bonini Membro A.O. OO.RR. Bergamo Dr Aurelio Sonzogni Membro A.O. OO.RR. Bergamo Dr Domenico Casanova Membro A.O. Bolognini di Seriate Dr Gianluca Cotroneo Rappresentante DIPO A.O. Bolognini di Seriate Dr Sergio Lazzaroni Membro A.O. Bolognini di Seriate Dr Guido Colloredo Membro Policlinico san Pietro Dr Bruno Forloni Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Maurizio Mattiello Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr . Paolo Del Poggio Membro A.O. Treviglio-Caravaggio Dr Michele Jazzetti Membro Medico di Medicina Generale Dr Santino Silva Membro ASL Bergamo 83 INTRODUZIONE DIMENSIONI DEL PROBLEMA L’epatocarcinoma (HCC) è attualmente uno dei principali problemi clinici con cui l’epatologo si confronta giornalmente. La neoplasia è una delle più frequenti nel mondo: la quinta in termini di incidenza e la terza in termini di mortalità. L’aumento della incidenza dell’epatocarcinoma riguarda anche i paesi industrializzati occidentali. In particolare in Italia la sua incidenza raggiunge ormai la cifra ragguardevole di 17 per 100.000 persone. Nel nostro paese L’HCC rappresenta una delle più temibili complicanze della cirrosi epatica di qualsiasi etiologia, ma in particolare se dovuta ad infezione cronica con virus epatitici. Si calcola che ogni anno circa il 4% della popolazione affetta da cirrosi correlata a virus HCV svilupperà epatocarcinoma. Tale cifra aumenta se il paziente è anche affetto da HBV sia in forma palese, che in forma occulta. Dati recenti mostrano che in una popolazione di cirrotici HCV positivi in stato di compenso e seguiti per 12 anni, l’HCC, da solo, sarà responsabile di più del 48% dei decessi. La prognosi dell’HCC rimane purtroppo pessima: la mediana di sopravvivenza dal momento della diagnosi si attesta, nelle casistiche americane intorno ai 7 mesi. La mortalità per HCC è tale che l’azione di prevenzione deve essere contestualmente associata al miglioramento della diagnosi precoce e ad alla razionalizzare dei percorsi di cura. Il tavolo tecnico del CPO sull’ epatocarcinoma raccomanda pertanto le seguenti azioni: 1) Prevenzione primaria a. Vaccinazione HBV anche dei soggetti adulti a rischio b. Informazione sulla prevenzione dei comportamenti a rischio (contagio HCV e HBV, assunzione di Alcol, soprappeso) c. Individuazione dei soggetti a rischio (infezioni epatitiche HBV e HCV, soggetti in soprappeso, assunzione di alcol, emocromatosi, epatopatie croniche in generale) d. Trattamento dei pazienti con epatopatia virale (secondo raccomandazioni AISF) e. Astensione dall’ alcol f. Terapia dietetica della epatosteatosi non alcolica g. Trattamento specifico di altre epatopatie croniche più rare (autoimmuni, metaboliche, congenite, da farmaci) 2) Pevenzione secondaria a. Diagnosi precoce dell’HCC b. Individuazione tempestiva della condizione cirrotica Screening program raccomandato dall’EASL (-fetoptroteina ed ecografie epatiche semestrali) Utilizzo dei criteri EASL per la diagnosi di HCC su cirrosi 3) Corretto trattamento dell’HCC primario a. Introduzione di criteri di stadiazione oncologica e funzionale corretti (TNM e BCLC) b. Trattamento multimodale dell’HCC raccomandato da EASL e BCLC c. Monitoraggio delle indicazioni e raccolta centralizzata dei dati di outcomes 4) Prevenzione e trattamento della recidiva a. Definizione corretto F.U. post-trattamento primario b. Ritrattamento multimodale della recidiva c. Eventuale implementazione di protocolli randomizzati e prospettici di chemio-prevenzione. c. d. 84 La ASL di Bergamo può giocare un ruolo molto importante nel promuovere la disseminazione di queste raccomandazioni nella comunità degli operatori sanitari bergamaschi, nella raccolta dati dei dati epidemiologici e di outcomes, anche legando il rimborso delle procedure alla loro aderenza ai concetti che verranno esposti ed all’effettivo ritorno dei dati epidemiologici e di outcomes. FATTORI DI RISCHIO Il principale fattore di rischio per lo sviluppo di HCC nei paesi occidentali è la cirrosi epatica (più del 90% dei casi) particolarmente quella conseguente ad 1. infezione cronica con virus epatitici 2. assunzione di alcol 3. emocromatosi genetica 4. steatoepatite non alcolica. La prevenzione dell’epatocarcinoma richiede quindi prima di tutto la prevenzione delle epatopatie croniche PREVEN ZIONE PRIMARIA IMMUNIZZAZIONE ANTI EPATITE EPATITE B I fattori etiologici di epatopatia sopra elencati, sono prevenibili, attraverso campagne di immunizzazione, o campagne di informazione atte a modificare alcuni comportamenti della popolazione riducendo l’esposizione al fattore di rischio Il virus dell’epatite B è stato riconosciuto come virus direttamente oncogeno; inoltre numerosi dati dimostrano che anche la pregressa epatite da HBV è un importante co-fattore in grado di aumentare il rischio relativo di sviluppare HCC in soggetti con cirrosi epatica da altra causa. Dal 1993, la vaccinazione anti-HBV è obbligatoria in tutti i neonati ed i bambini al di sotto dei 13 anni. Questo certamente produrrà una diminuzione nella incidenza di HCC nell’arco di un paio di decenni. L’effetto della vaccinazione potrebbe essere aumentato se questa venisse estesa per lo meno ai soggetti adulti a rischio (promiscuità sessuale, operatori sanitari, conviventi di soggetti HbsAg positivi, carcerati, epatopatie da altra causa, soggetti che intendano sottoporsi a tatuaggi, piercing, etc.). Attualmente un numero importante di contagi avviene per via sessuale. IMMUNIZZAZIONE ANTI EPATITE EPATITE C Per l’epatite C non è disponibile un vaccino. I provvedimenti adottati per rendere più sicure le trasfusioni e la maggior conoscenza delle modalità di diffusione naturale di questa infezione, che si trasmette comunque per via parenterale, a livello della popolazione hanno consentito un calo drastico dei nuovi casi. Si stima che ora essi non siano più di 3-4000 all’anno. L’arma di prevenzione più efficace in questo caso è l’informazione su come ridurre le possibilità di contagio. RIDUZIONE CONSUMO DI ALCOL Lo smodato consumo alcolico è un problema che tende a divenire sempre più importante, anche in considerazione del fatto che le modalità del consumo stanno cambiando e che il consumo alcolico si sta spostando sempre di più verso fasce di età più giovanili. Campagne di informazione sui rischi dell’alcol e sull’educazione al bere sono urgenti. Il rischio è che tra 10-15 anni si verifichi un importante aumento delle epatopatie croniche da alcol nella fascia dei giovani adulti. STEATOPATITE NON ALCOLICA La steatoepatite non alcolica, entità clinica conseguente al soprappeso ed alla resistenza insulinica che fa parte integrante della sindrome plurimetabolica, è stata di recente individuata come possibile causa di cirrosi epatica e 85 carcinoma epatocellulare. In questo caso le misure preventive a livello di popolazione sono simile a quelle richieste per la prevenzione della cardiopatia ischemica e della obesità. EMOCROMATOSI L’ emocromatosi genetica è la malattia ereditaria più frequente fra le popolazioni caucasiche. Lo screening a livello di popolazione non viene consigliato, ma è importante cercare la sua presenza, anche come solo cofattore in tutti i casi di alterazione cronica dei parametri di funzionalità epatica. Infatti, se individuata correttamente, le conseguenze dell’emocromatosi genetica sono trattabili con programmi di deplezione marziale (es. talassoterapia). Vanno invece sottoposti a screening i consanguinei di casi di emocromatosi identificata. TRATTAMENTO DELLA EPATOPATIA CRONICA Ci si attende che l’efficace trattamento delle epatopatie croniche diminuisca i casi incidenti di cirrosi e quindi di HCC. Definiamo così la corretta individuazione dei casi di epatopatia ed il loro efficace trattamento. Poiché l’HCC è la conseguenza della cronicizzazione dell’epatopatia, è evidente che il trattamento di quest’ultima costituisce una efficace misura preventiva . Il trattamento deve però essere effettuato prima dello stadio cirrotico, in quanto, una volta che questo si sia instaurato, il risultato è decisamente inferiore. Si stima che in Italia vi siano almeno 1,4 e 0,9 milioni di persone infette dai virus epatitici HBV o HCV. Il 20-30 % di questi individui potrebbe sviluppare una cirrosi epatica, ed il 30-40% di questi pazienti cirrotici potrebbe avere un HCC. La coorte dei circa 2 milioni di infetti da virus epatitici potrebbe generare nei prossimi 15-20 anni un numero di HCC pari a circa 160.000 casi. Considerato che la sopravvivenza media dell’HCC è di circa un anno, queste cifre sono coerenti con l’attuale mortalità di circa 8.000 casi all’anno. E’ quindi evidente che per avere un impatto sulla popolazione in tempi ragionevoli, la prevenzione dell’HCC deve includere il trattamento delle epatopatie in stadio precirrotico. Individuazione dei soggetti a rischio Individuazione dei soggetti a rischio di sviluppare un HCC (pazienti con infezioni epatitiche HBV e HCV, soggetti in soprappeso, assunzione di alcol, emocromatosi, epatopatie croniche in generale). Lo screening per infezione da virus patitici nella popolazione generale non è consigliato. Potrebbe essere utile sottoporre a screening i soggetti che presentano un elevato rischio di contrarre l’infezione (operatori sanitari, carcerati, soggetti con promiscuità sessuale, utilizzatori di droghe endovenose, emofiliaci, dializzati, soggetti con necessità trasfusionali multiple, conviventi di soggetti positivi per virus epatititci, etc) Poiché l’epatopatia cronica è spesso asintomatica, l’individuazione del paziente epatopatico spesso avviene grazie al reperto di tests di funzionalità alterati nel corso di accertamenti bioumorali eseguiti per svariati motivi. Un elevazione dei tests di funzionalità epatica può rappresentare un reperto banale e transitorio, esso tuttavia non deve mai essere trascurato. Non è questa la sede per fornire protocolli clinico-diagnostici particolareggiati, ma si raccomanda che il medico curante, dinnanzi al reperto di tests di funzionalità alterati (uno tra questi: ALT, AST, Fosfatasi Alcalina, GGT) o al sospetto clinico di epatopatia esegua tests diagnostici preliminari (Markers epatite HCV e HBV ed ecografia addome superiore) ed invii quindi il paziente per consulenza specialistica epatologica. Trattamento dei pazienti con epatopatia virale Si suggerisce l’adozione delle raccomandazioni AISF sul trattamento della epatite da HCV e da HBV. In esse viene proposto un approccio razionale al trattamento delle epatopatie virali croniche, che tiene anche conto delle recenti direttive dell’ NIH (National Institute of Health) e dell’ EASL (European Association for the Study of the Liver). Esse sono reperibili collegandosi al sito internet dell’AISF: http://www.webaisf.org Trattamento della epatopatia da alcol La relazione tra uso di alcol e patologia epatica e stata dimostrata da studi epidemiologici, clinici e sperimentali. La quantità di alcol considerata fattore di rischio per cirrosi è di 100 ml/die, indipendentemente dal tipo di bevanda (vino, liquori, birra, etc.) ( 1 litro di vino all’ 11% contiene circa 120 ml di alcol anidro). Lo spettro di danno epatico da alcol è ampio: va dalla semplice steatosi alla steato-fibrosi, alla epatite alcolica acuta e cronica ed infine alla cirrosi.La steatosi è la prima e più comune complicanza epatica dell' iperconsumo di alcol, in genere reversibile dopo poche settimane dalla sospensione. Il quadro clinico è rappresentato dall’ epatomegalia in assenza di disturbi soggettivi eclatanti.L' epatite alcolica acuta si sviluppa in una percentuale relativamente modesta di forti bevitori. E’ una entità clinica di gravità variabile, associata nelle forme più severe ad alta mortalità precoce.La cirrosi alcolica è la più frequente forma di cirrosi nel mondo ed è stata riscontrata in una percentuale variabile dal 17 al 30% degli alcolisti cronici. Il riconoscimento dell' eziologia alcolica di una epatopatia è basato, in primo luogo, sull' anamnesi: tuttavia l'identificazione dell' abuso etilico può essere sottostimata: è perciò spesso necessario intervistare ripetutamente i pazienti, guadagnarne la fiducia ed estendere l'inchiesta ai familiari. Non vi sono indici di laboratorio sufficientemente 86 accurati di iperconsumo alcolico; discreta affidabilità è data dall’ elevazione della gamma-glutamil-transpeptidasi (GT), dall’ aumento delle SGOT più marcato rispetto alle SGPT, e dal volume corpuscolare medio (MCV) elevato. Più specifica è la diagnosi morfologica nell'epatite alcolica (biopsia epatica), associata o meno a cirrosi. Il primo e più importante provvedimento da adottare è la sospensione dell'alcol immediata, totale e continua; questo è sufficiente a fare regredire la steatosi che non richiede, pertanto, altro trattamento. La sospensione dell' alcol nell' epatite cronica alcolica e nella cirrosi alcolica migliora in modo significativo la sopravvivenza a lungo termine e può ridurre il grado di ipertensione portale con scomparsa anche delle varici esofagee. È essenziale una assistenza medica e psicologica continua. Inoltre, la malnutrizione proteica deve essere corretta. La nutrizione è particolarmente importante durante le prime settimane. La maggior parte dei pazienti può assumere un adeguato apporto di proteine naturali per bocca. E’ indicata una dieta ipercalorica (1500-2000 cal/die), prevalentemente costituita da carboidrati (300-400 g) con contenuto proteico equilibrato (65-80 g) e pochi grassi (10-30 g). Se il paziente non è in grado di alimentarsi in modo soddisfacente per nausea e/o vomito, è indicata la somministrazione di infusioni glucosate per via e.v., per integrare l' apporto calorico. In questo caso si deve tenere presente che il sovraccarico di acqua incrementa la ritenzione idrosalina (il cui trattamento non differisce da quello classico della cirrosi scompensata); - poiché l'alcolismo cronico si associa spesso a malnutrizione e carenze vitaminiche multiple, è razionale la somministrazione di vitamine del complesso B (B1, B6, B12) e di acido folico. Non esiste una terapia farmacologica codificata per l’epatia alcolica: qui di seguito vengono riportati brevemente i principali dati sui farmaci più studiati. Trattamento della steatoepatite non-alcolica Il trattamento deve essere mirato alla correzione dei fattori di rischio: sovrappeso, diabete e iperlipidemia. Deve essere tenuta in conto anche la possibilità di altri fattori eziologici quali l'assunzione di farmaci (Amiodarone, Tamossifene) e l'esposizione a solventi industriali. Dovrà essere incoraggiato il controllo del peso corporeo attraverso la dieta ed un regolare esercizio fisico. Particolare attenzione dovrà essere data alla correzione dell'obesità addominale, che è il maggiore determinante della resistenza insulinica e dell'accumulo di grassi nel fegato. In caso di iperferritinemia, frequente in questi pazienti e legata alla sindrome metabolica, potrà essere proposto un ciclo di salassi. Pur non esistendo una terapia farmacologica approvata da linee guida ufficiali, due farmaci si sono dimostrati efficaci in piccoli trials clinici. Il Pioglitazone, ha migliorato l'istologia e normalizzato gli enzimi epatici in circa due terzi dei pazienti trattati. La Metformina, è in grado di normalizzare le alterazioni biochimiche, ma è controverso se il suo effetto sia sostenuto nel tempo e se sia accompagnato da miglioramento istologico. Vi sono anche segnalazioni di una possibile efficacia di altri farmaci (Acido Ursodesossicolico, Colchicina, Vitamina E, Orlistat, Bezafibrato), ma mancano lavori di conferma. Trattamento specifico di altre epatopatie croniche più rare Trattamento specifico di altre epatopatie croniche più rare (autoimmuni, metaboliche, congenite, da farmaci). PREVEN ZIONE SECONDARIA DIAGNOSI PRECOCE DELL’HCC. RAZIONALE DI UNA DIAGNOSI PRECOCE Recentemente sono stati sviluppati numerosi approcci terapeutici, che, se applicati secondo rigorosi criteri di indicazione, consentono a gruppi selezionati di pazienti di raggiungere sopravvivenze discrete. Il Trapianto, la resezione epatica e la radiofrequenza possono infatti dare sopravvivenze fino al 75% a 5 anni. Una delle ragioni della discrepanza tra la mortalità generale per HCC e la buona prognosi consentita dalle terapie succitate deriva dal fatto che almeno il 60% degli HCC giungono alla diagnosi troppo tardivamente e cioè in uno stadio avanzato in cui anche le terapie potenzialmente efficaci non riescono ad essere radicali. E’ pratica corrente presso i più qualificati Centri di Epatologia il sottoporre il paziente cirrotico ad un protocollo di diagnosi precoce costituito dalla esecuzione semestrale di una ecografia epatica e di un dosaggio dell’ alfa-fetoproteina. Questa pratica è anche raccomandata dalle linee guida dell’Associazione Europea di Epatologia (EASL). Un recente studio ha dimostrato un aumento di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a questo tipo di monitoraggio che consente di diagnosticare il nodulo di HCC in uno stadio decisamente più precoce, quando cioè l’esito dei trattamenti è migliore. Numerosi studi dimostrano che la prognosi dell’HCC dipende dallo stadio in cui esso viene diagnosticato. Inoltre, se l’HCC viene diagnosticato in stadio precoce (ossia presenza di un singolo nodulo, inferiore ai tre cm di diametro) i trattamenti al momento disponibili (dalla resezione, al trapianto, alle terapie ablative) consentono 87 sopravvivenze a 5 anni che vanno dall’80- al 65%), se lo stadio funzionale della epatopatia di base è entro il grado A della scala CTP (Child-Turcotte-Pugh). Purtroppo, questo tipo di raccomandazione, certamente noto ai Centri Specialistici, non è attuato in modo diffuso nel territorio. Per esempio, dei 250 casi di nuova diagnosi inviati in tre anni alla UO di Gastroenterologia dei Riuniti di Bergamo, il 55% era già in uno stadio avanzato (> BCLC A4), mentre il 60% aveva un tumore multifocale, il 20% aveva alla presentazione un tumore diffuso. Poiché nel nostro paese, la maggioranza degli HCC insorge in pazienti già cirrotici, e la cirrosi compensata è spesso asintomatica, assume particolare importanza la diagnosi tempestiva della condizione cirrotica, e cioè la corretta individuazione dei pazienti da sottoporre al programma di sorveglianza per la diagnosi precoce di HCC. CRITERI DI SORVEGLIANZA ONCOLOGICA Una volta individuati, i soggetti a rischio andranno avviati al programma di sorveglianza raccomandato dall’EASL. L’EASL ha anche promulgato dei criteri diagnostici che possono aiutare nell’identificare e stadiare correttamente l’HCC, tra le diverse lesioni epatiche focali che facilmente vengono identificate con le metodiche di screening. Individuazione tempestiva della condizione cirrotica. La diagnosi di cirrosi epatica può essere facile, uan volta che ne siano presenti i segni clinici e/o ne siano insorte le complicanze cliniche (ipertensione portale, sanguinamento digestivo, ascite, peritonite batterica spontanea, encefalopatia epatica, pneumopatia cirrotica, cardiopatia cirrotica, sindrome epatorenale). A questo punto il paziente risulta affetto da una cirrosi clinicamente scompensata e la diagnosi precoce di HCC ha poco senso in termini prognostici. Di ben altra difficoltà è la diagnosi di evoluzione cirrotica nei pazienti in fase di compenso clinico, quelli in cui la diagnosi precoce avrebbe l’impatto prognostico più elevato. Il paziente può essere paucisintomatico e a volte può non sapere di avere una malattia di fegato. La biopsia epatica può essere utile, qualora mostri gradi elevati di fibrosi e la presenza di setti e noduli di rigenerazione; la biopsia può essere anche importante nel chiarire la causa o le concause della cirrosi e può dare un indice dell’attività proliferativa degli epatociti o rilevare la presenza di displasia severa; infine la presenza di cirrosi iniziale o incompleta in un paziente con epatite virale può indurre a tentare comunque un trattamento antivirale. Tuttavia la assenza di cirrosi alla biopsia epatica non è in grado di escludere realmente la presenza di cirrosi, qualora siano presenti segni radiologici tipici (vedi appendice), in quanto è noto che lo sviluppo di cirrosi non è omogeneo e sincrono in tutto il parenchima. Infine, a volte la ipopiastrinemia limita il ricorso alla biopsia. Fortunatamente è possibile, con buona approssimazione ricorrere a una diagnosi indiretta di cirrosi, valutando correttamente i segni ecografici e bioumorali riportati in tabella.Un interessante sviluppo da tenere sotto osservazione è la possibilità di utilizzare alcuni esami bioumorali ed un algoritmo (FIBROTEST) per valutare in modo non invasivo l’entità della cirrosi epatica. Programma di sorveglianza raccomandato dall’EASL Non vi sono dati sull’efficacia di sottoporre a programma di sorveglianza i pazienti a rischio medio di sviluppare HCC (vedi tabella). Il buon senso clinico suggerisce comunque di sottoporre questi pazienti ad ecografia epatica ogni 12-24 mesi (a giudizio del curante) per valutare gli eventuali i segni ecografici di progressione cirrotica. Il controllo degli esami di funzionalità epatica andrà invece effettuato come richiesto dalla etiologia della epatopatia di base. Dall’ altro lato vi sono invece sufficienti dati per raccomandare, in tutti i pazienti cirrotici, il programma di screening proposto dall’EASL, che viene riportato in tabella e che sostanzialmente prevede l’esecuzione semestrale di ecografia epatica e dosaggio di alfa-fetoproteina, con conferma tramite TAC spirale o RMN delle lesioni sospette. E’ buona pratica clinica sottoporre a sorveglianza tutte le lesioni focali insorte in un paziente cirrotico (anche se con caratteristiche non tipiche per HCC) per valutarne l’eventuale incremento dimensionale. Criteri diagnostici per l’HCC promulgati dall’EASL EASL ha definito dei criteri diagnostici per HCC che vengono riportati nella tabella. Questi criteri consentono,nel soggetto cirrotico, di evitare la conferma bioptica, qualora, due metodiche di imaging diverse coincidano nel segnalare un nodulo di dimensioni superiori a 2 cm, con caratteristiche radiografiche tipiche, ossia con “contrast enhancement precoce” indicativo di preponderante arterializzazione del nodulo. I principali argomenti contro l’esecuzione della biopsia mirata del nodulo sono: il non infrequente reperto negativo dovuto a campionamento erratico del tessuto neoplastico presente nel nodulo, le possibili complicanze emorragiche il rischio di insemenzamento di cellule neoplastiche nel tragitto dell’ago. Le complicanze emorragiche sono comunque piuttosto infrequenti e l’inseminamento neoplastico è aneddotico; peraltro vi è la necessità di avere campioni di tessuto per conoscere meglio la storia naturale della neoplasia e valutare, per esempio, l’impatto di eventuali alterazioni genomiche. Infatti l’attuale sistema di staging, basato sulle dimensioni del 88 tumore verrà, con ogni probabilità, nei prossimi anni coadiuvato dalla analisi di caratteristiche biologiche e genomiche della neoplasia. Questo sarà particolarmente evidente in campo trapiantologico, ove alcuni studi retrospettivi dimostrano, come, al di là delle dimensioni del nodulo, la presenza di microangioinvasione abbia un importante impatto sul “disease-free survival”. Esami serologici Benché nella realtà italiana, l’ -fetoproteina sia decisamente patologica in meno del 30% dei soggetti, la sua esecuzione è sempre raccomandabile. Vanno però correttamente valutati i trend temporali con scostamenti anche minimi. Una alfafetoproteina in constante salita dovrebbe consigliare l’esecuzione di una TAC spirale o di una RMN anche in assenza di lesioni focali evidenti all’ecografia. Infine vanno menzionati alcuni markers di HCC, che non sono entrati ancora nella pratica clinica, ma che potrebbero avere notevole importanza in un prossimo futuro (Descarbossiprotrombina, e complessi SCC-IgM circolanti). Infine, benché nel cirrotico con CPT score in fascia C, la prognosi sia più verosimilmente limitata dalla scarsa riserva funzionale del fegato, che dall’eventuale progressione di un HCC, il non sottoporre questi pazienti a sorveglianza ed eventuale trattamento potrebbe porre problemi etici nei confronti del paziente stesso e della famiglia. Pertanto questa materia deve per ora essere lasciata al giudizio clinico del curante. CORRETTO TRATTAMENTO DELL’HCC PRIMARIO INTRODUZIONE Come dimostrano i dati raccolti dal Gruppo Epatologico Lombardo, un significativo numero di casi di HCC lombardi restano non trattati o vengono avviati ad un trattameto determinato sulla base di ciò che è disponibile in sede, piuttosto che seguendo un ragionamento clinico basato sulla stadiazione oncologica della neoplasia e sulla stadiazione funzionale della cirrosi. Questa pratica non è più accettabile, in quanto sono ora disponili sistemi di stadiazione e raccomandazioni che consentono di avviare il paziente al “best treatment” per il suo stadio oncologico e funzionale. Inoltre sono disponibili numerose metodiche per il trattamento dell’HCC e spesso queste possono essere usate sequenzialemente sul singolo nodulo o su noduli diversi, sincroni o metacroni. Di seguito forniamo tre modelli di stadiazione dell’HCC, raccomandando l’uso dei criteri di Barcellona (BCLC), come anche indicato dall’EASL. CRITERI DI STADIAZIONE CORRETTI I più importanti criteri di stadiazione attualmente in uso sono quello TNM, il CLIP ed il BCLC. Essi andrebbero tutti riportati nei singoli pazienti; il TNM è utilizzato nella letteratura nordamericana e quindi rende la comunicazione dei risultati più efficace; il CLIP ha una buona correlazione con la prognosi della neoplasia alla diagnosi, se non trattata; il BCLC, è raccomandato anche dall’EASL e presenta due indubbi vantaggi: 1) fornisce, per ogni sottogruppo un trattamento preferito, 2) stratifica i pazienti ed i trattamenti consigliati anche per stadio funzionale della epatopatia di base e può quindi essere utilizzato per guidare la scelta terapeutica. I tre diversi sistemi di stadiazione sono riportati nelle tabelle allegate. TRATTAMENTO RACCOMANDATO DA EASL Principi fondamentali Nella scelta del trattamento dell’HCC dovrebbero comunque essere tenuti presenti i seguenti principi fondamentali 1) qualora possibile (ossia nell’ambito dei cosiddetti “best candidates” che poi definiremo) deve sempre essere preferita la resezione chirurgica 2) in tutti gli altri pazienti che abbiano età inferiore a 65 anni e che rientrino nei criteri di Milano (1 nodulo inferiore a 5 cm di diametro o non più di 3 noduli, il maggiore dei quali non deve essere superiore ai 3 cm di diametro, assenza di metastasi linfonodali e a distanza, assenza di trombosi portale anche segmentaria) deve essere sempre valutata la possibilità di eseguire un trapianto di fegato; in tal caso il paziente andrà inviato per consulenza presso il Centro Trapianti che valuterà la fattibilità del trapianto e quale sia il tipo di trattamento ponte da eseguirsi sull’HCC, una volta messo in lista il paziente. 89 3) in tutti gli altri pazienti il nodulo andrà trattato con metodiche radiologiche ablative, riservando la chemioembolizzazione a quei pazienti non altrimenti trattabili, ma che abbiano una buona riserva funzionale epatica (< C10) 4) se le condizioni cliniche del paziente lo consentono i diversi trattamenti possono anche essere combinati e ripetuti sino ad ottenere una risposta completa. 5) anche nell’ HCC “early” trattato, il rischio di recidiva dopo trattamento della neoplasia primaria è molto elevato (più del 50% a tre anni) e pertanto il paziente deve essere sottoposto ad un programma di sorveglianza ulteriormente intensificato. Il trattamento consigliato, a seconda della stadiazione BCLC è riportato in tabella. CRITERI PER LA RESEZIONE CHIRURGICA Per quanto alla resezione chirurgica i migliori candidati sono quelli che possiedono 1) un singolo nodulo di cm < a 5 oppure 2) due più noduli confinati allo stesso segmento, 3) sono in classe funzionale A, 4) il livello di bilirubina non supera gli 1,2 mg/dl, 5) non vi è ipertensione portale significativa (giudicata o direttamente tramite misurazione angiografica dello HVPG o in modo indiretto sulla base della valutazione ecodoppler dell’asse spleno-portale e della valuzione endoscopica della presenza di varici esofagee). Non va dimenticato che la chirurgia può fornire una risposta palliativa discreta in casi in cui il paziente sia affetto da HCC capsulato, di grandi dimensioni, assenza di ipertensione portale e stadio funzionale A. ALTRE METODICHE La TACE ha mostrato un possibile effetto positivo sulla sopravvivenza, se effettuata in pazienti non altrimenti trattabili, ma tuttora in discrete condizioni generali (vanno categoricamente esclusi i pazienti stadio CPT C o B avanzato). Non è ancora chiaro se siano da preferire multiple procedure a 3 mesi di distanza o se la TACE vada eseguita solo dopo aver dimostrato la recidiva neoplastica. La maggior parte dei Centri sembra preferire questa seconda opzione. In ogni caso la TACE dovrebbe essere eseguita con microspirali e con metodica superselettiva. Altre modalità di trattamento, come il lipiodol I131 intra-arterioso, la radiofrequenza in laparoscopia, etc sono sperimentali e possono tuttavia essere impiegate in pazienti selezionati. Dopo qualsiasi trattamento (procedure chirurgiche, ablative o radiologiche), l’esito del medesimo va controllato con TAC o RMN a 4 settimane dalla manovra. Se la risposta è completa il paziente andrà inserito nel protocollo di follow-up indicato più sotto. Se la risposta non è completa si procederà al ritrattamento con la stessa metodica o con metodica complementare. MONITORAGGIO DELLE INDICAZIONI E RACCOLTA CENTRALIZZATA DEI DATI DI OUTCOMES Per una efficace azione a livello di popolazione è importante che venga implementato un sistema di controllo delle indicazioni e di monitoraggio degli outcomes. Il primo aspetto richiede un flusso di informazioni informatico dai reparti al Comitato di prevenzione. Idealmente sarebbe necessario avere una fotografia della tipologia e del numero di trattamenti che possono essere eseguiti dai vari centri, in modo di poter assegnare il paziente al miglior trattamento nel tempo più breve possibile. Per quanto agli outcomes, il flusso informativo sullo stato del paziente ai vari controlli programmati, sulle eventuali recidive e sul loro ulteriore trattamento consente il monitoraggio dell’efficacia delle procedure stesse, della sopravvivenza libera di malattia e della sopravvivenza generale del paziente. Questi dati sono fondamentali per poter validare gli attuali algoritmi terapeutici ed avere informazioni farmaco-economiche sull’utilizzo delle procedure. Infine consentono la costruzione di studi clinici collaborativi all’interno della provincia. PREVENZIO NE E TRATTAME NTO DELLA RECIDIVA Un importante fattore che condiziona la prognosi del paziente trattato per HCC è la tendenza di questa neoplasia a recidivare nel fegato. Questo è dovuto sia alla naturale multifocalità del tumore, che ad una possibile disseminazione ematogena intraepatica. CORRETTO FOLLOW-UP POST-TRATTAMENTO PRIMARIO. Il paziente trattato per HCC è quindi un paziente che deve essere sorvegliato in modo ancora più intensivo in modo da poter rilevare le eventuali recidive in una fase di trattabilità. Non sono stati condotti studi su quale sia la modalità di 90 follow-up più corretta nei pazienti già trattati, e quindi il protocollo che consigliamo discende da una buona pratica clinica, più che da evidenze scientifiche. l nostro consiglio è quello di eseguire un follow-up con TAC a quattro settimane dalla fine del trattamento Successivamente: ecografia epatica (possibilmente con contrasto)/TAC spirale ogni tre mesi alfafetoproteina ogni tre mesi se :precedentemente > 10mg/ml controllo con TAC spirale o RMN delle eventuali lesioni sospette. Le considerazioni alla base di questa scelta, sono a) spesso all’atto del primo trattamento o la neoplasia è già multifocale, o sono già presenti micronoduli non evidenziali radiologicamente, b) la percentuale di recidiva nelle neoplasie monofocali è stimato attorno al 50-60% a 3 anni dal trattamento; questa percentuale è decisamente maggiore di quella dell’ insorgenza di HCC nel paziente cirrotico è attorno al 12% a tre anni; quindi se in questo gruppo viene raccomandato il follow-up a sei mesi, un follow-up a tre mesi per la sorveglianza della recidiva appare giustificato. RITRATTAMENTO DELLA RECIDIVA In molti centri viene infatti attuata un strategia di trattamento delle recidive, che applica i medesimi criteri utilizzati per il trattamento del nodulo primario, intervenendo ripetutamente ad ogni recidiva con la procedura più idonea per la stadiazione attuale del paziente. Benché per ovvie ragioni etiche non siano presenti studi randomizzati su questo tema, il ritrattamento è assolutamente da consigliarsi, qualora possibile, ossia purchè il paziente non abbia metastasi a distanza, non presenti trombosi portale neoplastica, non sia in uno stadio funzionale così avanzato da vanificare gli effetti del ritrattamento o da averne un danno. Che mio-prevenzione delle recidive Sono allo studio protocolli di chemio-prevenzione delle recidive, per esempio con interferone peghilato. La partecipazione a questi studi, come ed altri volti a trovare modalità per ridurre la frequenza delle recidive in questi pazienti ad alto rischio, va incoraggiata. 91 PROPOSTA DI STUDIO EPIDEMIOLOGICO PROVINCIALE IPOTESI DI STUDIO EPIDEMIOLOGICO SULL’EFFETTO DELLA IMPLEMENTAZIONE DELLE RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICO-PREVENTIVE NELLA PROVINCIA DI BERGAMO L’ipotesi alla base questo studio è che la corretta e diffusa applicazione delle raccomandazioni EASL sulla diagnosi precoce ed la corretta e diffusa applicazione della stadiazione BCLC per la scelta del trattamento dovrebbero consentire un importante miglioramento della prognosi del paziente affetto da HCC. Il territorio della provincia di Bergamo è a nostro avviso un campione ideale per testare questa ipotesi, in quanto: 1) è gravato da una alta incidenza ed elevatissima mortalità per HCC (circa 300 decessi/anno), 2) nel territorio non è ancora stata implementata alcuna direttiva comune per il trattamento del paziente, 3) la ASL di Bergamo possiede un sistema informativo di grande livello, in grado di fornire importanti informazioni sanitarie, oltre ai dati di sopravvivenza e mortalità a partire dalle codifiche cliniche di dimissione e dalle schede dei rimborsi delle prestazioni Ospedaliere, 4) la ASL di Bergamo, ha costituito un tavolo tecnico sulla prevenzione e terapia dell’HCC e che comprende, oltre ad una rappresentanza dei Medici di Base, i principali professionisti che in provincia trattano pazienti affetti da HCC.; è evidente come questo tavolo costituisca un ottimo veicolo di diffusione delle raccomandazioni e delle linee guida. Il progetto prevede: 1) Analisi dei dati presenti nel data-base ASL per avere una fotografia della situazione pre-implementazione delle linee guida (incidenza, prevalenza, trattamenti eseguiti, sopravvivenza generale e stratificata per stadiazione BCLC e per tipo di trattamento eseguito) 2) Recepimento delle raccomandazioni del Tavolo tecnico del CPO 3) Loro diffusione tramite seminari, miniconferenze, mailing diretta ai professionisti della provincia ed alla popolazione. 4) Allestimento di un software condiviso tra le varie strutture ospedaliere per la registrazione dei casi, del loro trattamento e del loro follow-up 5) Dopo un periodo di reclutamento di due anni, riverifica nel tempo degli stessi dati di cui al punto 1. I dati così raccolti dovrebbero consentire 1) di verificare in forma prospettica e sulla popolazione generale (quindi non in ristrette casistiche ospedaliere e monocentriche), se il monitoraggio dei gruppi a rischio consente di diagnosticare l’HCC in stadio più precoce, 2) se questo consente un trattamento in grado di migliorare la prognosi, 3) di validare o meno il sistema di stadiazione BCLC, 4) di verificare l’impatto dell’applicazione di una linea guida terapeutica nella popolazione generale, 5) di valutare l’efficacia dei diversi tipi di trattamento, 6) di valutare se vi sia un miglioramento della prognosi dell’HCC, 7) di esprimere eventuali valutazioni di ordine economico circa l’efficienza di determinati percorsi diagnostico-terapeutici. 92 TABELLE 1) Come fare la diagnosi di cirrosi Segni ecografici di possibile cirrosi: (moderata specificità) Struttura del fegato disomogenea o nodulare, profilo bozzuto dei margini, ipertrofia del lobo sx, ipertrofia del lobo caudato, diametro della vena porta > 12mm, splenomegalia diametro longiyudinale > 13cm, riduzione del flusso portale (se eseguito ecodoppler). Segni laboratoristici di cirrosi: (moderata specificità) Ipoalbuminemia Piastrinopenia Aumento gamma-Globuline Prolungamento Tempo Protrombina Segni stumentali: (elevata sensibilità) Presenza di varici esofagee alla Gastroscopia Segni istologici: (elevata specificità) Fibrosi grado 4 secondo staging METAVIR o grado 5-6 secondo staging Ishak 2) Classificazione di Child-Pugh-Turcotte La classificazione di Child-Pugh (1973) è il sistema più usato per valutare il grado di insufficenza epatica nella cirrosi. Si definisce Child A una cirrosi clinicamente compensata con insufficienza epatica lieve e prognosi discreta Child B una cirrosi con episodi di scompenso clinico, trattati farmacologicamente, con insufficienza epatica intermedia e prognosi intermedia (sopravvivenza < 80% a un anno) Child C una cirrosi in scompenso clinico con insufficienza epatica grave e prognosi grave Per calcolare lo score di Child-Pugh si sommano i punteggi della tabella: se il punteggio totale è 6 il paziente è definito Child A, se il punteggio é 7-8-9 è definito Child B, se 10 Child C. Classificazione di Child-Pugh Encefalopatia Ascite Bilirubina (mg/dl) Albumina (g/dl) Tempo di protrombina Punti 1 Assente Assente <2 > 3,5 > 70% INR < 1,7 Punti 2 Lieve Lieve 2-3 2,8 – 3,5 40–70% INR 1,7–2,2 Punti 3 Moderata/grave Moderata/grave >3 < 2,8 < 40% INR > 2,2 93 3) Follow-up dell’ HCC dopo trattamento Trattamento del tumore primario TAC spirale a 4 settimane FP + ECO a 3 mesi FP + TAC spirale a 6 mesi FP + ECO a 9 mesi FP + TAC spirale a 12 mesi Ripetere il follow-up con la medesima cadenza Trattamento della recidiva Riprendere il follow-up 4) INDIVIDUI AD ALTO RISCHIO PER HCC HBV con cirrosi Soggetti Asiatici od Africani con HBV non cirrotici HCV con cirrosi Cirrosi su base alcoolica Coinfezione HBV/HCV con cirrosi INDIVIDUI A RISCHIO MODERATO PER HCC Emocromatosi genetica Deficit di 1-antitripsina Cirrosi biliare primitiva Epatite cronica Potenziali di rischio addizionali per HCC Steatoepatite non alcoolica Obesità Diabete HBV occulta Fumo Alcool 94 5) Strategie di sorveglianza e monitoraggio per l’ HCC Paziente cirrotico ECO + FP/6m Assenza di noduli Nodulo epatico TAC spirale o RMN 1 cm 2 cm 2 cm No FP 400 ng/mL Concordanza di due tra TAC, US, MNR FP normali TAC spirale ECO/3m o TAC FNAB* - FP aumentate** < 1 cm = + + Si HCC*** * ** *** Sorveglianza ECO + FP/6 mesi biopsia ecoguidata del nodulo (FNAB) livelli di fetoproteina da definirsi conferma anatomopatologica o tramite criteri non invasivi Modificato da Bruix J in J.Hepatology, 35:421-430,2001 95 6) Cancer of the liver italian program (CLIP) staging (CLIP, Hepatology 1998;28:751) Punteggio Morfologia del tumore Child-Pugh FP 0 1 2 Uninodulare < 50 % del fegato Multinodulare > 50 % del fegato Massiva A B C < 400 mg/dl > 400 mg/dl - Invasione vascolare No Si - Sopravvivenza del paziente secondo il CLIP score N° (%) di decessi Sopravvivenza mediana (mesi) Sopravvivenza ad 1 anno Sopravvivenza a 3 anni 18 (47.4) 27 (58.7) 35 (87.3) 24 (92.3) 46 (100) 35.7 22.1 8.5 6.9 3.2 84% 66% 45% 36% 9% 65% 45% 17% 12% 0% CLIP score 0 1 2 3 da 4 a 6 Mesi CLIP, Hepatology 2000;31:840 96 7) Schema di classificazione TMN (Tumore-Nodulo-Metastasi) per HCC (Pawlik TM et al, Liver Transplantation 2004,10:S74) Tumore Primario (T) TX Tumore primario invalutabile T0 Nessuna evidenza di tumaore primario T1 Tumore solitario senza invasione vascolare T2 Tumore solitario con invasione vascolare o tumori multipli < 5cm T3 Tumori multipli > 5 cm o tumore che coinvolge un ramo portale maggiore o la vena epatica T4 Tumore/i con invasione diretta di organi adiacenti tranne che la cistifellea o con perforazione delle viscere peritoneali Linfonodi Regionali (N) NX Linfonodi regionali invalutabili N0 Nessun linfonodo regionale con metastasi N1 Linfonodi regionali con metastasi Metastasi distanti (M) MX Metastasi distanti invalutabili M0 Nessuna metastasi distante M1 Metastasi distanti Stadi Stage I Stage II Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC StageIV T1 T2 T3 T4 Ogni T Ogni T N0 N0 N0 N0 N1 Ogni N M0 M0 M0 MO MO M1 Grado istologico GX Grado non valutabile G1 Ben differenziato G2 Moderatamente differenziato G3 Poco differenziato G4 Indifferenziato Punteggio fibrosi F0 0-4 (da nessuna fibrosi a fibrosi moderata) F1 5-6 (da severa fibrosi a cirrosi 97 8) Lo staging BCLC per l’ HCC Stadio BCLC Tumore Funzionalità epatica Stadio A (HCC precoce) A1 Singolo No PH e bilirubina normale, CPT A A2 Singolo PH e bilirubina normale, CPT A A3 A4 Stadio B (HCC intermedio) Stadio C (HCC avanzato) Stadio D (HCC terminale) Singolo 3 tumori < 3 cm Ampio, multinodulare Invasione vascolare o metastatizzazione extraepatica Qualsiasi Prognosi (% sopravvivenza) 1 3 5 anni 80 70 50 CPT A-B-C CPT A-B CPT A-B 80 28 50 8 16 0 CPT C 10 0 0 PH e bilirubina elevata (> 1,2 mg/dl), CPT A Trattamento Resezione epatica + chemioprevenzione della recidiva* RF/PEI + chemioprevenzione della recidiva* + listing o prelisting per OLTx RF/PEI + chemioprevenzione della recidiva* + listing o prelisting per OLTx RF/PEI + listing per OLTx TACE TACE o trattamenti sperimentali Palliativo Stadio A-B: tutti i criteri devono essere presenti, Stadio C: almeno un criterio, Stadio D: almeno un criterio, PH: Ipertensione Portale, RF: ablazione tramite radiofrequenza, PEI: ablazione tramite immissione di etanolo, *: attualmente sperimentali, OLTx: trapianto di fegato, TACE: chemoembolizzazione intra-arteriosa, CPT Score di Child-Pugh-Turcotte. 98 9) BCLC STAGING HCC Stadio 0 Stadio A-C Stadio D CPT A, Okuda 1 Okuda 1-2, Okuda 3, CPT C Stadio “very early” Stadio “early” (A) Stadio intermedio (B) CPT A,B,C CPT A,B 1 HCC < 2 cm Carcinoma in situ 1 HCC o 3 noduli < 3 cm 1 HCC CPT A micronodulare Stadio avanzato (C) CPT A,B Stadio terminale (D) Invasione portale N1, M1 1 HCC o 3 noduli 3 cm Pressione portale/bilirubina Malattie associate Aumentata No Normale Resezione Trapianto Trattamenti curativi Sì CPT A,B PEI/radiofrequenza Invasione portale, N1, M1 Si No Chemoembolizzazione Farmaci sperimentali Trial controllati e randomizzati Trattamento sintomatico 99 ASL di Bergamo Tavolo Tecnico Provonciale di Prevenzione Oncologica Settembre 2004 BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 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