Tutti gli ormoni steroidei possono considerarsi derivati del Gonano

ORMONI
Gli ormoni sono sostanze normalmente presenti nel nostro organismo e
non, come accade per quasi tutti i farmaci, molecole estranee ad esso.
Inoltre, esse hanno un ampio spettro di attività, tutte volte a regolare
l'omeostasi o lo sviluppo dell'organismo o a controllare particolari
condizioni fisiologiche. E' pertanto difficile considerare gli ormoni come
farmaci in senso stretto, ma d'altro canto è evidente che, in certe
circostanze e quando essi siano usati nelle dovute concentrazioni, gli
ormoni devono essere considerati farmaci o, addirittura sostanze tossiche.
Gli ormoni sono, per definizione, sostanze prodotte da tessuti specifici (le
ghiandole endocrine) che vengono trasportate a distanza per svolgere i loro
effetti su specifici tessuti o organi (gli organi bersaglio). Gli ormoni sono
farmaci privi o quasi di importanza pratica, perché hanno semivita
eccessivamente breve, perché facilmente metabolizzati, perché inattivi per
os, perché hanno uno spettro troppo ampio di attività biologiche che ne
rende impossibile l'impiego quando interessino uno o pochi effetti. La
medicina odierna ha quindi tratto grosso vantaggio dai loro derivati di
sintesi che conservano poche azioni dell'ormone naturale o anche una sola,
magari potenziata o resistono all'inattivazione metabolica potendo essere
così impiegati nella pratica terapeutica.
ORMONI STEROIDEI NATURALI E SINTETICI
Vengono chiamati steroidi un gruppo di origine naturale e sintetica, che
hanno una varietà di funzioni biologiche e farmacologiche e che sono
accumunati dalla struttura tetraciclica del Ciclopentanoperidrofenantrene o
Gonano. Nome che sottintende la costituzione, cioè il nucleo del
Ormoni
1
peridrofenantrene (fenantrene completamente idrogenato, anelli A, B e C)
più un anello del ciclopentano (D).
12
11
9
1
2
3
A
4
C
10
5
13
D
14
16
15
8
B
17
7
6
Ciclopentanoperidrofenantrene
(Gonano)
Ciclopentano [] Fenantrene
Molte sostanze naturali, provenienti dal regno vegetale o da quello
animale, appartengono a questo gruppo, in particolare gli steroli, la
provitamina D, gli ormoni sessuali maschili e femminili, gli ormoni
corticosurrenali, gli acidi biliari, i glucosidi cardiocinetici, diversi alcaloidi
ed alcuni antibiotici. Accanto agli steroidi naturali sono stati elaborati
molti composti di sintesi o semisintesi provvisti di attività formacologica
(androgeni, estrogeni, progestinici ecc.) simile a quelle degli ormoni
prodotti dalle gonadi, dal corpo luteo e dalla corteccia surrenale. Tali
sostanze vengono denominate ormonoidi e trovano larga applicazione
terapeutica quali succedanei degli ormoni sessuali naturali, di quelli
corticali, ecc. Gli ormonoidi presentano il vantaggio di una maggiore
Ormoni
2
attività, una minore incidenza di effetti collaterali ed in certi casi la
possibilità di essere somministrati per bocca.
Stereoisomeria, Struttura e Nomenclatura
Tutti gli ormoni steroidei possono considerarsi derivati del Gonano. Se si
considera il Gonano idealmente planare, tutti i gruppi sostituenti che si
trovano al di sopra del piano posseggono configurazione e sono indicati
con un legame a linea continua, quelli che giacciono al di sotto del piano
hanno configurazione  e sono indicati con una linea tratteggiata. Per
convenzione viene attribuita la configurazione  al gruppo presente in
posizione 10 e ad esso si fa riferimento per stabilire la configurazione
relativa degli altri sostituenti. I gruppi o atomi sostituenti le posizioni 5-10,
8-9, 13-14 vengono indicati con i termini cis o trans a seconda che
giacciano dalla stessa parte del piano ideale della molecola o da parti
opposte; i sostituenti nella posizione 9-10 e 8-14 che si trovano in dette
condizioni vengono denominati sin o anti.
12
13
11
9
14
1
3
8
10
2
4
5
17
idrogeno 
16
15
idrogeno 
7
6
Pertanto a seconda della posizione dell’idrogeno in 5 si parla di 5Gonano e 5-Gonano.
Ormoni
3
Entrambi i sostituenti  e  possono essere assiali o equatoriali come si
può vedere dal 5-Androstano:
a
e
e
e
CH3
e
a
a
a
H
e
H
a
e
e
CH3
a
e
a
e  = legame
a = assiale
e = equatoriale
Nell’uomo gli ormoni steroidei sono biosintetizzati a partire dal
Colesterolo. L’organismo produce circa 1gr di Colesterolo al giorno ed 1/3
di tale quantità viene normalmente introdotta con la dieta. Il Colesterolo
gioca un ruolo rilevante nelle malattie a carico delle coronarie sebbene
anche altri fattori possono condurre all’infarto. Il Colesterolo è uno sterolo
di origine animale che si ricava dalla lanolina, un miscuglio di esteri di
acidi grassi superiori e steroli; si trova anche nei calcoli biliari, nel
cervello, nel midollo spinale, nel tuorlo d’uovo e nell’olio di pesce. Sono
invece steroli di origine vegetale l’Ergosterina (provitamina D), contenuta
nella segale cornuta e nel lievito di birra, la Stigmasterina, la Sitosterina, la
Diosgenina.
Ormoni
4
CH3
18
12
19 CH
13
11
39
14
1
HO
3
8
10
5
2
6
4
17
CH3 21
20
16
15
24
22
23
7
H3C
25
CH3
Colesterolo
C 3, 10, 8, 9, 14, 13, 17, 20 sono centri chirali
28 = 256 possibili stereoisomeri
I composti senza il metile in 18 o 19 sono detti Nor-Steroidi. La struttura
non è in realtà indicativa poiché per riduzione si ottengono due prodotti
saturi che differiscono per l’unione dei cicli:
CH3
CH3
R
1
HO
5
Colestanolo 
Ormoni
5
CH3
R
CH3
1
HO
5
Coprostanolo 
La giunzione dei cicli A e B può avvenire sia in cis che trans e ciò ha
influenza sulle relazioni struttura – attività.
Per ulteriore riduzione si ottiene il Molestano (va via OH in 3).
La geometria configurazionale dei sostituenti ha grande influenza sulla
reattività clinica dello steroide.
Fortunatamente la fusione degli anelli A,B,C,D dei prodotti naturali è
piuttosto costante ed il numero di possibili isomeri è limitato per cui non è
sempre necessario specificare le relazioni steriche.
Ormoni
6
A/B
B/C
C/D
Steroli
cis/trans
trans
trans
Androgeni
// / trans
trans
trans
Estrogeni
//
trans
trans
Progestinici
//
trans
trans
Mineralcorticoidi
//
trans
trans
Acidi Biliari
// / cis
trans
trans
Glicosidi Cardiocinetici
cis
trans
cis
// = doppio legame (nessuna giunzione cis/trans con il doppio legame)
Gli steroidi sono biosintetizzati dal colesterolo esogeno ed endogeno,
quest’ultimo può essere assunto con la dieta o sintetizzato da molti organi.
Il Colesterolo viene quindi trasformato in esteri che sono immagazzinati in
vescicole. Sotto lo stimolo degli ormoni peptidici secreti dall'ipotalamo
HRf (hormon releasing factor) giungono a livello ipofisario e determinano
la produzione di ormoni specifici (FSH ormone follicolo stimolante e LH
ormone luteneizzante), si attiva l'Adenilciclasi di membrana, si forma
AMPc che attiva la chinasi proteica e via via tutti gli enzimi che servono a
degradare il Colesterolo e a trasformarlo in Pregnenolone, precursore del
Progesterone che a sua volta è il precursore del Testosterone e
Androsterone, Estrone ed Estradiolo, Corticosterone e Aldosterone.
Ormoni
7
biosintesi del
Ac
colesterolo
eta
to
l
ro
s te
le
Co
o
m
a
al fattori di
t
o
rilascio
Ip
isi
f
o
Ip
o
LH
rec
et
Ad
eni tore
lC
icla
si
membr
ATP
ana
chinasi proteica
inattiva
PPi
AMPc
esterasi
chinasi proteica
Colesterolo
attiva
Rottura della
Testosterone Pregnenolone
catena laterale
Reticolo
endoplasmatico
Ormoni
esteri del
Colesterolo
Mitocondrio
8
Metodi generali di sintesi
La maggioranza degli ormoni steroidei è ora ottenuta per sintesi. Queste
sintesi possono coinvolgere:
1) modificazioni enzimatiche di metaboliti ottenuti (ad es. dalle urine)
in quantità sufficienti ;
2) modificazioni di sostanze naturali di più facile reperimento come
Steroli (Colesterolo, Stigmasterolo, Ergosterolo) e Saponine
(Diosgenina, Sapogenina).
Meccanismo di Azione
Gli ormoni steroidei sessuali, quando raggiungono le cellule degli organi
bersaglio, penetrano nel citoplasma attraversando la membrana e poi
migrano all’interno del nucleo. Qui essi si legano specificamente ad una
proteina recettore diventando attivi. I recettori per i glucocorticoidi si
trovano invece nel citoplasma, per cui essi traslocano nel nucleo già sotto
forma di complesso con la specifica proteina recettoriale. I complessi
steroide-recettore interagiscono con particolari regioni del DNA chiamate
“elementi reattivi agli ormoni” (hormone responsive elements, HRE) e con
vari fattori trascrizionali nucleari influenzando positivamente la sintesi del
RNA e quindi il trasferimento delle informazioni genetiche necessarie per
la sintesi di proteine cellulari, strutturali, enzimatiche. Questo meccanismo
può essere così schematizzato:
Ormoni
9
Steroid banding
globulin
Testosterone
n
o
i
az
l
o
rc
i
C
e
Cellula bersaglio
Testosterone
en
tra
ta
Testosterone
5riduttasi
5Diidrotestosterone
DHT
Traslocazione
Funzione
cellulare
nuova
alterata
Proteina
Nucleo
DHT
Recettore
one
i
z
i
r
c
Tras
Traslazione
Cromatina
m-RNA
Ormoni
10
ORMONI SESSUALI
Gli ormoni sessuali comprendono gli ormoni femminili, progestinici ed
estrogeni, e quelli maschili, gli androgeni.
ORMONI SESSUALI MASCHILI ANDROGENI E ANABOLIZZANTI
Gli Androgeni naturali sono:
CH3
OH
CH3
O
Testosterone
CH3
O
CH3
HO
Androsterone
CH3
O
CH3
HO
Deidroepiandrosterone
Ormoni
11
Il più importante è il Testosterone, più attivo degli altri due che sono stati
isolati dalle urine come prodotti di escrezione del suo metabolismo. Il
testosterone è stato isolato dai testicoli dove viene elaborato dalle cellule
interstiziali sotto lo stimolo dell'ormone adenoipofisario. L’attività
endocrina testicolare è notevole nella vita fetale ad opera della
stimolazione dell’HCG (human chorionic gonadotropin) prodotto dalla
placenta, ed è necessaria per sviluppare in senso maschile l’apparato
genitale. La produzione di ormoni testicolari è sospesa fino alla pubertà
alla quale riprende e porta allo sviluppo completo degli organi genitali e
alla comparsa dei caratteri secondari sessuali. Tale funzione tocca il
massimo nel secondo e terzo decennio per ridursi dopo i 40 anni ma
perdurando fino alla vecchiaia. La funzione testicolare è regolata dal
sistema ipotalamo-ipofisario. Dai neuroni ipotalamici vengono rilasciati
due fattori di rilascio specifici, che inducono nell’adenoipofisi la
produzione e il rilascio dei due ormoni Gonadotropi: FSH e LH comuni
nei due sessi. L’FSH stimola la prima tappa della spermatogenesi ma non
la maturazione degli spermatozoi che richiede l’azione del Testosterone, la
cui produzione dipende dal LH che nel maschio prende il nome di ICSH
(ormone stimolante le cellule interstiziali). Infatti stimola le cellule di
Leiding a produrre il Testosterone. Il Testosterone e gli altri ormoni
androgeni sono deputati allo sviluppo ed al mantenimento degli organi
sessuali maschili e dei caratteri maschili secondari, come la peluria ed il
timbro di voce. In caso di carenza si hanno: immaturità sessuale,
compromissione della crescita, riduzione dei peli sul volto e sul corpo,
voce con timbro acuto e distribuzione di grasso sottocutaneo di tipo
femmineo.
Ormoni
12
Effetto biologico ed uso terapeutico
Gli Androgeni sono prodotti dai testicoli ed in misura molto minore dalle
ovaie, dalla corteccia surrenale, dal fegato e dalla prostata.
Effetti del Testosterone:
1) Controlla lo sviluppo e la funzionalità degli organi sessuali maschili;
2) Interviene nella spermatogenesi;
3) Controlla lo sviluppo di caratteri sessuali secondari (peli, corde
vocali) e del comportamento;
4) Favorisce la ritenzione di azoto, favorendo la sintesi proteica e
riducendone l’eliminazione (effetto anabolizzante).
Uso terapeutico:
1) Nella terapia di sostituzione nel caso di insufficienza testicolare;
2) Come anabolizzante per individui sottopeso o anemici;
3) Nel controllo del cancro della mammella;
4) Nella cura dell’osteoporosi;
5) Nel controllo dell’iperlipidemia.
L’introduzione esogena di Testosterone esercita un’azione frenante
sull’ipofisi, inibendo la secrezione di LH e FSH e di conseguenza, la
maturazione dello sperma. Dopo l’interruzione della terapia si osserva un
effetto rebound, cioè aumentano sia la produzione di LH che la
maturazione dello sperma. L’effetto mascolinizzante non è accettabile
nella maggior parte degli usi del Testosterone, per cui sono stati fatti molti
tentativi per separare le varie attività. In particolare si è ottenuta una buona
Ormoni
13
separazione dell’attività androgena e anabolica. Il Testosterone non è
attivo per os in quanto rapidamente epimerizzato nella posizione 17.
Rapporti Struttura attività
Le numerose modifiche apportate alle molecole degli androgeni hanno
permesso di trovare alcune relazioni struttura-attività che si sono rivelate
molto utili e importanti per dissociare l’attività androgena non desiderata
(mascolinizzante) da quella anabolica.
CH3 18
OH
12
19 CH
11
39
C
1
2
3
O
A
4
13
14
8
10
5
B
6
D
17
16
15
7
1) L’introduzione di un doppio legame 1-2 aumenta l’attività,
soprattutto quella anabolica;
2) Il nucleo A può essere sostituito da un eterociclo, purché a sei
termini: sembra che l’azione di questo ciclo sia prevalentemente
sterica. Si ottiene in questo caso un aumento dell’attività anabolica
rispetto a quella androgena. I cicli a cinque termini conducono a
antiandrogeni.
3) Al nucleo A possono essere fusi eterocicli che in genere aumentano
l’attività anabolizzante (Stanazololo).
4) La stereochimica A/B deve essere trans. I prodotti saturi sono più
anabolizzanti che androgeni;
Ormoni
14
5) L’ossigeno in 3 può essere rimosso mentre l’ossidrile in 17 è
fondamentale per l’attività;
6) Un metile in 7 aumenta l’attività;
7) L’introduzione di un doppio legame in 14-15 aumenta l’attività;
8) Un metile in 17 blocca l’epimerizzazione e rende i prodotti attivi
per os. L’aumento della catena diminuisce l’attività. Con due C si
ha attività Progestinica;
9) L’esterificazione dell’ OH  in 17 prolunga la durata di azione;
10) L’eliminazione del metile in 19 riduce l’attività androgena e
aumenta quella anabolica (Noretandrolone);
11) L’introduzione di alogeni non porta a modificazioni rilevanti.
Prodotti più utilizzati in terapia
Sono molti i prodotti utilizzati e introdotti sul mercato, in special modo
tra gli anabolizzanti. Di essi alcuni hanno avuto una diffusione
maggiore e vengono ampiamente utilizzati.
Testosterone
CH3
OH
CH3
O
Ormoni
15
L’inattivazione a livello del succo gastrico fa si che esso non sia attivo per
os e deve pertanto essere somministrato per via parenterale; a questo scopo
si preferiscono i suoi 17 esteri ad azione protratta come il propionato,
fenilproprionato, ciclopentilproprionato (Cipionato). Il Testosterone viene
usato soprattutto come sostituto della produzione naturale di androgeni.
Trova anche uso come antitumorale nel cancro della mammella. Un effetto
collaterale è dovuto alla cirrosi epatica. La dose è di 10-100 mg/die i.m.
ORMONOIDI
Apportando piccole modificazioni strutturali al Testosterone si
ottengono dei prodotti semisintetici (ormonoidi) che, oltre a presentare
il vantaggio di essere attivi per os, presentano proprietà anabolizzante
superiore
rispetto
a
quella
androgena.
Il
Testosterone
e
il
Metiltestosterone trovano impiego nell'insufficienza testicolare, ma non
curano né l'impotenza né la sterilità. Associati a coriongonadotropina
sono usati per provocare la discesa delle gonadi nel criptorchidismo. La
somministrazione alle donne viene fatta per curare disturbi climaterici
della menopausa, la dismenorrea, servono inoltre per inibire la
lattazione dopo il parto. Tra gli effetti collaterali della terapia androgena
abbiamo: ritenzione di acqua e NaCl, nei soggetti giovani una precoce
maturazione
sessuale,
nelle
donne
si
ha
mascolinizzazione,
soppressione delle mestruazioni e dell'attività ovarica.
Molto più abbondante è il numero di ormonoidi anabolizzanti, analoghi
del Testosterone, caratterizzati da bassa attività androgena ed elevata
Ormoni
16
capacità di favorire la biosintesi proteica tissutale. Essi funzionano da
ricostituenti ormonici e si usano in terapia per curare le magrezze
costituzionali o patologiche ed in genere tutti gli stati di debilitazione
dell'organismo. Gli anabolizzanti sono somministrati via intramuscolo o
sottocute, in quest'ultimo caso si può avere un effetto breve o
prolungato (deposito). Androgeni ed anabolizzanti sono controindicati
in pazienti affetti da cancro alla prostata, in soggetti con disfunzioni
cardiache o vasali. Gli anabolizzanti sono usati dagli atleti per
aumentare le prestazioni e dai culturisti. I rischi connessi con
l'assunzione sono molteplici: diminuita produzione di Testosterone,
ginecomastia, oligospermia, sterilità e diminuito richiamo sessuale,
danni epatici e midollari.
Noretandrolone
CH3
OH
C2H5
O
Ha un'attività prevalentemente anabolizzante, viene utilizzato alla dose
di 30/50 mg al giorno per os. E' tossico per il fegato.
Ormoni
17
Antagonisti degli androgeni
Gli antagonisti degli androgeni si dividono in agenti che bloccano il
recettore per gli androgeni (antiandrogeni) e in inibitori della biosintesi
degli ormoni stessi.
Antiandrogeni
Un antiandrogeno è una sostanza che antagonizza l’azione del
diidrotestosterone a livello del recettore e che, se somministrata insieme
a un androgeno, ne blocca o diminuisce l’efficacia nei tessuti sensibili. I
potenziali impieghi terapeutici di tali composti sono l’acne, nella
virilizzazione femminile e nell’iperplasia e neoplasia della prostata.
Numerosi composti, sia steroidici che non, possiedono attività
antiandrogena. Il Ciproterone acetato sopprime la liberazione di
gonadotropine e si lega con alta affinità al recettore degli androgeni.
Fra gli androgeni non steroidei degna di nota è la toluidide sostituita
Flutamide. Questo composto compete con il DHT per il recettore degli
androgeni a livello della prostata umana. E’ usata in associazione con
altri farmaci nel tumore metastatizzato della prostata. Sebbene questo
composto non possieda attività intrinseca ormonale, il suo meccanismo
d’azione antiandrogeno risiede nel blocco competitivo dei recettori
degli androgeni per il DHT nelle cellule tumorali della prostata. Come
risultato di questo antagonismo si ha inibizione della sintesi di DNA e
proteine e arresto della progressione del tumore prostatico. Poiché
questo antiandrogeno non steroideo, viene metabolizzato velocemente
dal fegato, esso deve essere usato con precauzione nei pazienti con
disfunzioni epatiche.
Ormoni
18
Ciproterone acetato
O
CH3
H2C
C
CH3
CH3
OCOCH3
O
Cl
E' usato nel trattamento dell'ipersessualità patologica e nell'ipertrofia
prostatica benigna. Ha un'elevata attività progestinica ed in associazione
con Etinilestradiolo è usato come contraccettivo, particolarmente utile
per quelle donne che sono affette da forme di androgenizzazione (acne,
eccessiva secrezione delle ghiandole sebacee, irsutismo).
Flutamide
H3C
HN
CH3
O
F3 C
NO2
Dopo somministrazione orale, la Flutamide viene completamente assorbita
dal tratto gastrointestinale e metabolizzata rapidamente a livello epatico al
Ormoni
19
suo metabolita principale 2-idrossiflutamide che in vivo è un
antiandrogeno più potente, con più alta affinità per il recettore, della
flutamide stessa ed ha un tempo di emivita di circa 8 ore.
Inibitori della 5-reduttasi
Gli inibitori della biosintesi degli androgeni portano ad una diminuzione
della loro concentrazione efficace nei tessuti bersaglio e ne antagonizzano
quindi l’attività. L’enzima chiave dell’inibizione è la 5-reduttasi, che
converte il Testosterone nell’androgeno endogeno più potente, 5Diidrotestosterone (5-DHT). La Fenasteride è un potente inibitore di tale
enzima che riduce sensibilmente la concentrazione di 5-DHT sia nel
plasma che nei tessuti prostatici ed è stato approvato per il trattamento
dell’iperplasia prostatica benigna.
Finasteride
O
CH3
NHC(CH3)3
CH3
O
N
H H
E’ un farmaco approvato in molti Paesi, tra i quali gli Stati Uniti, per il
trattamento dell’iperplasia prostatica benigna. Quando è somministrata in
pazienti con sintomi moderatamente gravi di ostruzione del flusso urinario,
Ormoni
20
la concentrazione serica e prostatica di Diidrotestosterone diminuisce, il
volume prostatico diminuisce e il flusso urinario aumenta. L’impotenza è
un effetto collaterale ben documentato di questo farmaco, sebbene poco
frequente, ma il meccanismo di insorgenza non è stato ancora ben
compreso. La Finasteride è stata anche approvata per l’uso nel trattamento
della calvizie maschile.
Essendo metabolizzato rapidamente dal fegato, questo farmaco deve essere
usato con precauzione in pazienti con disfunzioni epatiche.
Ormoni
21
Steroidi anabolizzanti e sport
Sono almeno 2000 anni che gli atleti cercano di migliorare le loro
prestazioni sportive e le capacità atletiche con metodi alternativi
all’allenamento fisico. I Greci pensavano che un alto contenuto proteico
fosse essenziale per lo sviluppo della muscolatura e il raggiungimento di
buoni risultati atletici. I Greci, ovviamente, non sapevano nulla della
struttura e della biosintesi delle proteine, ma pensavano che mangiando la
carne di un animale forte, come il bue, la forza degli atleti potesse
aumentare. Il primo impiego terapeutico degli steroidi anabolizzanti è stato
quello di ripristinare la perdita proteica e l’atrofia muscolare delle vittime
dei campi di concentramento. Dopo la pubblicazione dei risultati di questi
trattamenti sembrò naturale utilizzare gli steroidi anabolizzanti per
aumentare la forza muscolare degli atleti.
L’incremento dell’uso di questi farmaci da parte degli atleti e la loro
diffusione dal mondo dello sport alla gente comune ha portato ad
interventi governativi in vari paesi e ha stimolato le indagini sul
rifornimento illecito di steroidi anabolizzanti e sul loro abuso. In Gran
Bretagna, gli steroidi anabolizzanti sono autorizzati dalla Medicine
Control Agency (MCA) del Ministero della salute e venduti solo dietro
presentazione di ricetta medica, come definito dalla Medicines Act del
1968. Ciò significa che è illegale per un medico o un farmacista fornirli in
qualsiasi altro modo che non sia mediante una prescrizione medica e vi
sono stati casi di procedimenti penali per rifornimento illegale. Di recente
la Danimarca ha collocato gli steroidi anabolizzanti fra i farmaci
controllati e il loro possesso è diventato un reato punibile con due anni di
prigione. Negli Stati Uniti questi farmaci sono stati inclusi nella tabella III
Ormoni
22
del Controlled Substances Act del 1994, rendendo il rifornimento ed il
possesso di questi dei reati federali.
Vi sono numerose fonti di approvvigionamento per gli steroidi
anabolizzanti, che variano da paese a paese. Negli Stati Uniti, le fonti
esterne più importanti sembrano essere il Panama ed il Messico, anche se
ugualmente importante è la sintesi illegale da parte di “commercianti di
strada”. Purtroppo i farmaci che provengono da queste fonti non sono né
controllati né standardizzati, contengono impurità potenzialmente tossiche
e non vengono prodotti seguendo le rigide regole igieniche della moderna
industria farmaceutica. Inoltre spesso prodotti “anabolizzanti” contengono
principi contraffatti, come steroidi anabolizzanti più economici al posto di
prodotti più costosi. Si narra di culturisti che prendevano “steroidi
anabolizzanti” che in realtà erano stilbestrolo, un estrogeno utilizzato in
Europa per aumentare la massa muscolare nei polli.
Difficile è stabilire quale sia lo steroide anabolizzante più frequentemente
utilizzato nel mondo. Alcuni steroidi non sono disponibili in tutte le
nazioni, altri sono preparazioni per uso veterinario rubate e altri ancora
sono prodotti in modo illecito. Molti atleti praticano la somministrazione
cumulativa di più prodotti contemporaneamente. Da un inchiesta condotta
tra i sollevatori di pesi americani i farmaci più popolari sono risultati il
metandienone e gli esteri del testosterone.
Due inchieste condotte negli ultimi anni hanno evidenziato l’abuso di
steroidi anabolizzanti insieme ad altri farmaci. Questi farmaci aggiuntivi di
norma vengono utilizzati per contrastare gli effetti collaterali degli steroidi
anabolizzanti. Uno dei farmaci che spesso viene associato agli steroidi è il
tamoxifene,
Ormoni
un
antiestrogeno
usato
per
contrastare
gli
effetti
23
femminilizzanti prodotti dalla conversione del testosterone in estradiolo.
Anche gli antibiotici spesso vengono associati ai farmaci in questione,
probabilmente per combattere l’acne. Amfetamine e cocaina invece, che
sono farmaci stimolanti, vengono assunti per facilitare la perdita di peso o
per
antagonizzare
gli
effetti
psicologici
negativi
degli
steroidi
anabolizzanti. Anche i diuretici sono frequentemente assunti assieme agli
anabolizzanti, per controbilanciare la ritenzione idrica prodotta da questi
ultimi.
Efficacia degli steroidi anabolizzanti
Effetti sul muscolo
Dosi sovrafisiologiche di testosterone e, presumibilmente, anche di altri
androgeni hanno un effetto anabolizzante sulla massa muscolare sulla
forza e sulla massa magra corporea dell’uomo, e questo effetto può essere
potenziato con adeguati protocolli di allenamento.
Quali sono i cambiamenti che avvengono all’interno del muscolo? Certe
modificazioni all’interno del muscolo comunemente legate alla produzione
di forza possono essere indotte dal testosterone associato ad allenamenti di
resistenza. Il testosterone non ha molto effetto sullo spessore dei muscoli
ma aumenta sia l’angolazione che la lunghezza delle fibre muscolari.
Effetto sulle prestazioni aerobiche
Poiché gli steroidi anabolizzanti aumentano le concentrazioni di
emoglobina nei globuli rossi, è stato suggerito che essi possano migliorare
Ormoni
24
le prestazioni aerobiche aumentando la capacità del sangue di ossigenare il
tessuto muscolare durante l’esercizio.
Effetti sul comportamento
Gli steroidi danno la sensazione di “stare meglio”. Alcuni atleti sostengono
di sentirsi più competitivi e aggressivi, altri di dover correre più
velocemente quando hanno preso steroidi ed anabolizzanti. Inoltre
l’aumento del peso corporeo e della circonferenza dei muscoli di braccia e
gambe può migliorare l’immagine che l’atleta ha di se stesso. E’ difficile
però stabilire se effettivamente gli steroidi anabolizzanti aumentino
l’aggressività e la competitività in quanto molti comportamenti vengono
verosimilmente appresi.
Effetti sulla riparazione del muscolo
Il vantaggio che gli steroidi anabolizzanti offrono agli atleti non è solo
quello di avere muscoli più forti e resistenti o un corpo più robusto adatto a
discipline come il rugby, l’hockey sul ghiaccio o la lotta libera, ma
conferiscono ai muscoli anche una maggiore capacità di riparazione e
quindi gli atleti possono prendere parte a più gare nello stesso periodo.
Questo vantaggio ha portato ad un aumento dell’uso degli steroidi anche
nei corridori di medie e lunghe distanze e nei maratoneti.
Come fanno gli steroidi anabolizzanti a produrre questi effetti? Da quanto
detto sopra essi potrebbero semplicemente permettere allenamenti più
intensi e frequenti, stimolando così la crescita del muscolo. Il muscolo
potrebbe produrre un fattore endogeno capace di stimolare la crescita
muscolare oppure potrebbe essere l’esercizio a indurre un aumento della
Ormoni
25
produzione di ormoni come l’insulina, l’ormone della crescita e le
somatomedine, ognuno dei quali è capace di stimolare la sintesi proteica,
particolarmente a livello muscolare.
Effetti collaterali degli steroidi anabolizzanti negli atleti
Gli effetti collaterali di questi farmaci sono parecchi. Di questi, alcuni
sono di particolare importanza per gli atleti che assumono steroidi; ad
esempio, gli effetti collaterali di tipo cardiovascolare, dato che l’esercizio
fisico sottopone questo sistema ad un particolare sforzo, e gli effetti
collaterali epatici, dato che gli steroidi anabolizzanti, e in particolare quelli
con sostituenti alchilici in C-17, sono sospettati di essere cancerogeni
epatici alle dosi che vengono usate dagli atleti.
Ritenzione idrosalina
La ritenzione idrica, dovuta all’aumento della ritenzione di sodio e di
cloro, è un effetto collaterale frequente che si manifesta dopo la
somministrazione di androgeni anche per brevi periodi. L’accumulo di
acqua ed elettroliti ha un effetto deleterio sul sistema vascolare, in quanto
l’aumento delle concentrazioni del sodio ematico provoca un aumento
della pressione osmotica del sangue. Poiché lo ione sodio non diffonde
all’interno delle cellule, esso rimane nel liquido interstiziale e nel sangue
finché non viene escreto dal rene, facendo aumentare la pressione
osmotica e sottraendo acqua ai tessuti. Questo produce un aumento della
volemia, con conseguente sovraccarico del cuore. Si ha un aumento della
gittata cardiaca e la pressione arteriosa sale. L’aumento della sideremia
Ormoni
26
può anche stimolare direttamente la vasocostrizione, potenziando così
l’effetto ipertensivo indotto dall’aumento del volume ematico.
Funzione ventricolare
Negli atleti che si allenano intensamente, gli steroidi determinano un
ispessimento del ventricolo sinistro, un aumento del volume telediastolico
e dell’indice di rilassamento cardiaco. Tali modificazioni vanno di pari
passo con l’aumento della massa muscolare scheletrica.
Effetti sui lipidi ematici e sulle lipoproteine
Gli steroidi anabolizzanti hanno effetti importanti sui livelli plasmatici di
trigliceridi, colesterolo e lipoproteine. Le lipoproteine sono grossi
aggregati molecolari di lipidi e proteine specializzate chiamate
apolipoproteine. Il loro compito nel sangue è quello di trasportare i lipidi,
che non sono solubili in acqua, dal loro sito di produzione ai tessuti, dove
vengono utilizzati o depositati. E’ stato dimostrato che gli steroidi
anabolizzanti aumentano i livelli ematici di trigliceridi e colesterolo. Essi
diminuiscono anche i livelli delle lipoproteine ad alta densità (HDL, highdensity lipoprotein), mentre aumentano quelli delle lipoproteine a bassa
densità (LDL, low-density lipoprotein).
Tumori
L’associazione tra l’assunzione di steroidi anabolizzanti e la formazione di
tumori, particolarmente epatici e renali, è ormai assodata. Nell’80% degli
atleti, altrimenti sani, che assumono steroidi anabolizzanti, sono state
Ormoni
27
riscontrate modificazioni biochimiche a livello del fegato, senza alcun
altro segno di patologia epatica.
Gli steroidi anabolizzanti sono stati sospettati anche di essere la causa di
morte per tumore renale di Wilms.
Tre ampi studi caso-controllo hanno dimostrato inoltre un legame molto
saldo tra l’aumento dei livelli di steroidi anabolizzanti e il carcinoma
prostatico. In tutti e tre questi studi, il testosterone è stato associato in
maniera significativa all’aumentato rischio di questo tipo di tumore.
Fertilità
La spermatogenesi nell’uomo è sotto il controllo delle gonadotropine e del
testosterone. La somministrazione di steroidi anabolizzanti produce
un’inibizione della secrezione di gonadotropine a cui segue una
diminuzione della secrezione di testosterone. Alcuni dati clinici
suggeriscono che la sterilità indotta da trattamenti prolungati con steroidi
anabolizzanti possa essere permanente anche se, un gruppo di illustri
ricercatori del settore, nella loro rassegna di dati pubblicati fino al 1995,
non hanno rilevato effetti permanenti sulla fertilità in giovani adolescenti a
cui venivano somministrati steroidi anabolizzanti per rallentarne la crescita
precoce.
Ginecomastia
Questa situazione paradossale consiste sullo sviluppo delle ghiandole
mammarie in uomini che assumono farmaci per aumentare la massa
muscolare. Questo avviene perché gli steroidi anabolizzanti vengono
convertiti dalle aromatasi epatiche in estradiolo, che favorisce lo sviluppo
Ormoni
28
del tessuto mammario. Pertanto gli atleti che abusano di steroidi
anabolizzanti o di testosterone possono sviluppare una ginecomastia.
Effetti specifici nelle atlete
Secondo alcuni studi, gli effetti degli steroidi anabolizzanti sulla forza e
sulla massa muscolare di un’atleta di sesso femminile sono molto più
evidenti che in un uomo. Si pensa che questo sia dovuto al fatto che nelle
donne i livelli plasmatici di testosterone sono più bassi che negli uomini.
Pertanto alcune atlete assumono steroidi anabolizzanti sapendo che questi
possono produrre importanti incrementi della forza e della massa
muscolare prima che compaiano modificazioni irreversibili, come
l’abbassamento del tono della voce e l’ipertrofia del clitoride.
Danni tendinei
Numerosi ricercatori hanno notato un’aumentata incidenza di danni ai
tendini in atleti che assumono steroidi anabolizzanti. Questo fenomeno può
essere spiegato in almeno tre modi. In primo luogo, è possibile che
l’aumento della forza che si acquisisce dopo un ciclo di trattamento con
steroidi, insieme all’allenamento, determini un aumento della forza
muscolare superiore alla resistenza tendinea, dato che i tendini rispondono
lentamente all’allenamento e gli steroidi anabolizzanti quasi non hanno
effetti sulla loro robustezza. In secondo luogo, si pensa che gli steroidi
anabolizzanti, così come i corticosteroidi, abbaino la capacità di inibire la
formazione del collagene, il principale costituente dei tendini e dei
legamenti. In terzo luogo sembra che gli steroidi anabolizzanti inducano
modificazioni nella disposizione e nella contrattilità delle fibrille di
Ormoni
29
collagene, determinando alterazioni critiche delle proprietà fisiche e
meccaniche dei tendini. L’effetto complessivo
è una riduzione
dell’elasticità dei tendini.
I sollevatori di peso che assumono steroidi anabolizzanti sembrano essere
particolarmente predisposti ai danni muscolari e tendinei.
Regolazione della glicemia
E’ stato dimostrato che l’abuso degli steroidi anabolizzanti riduce la
tolleranza al glucosio e aumenta la resistenza all’insulina. Questo potrebbe
portare allo sviluppo di un diabete di tipo II.
Effetti comportamentali
E’ noto che fin dagli anni ’40 del XX secolo che gli steroidi anabolizzanti
hanno effetti importanti sul comportamento, ma normalmente si pensava
che questi fossero limitati agli effetti stimolatori sulla libido nell’uomo e
nella donna. Qualche anno fa importanti ricerche hanno invece dimostrato
che alcune donne in depressione post-partum avevano livelli molto bassi di
testosterone. E’ sorprendente, se si pensa alla frequenza con cui si racconta
di atleti che usano steroidi e che provano euforia, senso di benessere,
aumento della fiducia, dell’autostima, della libido e dell’energia, che fino
alla fine degli anni ’80 siano state condotte solo poche ricerche
sistematiche sugli effetti comportamentali degli steroidi anabolizzanti.
Quali sono i motivi che hanno portato all’abuso di steroidi anabolizzanti e
all’aumento della loro diffusione? Primo fra tutti il peso delle icone
culturali, come gli eroi di Hollywood, che una volta erano semplicemente
alti e magri e che oggi sono diventati atletici, con le spalle larghe ed il
Ormoni
30
corpo muscoloso. In secondo luogo i fattori legati al successo sportivo e
all’autopercezione delle dimensioni del proprio corpo e della potenziale
attrazione che esso può esercitare.
Aspetti educativi e sociali
Anche se il numero dei controlli positivi agli steroidi anabolizzanti ai
giochi Olimpici sembra essersi stabilizzato, l’ampia diffusione del loro
impiego tra culturisti e pesisti e il preoccupante aumento del loro abuso tra
i giovani negli Stati Uniti e in Gran Bretagna dimostra che rimane ancora
molto da fare per debellare questo problema. L’obbligatorietà dei controlli
antidoping potrà contribuire a ridurre l’uso degli steroidi anabolizzanti fra
gli atleti di alto livello ma non dovrebbe influire sull’abuso nelle scuole e
nelle università. Negli Stati Uniti, sono stati introdotti controlli obbligatori
nelle scuole e nei college, che hanno fornito risultati positivi.
Come può essere combattuto l’abuso e come deve essere trattato chi abusa
di steroidi? Negli Stati Uniti questo problema è stato affrontato
organizzando programmi educativi nelle scuole, nei college e nelle palestre
e suggerendo ai medici di adottare un atteggiamento benevolo nei
confronti di consumatori di steroidi anabolizzanti, in particolare attraverso
la consulenza e il trattamento degli effetti collaterali.
Nel 1994 in Gran Bretagna gli steroidi anabolizzanti sono stati classificati
fra i farmaci controllati, ma questo potrebbe non essere la soluzione del
problema. Un compromesso ragionevole potrebbe essere quello di
obbligare i centri ricreativi e le palestre private a richiedere licenze alle
autorità locali. Inoltre gli esperti in scienze motorie forse dovrebbero
prepararsi a prendere il comando delle operazioni e ad assumere un ruolo
Ormoni
31
di primo piano nella battaglia contro l’abuso di farmaci nello sport. Medici
e paramedici si trovano talvolta in una posizione difficile: pur sapendo che
il loro paziente potrebbe essere uno sportivo sleale, sono tenuti a fare del
loro meglio per prendersi cura di loro e mantenere il segreto professionale.
Una recente rassegna della British Medical Association conclude che il
primo dovere del medico è quello verso il proprio paziente e non verso la
società o lo sport!
Ormoni
32
ESTROGENI
L'ovaio, insieme agli ormoni Progestinici, elabora gli estrogeni che
vengono prodotti dal follicolo in fasi di sviluppo sotto l'influsso della
gonadotropina preipofisaria. Il primo estrogeno naturale, isolato dalle urine
di donne gravide, fu l'Estrone; successivamente sempre dalla stessa
sorgente furono isolati Estradiolo, Estriolo ed Epiestriolo. Dall'urina di
cavalla gravida invece, oltre all'Estrone, particolarmente abbondante,
furono isolati l'Equilina e l'Equilenina, che sono un buon prodotto di
partenza per la sintesi di estrogeni.
CH3
O
HO
Estrone
CH3
OH
HO
Estradiolo
Ormoni
33
CH3
OH
OH
HO
Estriolo
L'Estradiolo è il più attivo degli estrogeni naturali; ad esso è deputato il
compito di controllare lo sviluppo degli organi sessuali femminili e di
mantenere i caratteri sessuali secondari femminili. Nelle donne gli
estrogeni sono prodotti in condizioni fisiologiche dall'ovaio, mentre
durante la gravidanza la placenta è il sito di maggior produzione; dopo la
menopausa sono prodotte solo piccole quantità di estrogeni ma in sede
extraovarica.
Biogeneticamente l'Estradiolo, come tutti gli ormoni steroidei, trae origine
dal colesterolo. L'azione fisiologica degli estrogeni è di presiedere al
corretto sviluppo dei caratteri sessuali femminili. La funzione principale è
di stimolare la crescita del follicolo e dell'endometrio. Le principali
applicazioni terapeutiche sono controllo della sintomatologia della
menopausa, dell'irregolarità mestruale e della lattazione. Sono usati anche
nell'osteoporosi, nel trattamento dei tumori della mammella e della
prostata. L'uso principale è però quello di costituente dei preparati
anticoncezionali e per questo scopo il più usato è l'Etinilestradiolo.
Ormoni
34
Relazioni struttura attività
18 CH
11
1
10
2
A
HO
B
4
C
17
13
14
OH
D 16
15
9
8
7
5
3
12
3
6
A differenza degli altri ormoni sessuali l'attività estrogena non è limitata
alla struttura steroidea ma si riscontra anche in altre classi di prodotti. Si
ritiene che l'attività estrogena sia legata alla presenza, su di uno scheletro
carbonioso inerte, di gruppi ossidrilici o chetonici posti alla distanza di
8,55 A°. Tuttavia all'interno della classe degli steroidi si possono fare le
seguenti osservazioni:
1) Anche in questo caso gli esteri (acetati e benzoati) hanno un'azione
protratta e sono attivi per os;
2) Lo stesso accade per gli eteri (derivati tetraidropiranici);
3) La rimozione della funzione ossigenata, specialmente la 17, riduce
fortemente l'attività;
4) L'epimerizzazione dell'ossidrile in 17 è dannosa;
5) L'anello D non è necessario per l'attività; infatti, l'acido Doisinolico
è ancora molto attivo;
Ormoni
35
CH3
O
CH3
COOH
KOH
CH2CH3
H+
HO
Estrone
HO
Acido Doisinolico
6) La stabilizzazione dell'OH in 17 tramite sostituzione in 17
conduce a prodotti più stabili ed attivi per os;
7) L'omologazione dell'anello D (trasformazione del ciclopentano in
cicloesano) è poco producente e conduce a prodotti poco attivi.
Prodotti più utilizzati in terapia
Estrone
CH3
O
HO
Si usa alla dose di 3 mg/die per bocca.
Ormoni
36
Estradiolo
CH3
OH
HO
E' il più potente estrogeno naturale e viene considerato come l'estrogeno
fisiologico per eccellenza. Si usa in dosi di 15 mg/die per bocca. Vengono
anche usati come composti ritardo il Benzoato, il Cipionato, il
Dipropionato alle dosi di 1-5 mg/settimana intramuscolo.
ORMONI ESTROGENI NON STEROIDEI
Dietilstilbestrolo
OH
HO
Il Dietilstilbestrolo è il primo estrogeno utilizzato in terapia, è un derivato
stilbenico trans, la cui struttura è strettamente riferibile all'Estradiolo. Ha
trovato largo impiego per la sua attività estrogena e per il basso costo di
produzione, anche se non è un farmaco privo di effetti collaterali. Il
Dietilstilbestrolo e gli altri estrogeni sintetici trovano impiego negli stati di
ipo-ovismo in particolare nell'atrofia della vagina, nelle forme di
Ormoni
37
dismenorrea, amenorrea e nella sindrome della menopausa. Altri usi
includono: la prevenzione dell'ingorgo del latte dopo il parto, le cure
palliative del carcinoma prostatico e mammario.
Effetto biologico ed uso terapeutico
Gli Estrogeni sono prodotti dalle ovaie soprattutto dalle cellule della
granulosa e della teca del follicolo di Graaf, in minor quantità dal corpo
luteo e nella gravidanza avanzata dalla placenta; ma in piccole quantità
sono anche prodotti dai testicoli e dai surreni. La biogenesi avviene a
partire dal Colesterolo tramite il Pregnenolone. Per ciò che riguarda il
metabolismo sia l'Estrone che l'Estradiolo sono facilmente interconvertibili
e conducono principalmente ad Estriolo. Si può schematizzare così:
Ormoni
38
Estrone
Estradiolo
Fegato:
Metabolismo, Coniugazione
50%
Intestino
Feci 10%
co
i
t
lo epa
o
c
r
Ci tero
en
50%
Rene
Urine 65%
Gli estrogeni portano a maturazione l'ovulo a seguito della liberazione di
FSH, prodotto dall'ipofisi, che agisce sull'ovaio. Il livello ematico di
Estrogeni aumenta fino a metà del ciclo mestruale, dopo si ha una
diminuzione ed invece aumenta la quantità di Progesterone. Quest'ultimo è
prodotto dal follicolo e corpo luteo a seguito dell'azione di LH sempre
prodotto dall'ipofisi. L'azione fisiologica degli estrogeni è quella di indurre
l'estro in numerose specie animali e in genere di presiedere al corretto
sviluppo dei caratteri sessuali femminili. La loro funzione principale è
quella di stimolare la crescita del follicolo e dell'endometrio. Come gli altri
ormoni secreti sono sotto il controllo dell'ipotalamo e dell'ipofisi sui quali
hanno un effetto a feed-back. Le principali azioni terapeutiche sono il
Ormoni
39
controllo dei sintomi della menopausa, delle irregolarità mestruali e della
lattazione. Sono anche usati nell'osteoporosi e nel trattamento dei tumori
della prostata. L'uso principale è però quello di componenti di preparati
anticoncezionali, in associazione con progestinici, destinati a sopprimere
l'ovulazione.
ANTIESTROGENI
Sono sostanze di sintesi a struttura non steroidea:
CH3
OCH2CH2N CH
3
Tamoxifene
Se somministrati prima o contemporaneamente agli estrogeni, ne
antagonizzano alcuni effetti. Se somministrati da soli esplicano un'azione
estrogenica; si legano al recettore degli estrogeni formando dei complessi
molto stabili ma inattivi.
i. Il Clomifene annulla il controllo a feed-back negativo sul rilascio di
GnRH, aumentando la produzione di FSH e LH. Attivi per via orale. Il
Tamoxifene viene utilizzato nel carcinoma mammario e nella sindrome
post menopausa.
Ormoni
40
PROGESTINICI
Detti anche progestinici o gestativi sono derivati dal Pregnano ed hanno
come capostipite naturale il Progesterone o 3,2-dicheto-4-pregnene. Il
Progesterone è stato isolato dal corpo luteo e, durante la gravidanza ,dalla
placenta. E' detto comunemente ormone della gravidanza in quanto rende
la parete uterina atta all'annidamento e all'impianto dell'ovulo fecondato ed
assicura pertanto tutte quelle condizioni fisiologiche che sono necessarie
per il mantenimento della gravidanza e per il suo decorso normale. Esso
inoltre provoca la soppressione dell'ovulazione nelle gestanti, influenza la
mobilità uterina e contribuisce allo sviluppo tissutale delle ghiandole
mammarie. Aborto abituale, minaccia di aborto, sterilità funzionale e
disordini del ciclo mestruale (amenorrea, dismenorrea, endometrosi, ecc)
sono le indicazioni terapeutiche più frequenti dei progestinici. Sono anche
utilizzati nella cura del carcinoma dell'endometrio e, in associazione con
gli estrogeni, sono usati come contraccettivi femminili. Il ciclo
riproduttivo femminile è variamente modulato dai rapporti relativi tra
Estrogeni e Progesterone che nelle varie fasi cambiano nettamente. In vivo
il Progesterone viene biotrasformato in altri ormoni steroidei come
l'Idrocortisone e l'Aldosterone, comunque il metabolita principale è il 5pregnan-3,20-diolo.
Ormoni
41
Relazioni struttura attività
L'inconveniente principale del Progesterone è, come nel Testosterone, la
necessità di essere somministrato per via parenterale. La ricerca in questo
settore è indirizzata alla sintesi di prodotti che possono essere
somministrati per bocca.
O
18
CH3
19
CH3
2
1
10
9
5
O
4
12
11
6
CCH3
20 21
13
14
17
16
15
8
7
Progesterone
1) La riduzione del doppio legame in 4,5, o la trasformazione del cheto
gruppo in 20 ad alcol secondario provocano l’annullamento
dell’attività;
2) L’alchilazione in 17 conduce a prodotti efficaci (il numero di
carboni per l’alchilazione deve essere almeno 2, altrimenti con il
CH3 si ha attività androgena);
3) Prodotti 19 NOR sono efficaci solo se alchilati in 17. Il metile in C
18 può anche essere un etile (Norgestrel);
4) L’alchilazione, generalmente metilazione in C 6 e/o in C 21 aumenta
la durata di azione sia dei derivati del Testosterone che del
Progesterone;
5) Il doppio legame si può spostare in C 5,10 (Noretinodrel);
6) Il gruppo 17 -acetossi rende la struttura del Pregnano più stabile e
più attiva (Megestrolo);
Ormoni
42
7) L’alchilazione in 17 aumenta la stabilità e l’attività.
Prodotti più utilizzati
Progesterone
CH3
COCH3
CH3
O
La sua produzione aumenta nella seconda metà del ciclo riproduttivo
femminile. E' praticamente obsoleto essendo stato rimpiazzato da prodotti
sintetici.
Noretinodrel
CH3
OH
C
CH
O
Viene utilizzato come anticoncezionale. La dose è di 5-10 mg/die per os.
Ormoni
43
CONTRACCETTIVI
La contraccezione è basata sull'impiego di sostanze che impediscono una
gravidanza. In condizioni normali l'ovulazione ha luogo 14 giorni prima
delle mestruazioni. Ovaie, ipofisi anteriore ed ipotalamo regolano la
produzione di estrogeni, progesterone, FSH, LH che presiedono a tutte le
funzioni che regolano lo svolgimento del processo di ovulazione. La
somma di estrogeni e progestinici inibisce per la loro elevata
concentrazione, attraverso un meccanismo a feed-back, le produzioni di
FSH e LH essenziali per la maturazione e lo sviluppo dell'ovulo; viene
mantenuto il normale ciclo mestruale.
I contraccettivi orali sono suddivisi in:
1) Associazione combinata (estro-progestinica). Un progestinico ed un
estrogeno vengono somministrati in associazione in un'unica pillola
per 20-21 giorni a partire dal quinto giorno del ciclo mestruale.
L'inibizione dell'ovulazione è del tutto simile al processo naturale
che ha luogo durante la gravidanza, quando la messa in libertà di
estrogeni e progesterone da parte della placenta e delle ovaie
impedisce l'ovulazione. Alcuni ritengono che l'ormone progestinico
causerebbe un aumento della viscosità del muco cervicale, che
costituirebbe una barriera capace di impedire il passaggio del
liquido seminale attraverso la cervice vaginale.
2) Associazione sequenziale: prevede l'uso del solo estrogeno a
dosaggio fisso dal quinto al ventesimo giorno del ciclo, seguito da
un progestinico a dose crescente per 4-5 giorni. L'estrogeno
previene quasi completamente l'ovulazione, il progestinico favorisce
l'eventuale maturazione dell'ovulo e, non appena viene sospeso, si
Ormoni
44
ha la perdita dell'endometrio. Il meccanismo di azione di questa
associazione avviene con inibizione dell'ovulazione via feed-back
negativo, con modificazioni dell'endometrio che diviene poco adatto
all'impianto di un eventuale ovulo fecondato, con modificazioni del
muco cervicale che diviene impenetrabile agli spermatozoi, con
interferenza della motilità delle tube di Falloppio, con riduzione
della possibilità di concepimento ed impianto dell'ovulo.
3) Progestinico a basso dosaggio: gli effetti collaterali connessi all'uso
della pillola quali fenomeni trombotici, nausea, ritenzione idrica,
hanno indotto i ricercatori a studiare preparati con quantità
ridottissime di estrogeno o addirittura senza. I composti della minipillola (Etormadione acetato), che va presa ogni giorno dell'anno,
non inibiscono l'ovulazione bensì interferiscono con l'endometrio, il
muco cervicale e forse con le tube di Falloppio. Tra i derivati ad
azione
protratta
trova
utilizzazione,
via
intramuscolo,
il
Metossiprogesterone acetato, con un effetto che va dai 3 mesi ai 6
mesi.
4) Pillola trifasica: ultimamene è stata introdotta in commercio questa
pillola caratterizzata dal fatto di contenere un terzo in meno di
ormoni rispetto alle altre pillole, in quanto l'estrogeno ed il
progestinico sono distribuiti in tre differenti dosaggi, in modo da
imitare il più possibile le fluttuazioni fisiologiche degli ormoni
femminili.
5) Pillola post-coitale: questa pillola è costituita da solo estrogeno
(Dietilstilbestrolo) ad alto dosaggio da assumere due volte al giorno
per 5 giorni a partire da 24-48 ore dal rapporto sessuale.
Ormoni
45
Le prime pillole avevano dosaggi ormonali altissimi e quindi molti effetti
collaterali. Si è cercato di diminuire la concentrazione di ormoni e di
sintetizzare ormoni più attivi. Attualmente è stato introdotto un nuovo
progestinico: il Gestodene che ha permesso di diminuire di oltre il 40% la
concentrazione ormonale rispetto ai prodotti fino ad ora più leggeri. Il
motivo della bassa concentrazione necessaria di Gestodene consiste nel
fatto che esso non subisce modificazioni durante il passaggio attraverso lo
stomaco e raggiunge al 100% gli organi sessuali. Ciò comporta una
drastica riduzione di incidenza degli effetti collaterali.
L'efficacia del contraccettivo si misura in percentuale di fallimento: cioè la
percentuale di gravidanze in 100 donne che usano uno stesso metodo
contraccettivo per un anno. Ciò si calcola per mezzo del così detto indice
di Pearl che si calcola:
P.I. =
numero delle gravidanze x 1200
mesi di esposizione al rischio di gravidanza
Il P.I. di controllo è circa 40. Per una efficace contraccezione deve essere
vicino a zero.
Tra i contraccettivi iniettabili ci sono preparati contenenti solo progestinici
che vengono somministrati ogni 2-3 mesi e contraccettivi da innesto.
Questi ultimi sono estrogeni e/o progestinici incapsulati in capsule di
gomma al silicone, vengono impiantati sotto la pelle del braccio e sono
attivi per 5 anni liberando in modo uniforme l'ormone nel sangue. I due
metodi sono indicati a chi desidera una protezione a lungo termine. Il
principale vantaggio è costituito da efficacia e dalla relativa mancanza di
impegno per l'utente. Tra gli effetti collaterali abbiamo forte emorragia nei
primi mesi e disturbi nelle mestruazioni.
Ormoni
46
La pillola maschile non ha trovato ancora utilizzazione: l'uso di estrogeni e
progestinici determina un calo dell'impulso sessuale. L'uso di androgeni
sembra migliore ma determina acne e calvizie. Le ultime ricerche vertono
su l’interferenza con i meccanismi che portano alla produzione e alla
eiaculazione di spermatozoi maturi. L’Inibina, una sostanza proteico
naturale prodotta dai testicoli, blocca la produzione di FSH ipofisario
appena gli spermatozoi sono stati prodotti in quantità sufficiente. La
speranza è che dosando la quantità di Inibina da somministrare, si possa
arrivare ad impedire completamente la produzione di spermatozoi.
Attualmente per bocca si impiegano: la pillola di combinazione contenente
un estrogeno e un progestinico a dosi fisse, somministrata per 21 giorni,
più 7 giorni senza ormoni; la pillola fasica, contenente un estrogeno e un
progestinico a dosi che variano da una fase all'altra a seconda del ciclo che
dura 21 giorni più 7 giorni senza ormoni;
la minipillola, che però ha una percentuale di fallimento maggiore.
Le prime due pillole accrescono il livello di estrogeno e progestinico
nell'organismo. L'elevata concentrazione interferisce con la produzione da
parte dell'ipofisi degli ormoni gonadotropinici (FSH e LH): il FSH causa la
formazione dell'ovulo e il LH la sua maturazione. La mancata produzione
di FSH e LH provoca quindi un impedimento dell'ovulazione. La
minipillola agisce principalmente rendendo il muco cervicale così denso
da risultare impenetrabile agli spermatozoi, inoltre può assottigliare
l'endometrio impedendo l'impianto dell'ovulo.
L'uso di estrogeni comporta sempre un rischio per il paziente; infatti le
pillole che li contengono possono procurare nausea, vomito, aumento di
peso, depressione, gonfiore del seno, cefalea ecc. I principali rischi sono
Ormoni
47
però infarto del miocardio, insorgenza di manifestazioni trombolitiche,
danni epatici e possibilità di formazioni neoplastiche alla cervice anche se
si è visto che l'uso di estrogeni sembra esercitare un effetto protettivo nei
confronti del cancro all'utero e alle ovaie. Tutte le forme di contraccettivi
orali possono indurre emorragia intermestruale e cisti ovariche. Sembra
che l'assunzione della pillola durante il primissimo periodo gestazionale
provochi danni fetali. La pillola "del giorno dopo", che viene utilizzata
come contraccettivo post-coitum, contenente Dietilstilbestrolo, ha notevoli
rischi connessi all'assunzione di dosi elevate di tale estrogeno. Infatti oltre
a provocare nausea e vomito è cancerogeno ed ha proprietà teratogene.
Tra gli estrogeni si usano: Mestranolo ed Etinilestradiolo, tra i
progestinici: Dimetisterone, Nergestrel, Noretindrone, Noretinodrel ed
Etinodiol di acetato.
Ormoni
48
ORMONI CORTICALI
Le capsule surrenali, poste al di sopra del rene, sono costituite da una zona
midollare (interna) che secerne catecolammine e da una corticale (esterna)
che secerne più di 50 steroidi differenti comprendenti ormoni e precursori
di ormoni.
Gli ormoni corticali si distinguono in Glucocorticoidi e Mineralcorticoidi a
seconda che influenzano il metabolismo glucidico o idrico-salino. Le
surreni secernono anche piccole quantità di ormoni sessuali come il
Deidroepiandrosterone, Testosterone, Progesterone ed Estradiolo che
presentano significato clinico soltanto in quelle condizioni patologiche in
cui possono venire prodotti in quantità eccessiva.
Ormoni
49
Ipotalamo
CRF
Ipofisi
Inibizione
per
feed-back
ACTH
Strato glomerulare
Strato fascicolare
Strato reticolare
Aldosterone
Mineralcorticoidi
Idrocortisone
Glucocorticoidi
Ormoni
Testosterone
Androgeni
50
I più importanti tra i glucorticoidi:
O
CH3
O
CH3
OH
OH
O
Cortisone
O
CH3
HO
CH3
OH
OH
O
Idrocortisone
Tra quelli ad attività mineralcorticoide:
Ormoni
51
O
O
CHO
O
CHOH
HO
CH3
CH3
OH
OH
O
O
Aldosterone
forma emiacetalica
I mineralcorticoidi ed i glucocorticoidi hanno in comune:
1) Il gruppo 17 -COCH2OH;
2) Un gruppo in C3 chetonico;
3) Un doppio legame in 4-5;
4) Una funzione ossigenata in 11.
Ormoni
52
I due gruppi si differenziano essenzialmente per la presenza di un ossidrile
in 17 nei glucocorticoidi.
Effetto biologico ed uso terapeutico
La produzione dei Corticosteroidi è regolata dalla corticotropina (ACTH),
un polipeptide prodotto dal lobo anteriore dell'ipofisi (adenoipofisi). La
produzione di ACTH è a sua volta controllata dal sistema nervoso con un
meccanismo a feed-back negativo, cioè tramite un fattore di natura
neuroumorale
(Corticotropin-Releasing
Factor)
che,
liberato
dalle
terminazioni nervose si trasferisce all'adenoipofisi dove stimola la
liberazione di ACTH. I glucocorticoidi a loro volta autocontrollano la loro
concentrazione agendo sull'adenoipofisi e forse sull'ipotalamo, inibendo la
produzione di ACTH. I mineralcorticoidi regolano il bilancio idrico-salino
dell'organismo.
I
glucocorticoidi
controllano
il
metabolismo
dei
carboidrati, dei lipidi e delle proteine. I primi agiscono aumentando il
riassorbimento di Na+ nei tubuli renali e promuovono l'escrezione del K+. I
secondi in particolare aumentano l'utilizzazione delle proteine come
sorgente di zuccheri, determinando un bilancio negativo dell'azoto,
aumentano la gluconeogenesi e la glicogenosintesi nel fegato. Questa
azione produce una protezione a livello celebrale delle funzioni dipendenti
dal glucosio; infatti, stimolano la formazione del glucosio, diminuiscono la
sua utilizzazione periferica e promuovono il suo immagazzinamento sotto
forma di glicogeno nel fegato. I glucocorticoidi hanno un ruolo importante
nelle reazioni infiammatorie in quanto deprimono la risposta del tessuto
connettivo ai fenomeni lesivi (dilatazione dei capillari, edema e
migrazione dei leucociti nella zona interessata). Le reazioni infiammatorie
Ormoni
53
vengono inibite, indipendentemente dalla loro origine. Nelle reazioni
allergiche riducono le conseguenze della reazione antigene-anticorpo. A
dosi elevate diminuiscono la formazione di anticorpi e la risposta
immunitaria. I Corticosteroidi vengono prescritti come terapia sostitutiva
ormonale a pazienti con un insufficiente livello di corticosteroidi naturali
conseguente al Morbo di Addison o ad asportazioni delle ghiandole
surrenali. Sono usati nel trattamento dei disturbi infiammatori intestinali,
nell'artrite reumatoide e nell'artrite temporale: qui è necessaria una
somministrazione urgente per ridurre l'infiammazione delle arterie che
portano il sangue alle retine ed evitare quindi la cecità. L'attività
antinfiammatoria dei glucocorticoidi sembra sia dovuta alla capacità di
ridurre la produzione di prostaglandine. Inoltre deprimono il sistema
immunitario limitando la liberazione dei globuli bianchi; quest'ultima
attività è utilizzata per prevenire il rigetto di un organo trapiantato e nel
trattamento dei linfonodi e della leucemia. Sono anche utili nell'asma e
nelle allergie. Principalmente però gli ormoni corticali sono usati nel
trattamento dell'insufficienza surrenale. Il morbo di Addison è una rara
malattia caratterizzata da una carenza di corticosteroidi. Può essere
provocata da qualsiasi processo morboso che distrugge la corteccia
surrenale. La causa più frequente è data da una malattia autoimmune con
cui il sistema immunitario produce anticorpi che attaccano le ghiandole
surrenali. Si manifesta con astenia, anemia e ipotensione. La terapia
prevede la somministrazione di farmaci corticosteroidi.
La sindrome di Cushing è una malattia endocrina provocata da un livello
eccessivamente elevato di ormoni corticosteroidi. Di solito è causata da un
tumore surrenale o da una somministrazione prolungata di corticosteroidi o
Ormoni
54
dall'ingrossamento di entrambi i surreni per un tumore ipofisario. I soggetti
colpiti da questa malattia hanno un aspetto caratteristico: volto a luna
piena, un accumulo di grasso sul tronco e sulla schiena mentre gli arti si
assottigliano. Quando la causa è un tumore si asporta chirurgicamente il
surrene o l'ipofisi; in seguito questi pazienti hanno bisogno di una terapia
di supporto ormonale. La sindrome di Conn è una malattia legata
all'incapacità di determinare la 17-ossidrilazione (mancanza dell'enzima
relativo), il che determina un'eccessiva produzione di Aldosterone e di altri
mineralcorticoidi. Ciò comporta un alterato equilibrio idrico-salino
causando ipertensione, sete, poliuria, alcalosi e debolezza muscolare.
L'impiego degli ormoni corticali è naturalmente in primo luogo quello del
trattamento dell'insufficienza surrenale dovuta a varie cause. Tuttavia i
glicocorticoidi hanno trovato due usi di fondamentale importanza nelle
malattie reumatiche e nelle allergie. Infatti, essi determinano una generale
soppressione dell'infiammazione e sono di grande aiuto nel controllo delle
malattie immunologiche quali l'artrite reumatoide, la febbre reumatica
ecc.; sopprimono i fenomeni allergici, forse intervenendo principalmente
sull'infiammazione. L'uso prolungato ed il sovradosaggio di corticoidi
possono provocare edema, ipertensione, diabete mellito, ulcera peptica,
sindrome di Cushing ed irsutismo. Dosi elevate indeboliscono il sistema
immunitario
aumentando
la
predisposizione
alle
infezioni.
Le
modificazioni dei prodotti naturali hanno portato a dei farmaci privi di
effetti al livello del SNC (euforia e psicosi) e privi di effetto sull'equilibrio
Na+/K+ (ipertensione) e sulla stimolazione dell'appetito. Invece non sono
stati fatti grandi progressi per tutti gli altri effetti indesiderati tipo
formazione di ulcere peptiche, faccia di luna, irsutismo, osteoporosi
Ormoni
55
(dovuta alla mobilizzazione del Ca++), diabete (per antagonismo con
l'Insulina), suscettibilità alle infezioni. Per tale ragione, sebbene ci siano
composti anche 1000 volte più attivi del Cortisone, solo pochi sono usati
in
terapia.
Tra
i
Mineralcorticoidi
più
utilizzati
troviamo
il
Desossicorticosterone e il Fludrocortisone. Il loro uso principale si ha
contro il morbo di Addison caratterizzato dalla perdita di Na+, ipoglicemia,
perdita di peso, ipotensione, astenia. I glucocorticoidi sono anche detti
Steroidi antiflogistici ed hanno trovato largo impiego nelle malattie
reumatiche, cutanee, oculari e nelle manifestazioni allergiche. I
glucocorticoidi sono utili nelle malattie infiammatorie in quanto
stabilizzano la membrana lisosomiale con conseguente blocco della
distribuzione di enzimi microsomiali, diminuiscono il fibrinogeno nel
plasma, inibiscono il rilascio di acido arachidonico dai fosfolipidi per
inibizione della fosfolipasi nella biosintesi delle prostaglandine. I
glucocorticoidi hanno un'attività catabolica sulla biosintesi proteica e sono
quindi antagonisti degli androgeni.
Relazioni struttura attività
Gli ormoni surrenali non sono più prodotti per estrazione ma per sintesi.
Lo sviluppo di metodi sintetici efficaci ha reso disponibili tutta una serie di
sostanze nelle quali c'è una netta dissociazione delle due attività. Le
relazioni tra la struttura e l'attività sono:
Ormoni
56
O
18
CH3
HO
19 CH3
1
20
12
13
5
16
OH
15
21
OH
8
10
4
17
14
9
2
3
11
6
7
O
1) L'acetilazione o l'esterificazione sull'OH primario in C 21 prolunga
l'attività stabilizzando le sostanze. Inoltre aumenta la lipofilia del
farmaco in modo che rimane più nel derma. Ciò permette
l'utilizzazione per via topica;
2) L'attività glucocorticoide appare altamente collegata con il
carbonile al C 3, il doppio legame in 4,5, la funzione ossigenata in
C 11 e le due funzioni in C 17;
3) L'introduzione
di
un
alogeno
in
9
aumenta
l'attività
glucocorticoide. Il miglior alogeno è un fluoro, anche l'alogenazione
6 è positiva per un effetto elettronattrattore sul OH in 11;
4) L'introduzione di un doppio legame in C 1 aumenta l'attività
glucocorticoide (Prednisone e Prednisolone);
5) L'introduzione di un metile in C 2 è positiva solo se si ha una
contemporanea introduzione di alogeni in 6 o 9, mentre
l'introduzione di un metile in C 6 è sempre positiva;
6) La presenza di un ossidrile in 16 riduce l'attività mineralcorticoide
dei fluoro derivati in 9;
7) La metilazione in 16/ riduce l'attività mineralcorticoide
aumentando quella glucocorticoide. Inoltre stabilizza i prodotti.
Ormoni
57
Prodotti più utilizzati
Cortisone
O
O
CH3
CH3
OH
OH
O
17, 21-diidrossipregnen-4-en-3,11,20-trione
Il cortisone è impiegato essenzialmente come 21 acetato, più stabile, ad
azione prolungata e con dosaggio inferiore. L'acetato di cortisone è
disponibile in compresse o in sospensione oftalmica. La dose giornaliera,
orale o intramuscolare varia da 10 a 400 mg; per os usualmente 25 mg
quattro volte al dì. Come antinfiammatorio per uso locale in forma di
lozione o unguento all'1-2,5%.
Ormoni
58
Idrocortisone o Cortisolo
O
HO
CH3
CH3
OH
OH
O
11, 17, 21-triidrossipregnen-4-en-3, 20-dione
Usato come 21 acetato è superiore al precedente quando viene usato per
infiltrazione diretta nelle articolazioni. Il dosaggio è di 25 mg per iniezioni
intrarticolari, lozioni o unguenti allo 0,5-2,5%.
Ormoni
59
Aldosterone
O
O
CHO
O
CHOH
HO
CH3
CH3
OH
OH
O
O
Aldosterone
forma emiacetalica
E' un mineralcorticoide non reperibile in commercio.
Ormoni
60
ORMONI DERIVATI DA AMMINOACIDI
Ormoni dell'ipofisi
Il SNC regola i processi endocrini tramite l'ipofisi e l'ipotalamo. I fattori
ipotalamici rivestono particolare importanza per l'attività funzionale del
lobo anteriore dell'ipofisi, tali sostanze infatti, definite fattori di liberazione
e/o fattori di inibizione, hanno il compito di stimolare o di inibire l'attività
funzionale delle cellule dell'adenoipofisi. Tali fattori sono sintetizzati nelle
cellule nervose dell'ipotalamo e si accumulano nell'eminenza grigia per il
deposito. In seguito a stimoli, sono rilasciati e controllati secondo un
meccanismo a feed-back. L'ipofisi è una piccola ghiandola sita vicino al
cervello che regola l'attività delle altre ghiandole endocrine. E' costituita da
3 lobi: anteriore, intermedio e posteriore. Il lobo anteriore e intermedio
costituiscono l'adenoipofisi; il lobo posteriore è la neuroipofisi. Gli ormoni
dell'adenoipofisi sono sia metabolici che gonadotropici. Gli ormoni
ipofisari regolano:
1) La corteccia surrenale, tramite l'ACTH (corticotropina);
2) Le ghiandole sessuali maschili e femminili, tramite LH (ICSH)
(lutotropina) e FSH (follicolotropina);
3) La Tiroide, tramite TSH (tireotropina);
4) La ghiandola mammaria tramite (PRL prolattina);
5) La crescita e lo sviluppo tramite STH (somatotropina).
La lipotropina (LPH) sembra essere un preormone della endorfina, un
potente analgesico che interagisce con i recettori della morfina e della
melanotropina (MSH) che influenza la pigmentazione della pelle. Alcuni
ormoni dell'ipofisi agiscono come ormoni tropici stimolando una
Ormoni
61
ghiandola specifica endocrina a secernere il proprio ormone che partecipa
quindi nella funzione fisiologica. La stimolazione tropica viene controllata
da un meccanismo a feed-back. Quando una certa concentrazione di
ormone viene raggiunta nel sangue, l'ipofisi blocca la produzione
dell'ormone tropico per ripristinarlo quando la concentrazione di uno o più
ormoni si abbassa.
Meccanismo di azione
Tutti gli ormoni ipotalamici che abbiamo considerato sono solubili in
acqua e quindi non passano facilmente la barriera lipidica rappresentata
dalla membrana cellulare, ma si legano e stimolano dei recettori localizzati
sulla membrana stessa, che riconoscono l’ormone. La combinazione del
recettore con l’ormone attiva l'Adenilatociclasi che stimola la produzione
di AMPciclico. Questo secondo messaggero è capace di esaltare tutte le
funzioni cellulari, che a loro volta attivano enzimi specifici per ogni via
metabolica che determina, alla fine, la risposta biologica della cellula
all’ormone. La fine dell'effetto è dovuta alla fosfodiesterasi che catalizza
l'idrolisi di AMPc in 5'AMP. I recettori per gli ormoni ipotalamici sono
ovviamente estremamente specifici e talvolta si suddividono in sottoclassi
per le differenti risposte che la loro stimolazione determina.
CORTICOTROPINA (ACTH, Adreno-Corticotropic-Hormon)
L'ACTH è costituita da 39 amminoacidi e la struttura delle varie specie
varia solo per gli amminoacidi 31-33.
Ormoni
62
H2N-Ser-Tir-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Tri-Gli-Lis-Pro-Val-Gli-Lis-LisArg-Arg-Pro-Val-Lis-Val-Tir-Pro-Asn-Gli-Ala-Glu-Asp-Glu-Ser-AlaGlu-Ala-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe-COOH
L'ACTH è stata preparata completamente per sintesi. Questo ormone viene
secreto dal lobo anteriore dell'ipofisi in seguito a stimoli del SNC. Questi
stimoli (nervosi e chimici) agiscono sull'ipotalamo provocando la
liberazione di CRF (Corticotropin Releasing Factor) che promuove la
secrezione di ACTH. L'ACTH stimola la produzione di ormoni corticali da
parte delle capsule surrenali. Esercita anche un'azione diretta sulla pelle,
imbrunendola, e sul tessuto adiposo da cui libera gli acidi grassi. Sono stati
preparati anche polipeptidi con 24-29 amminoacidi (tetracosactidi) con
proprietà adrenocorticotrope simili all'ACTH ma con il vantaggio di non
presentare le pericolose azioni allergiche di questo ormone. La corteccia
surrenale in presenza di ACTH produce corticosteroidi che poi inibiscono
la sua liberazione. L'ACTH incrementa la produzione di AMPc che attiva
le lipasi con azione lipolitica. Tramite i glucocorticoidi partecipa
indirettamente al metabolismo degli zuccheri. In terapia è usata
nell'ipofunzionalità dei surreni, nelle artriti, nelle allergie e nelle malattie
della pelle e degli occhi. Si usa ACTH sintetico e ACTH purificato.
Relazioni struttura attività
L'intera lunghezza non è necessaria per l'attività. Alcune sequenze di
amminoacidi sono responsabili dei diversi aspetti dello spettro di attività
biologica dell'ACTH. La sequenza 20-39 non è coinvolta nell'interazione
di ACTH con il recettore, ma aumenta la stabilità metabolica. I residui 15Ormoni
63
18 rappresentano la sequenza base di maggiore affinità per il sito del
recettore e quindi essenziale per il processo di interazione. I residui 1-5
servono per una interazione addizionale. La sequenza 6-13 determina le
variazioni, nella struttura del recettore, responsabili della stimolazione
dell'enzima Adenilciclasi a sintetizzare AMPc che a sua volta stimola la
conversione del Colesterolo in Pregnenolone.
Abuso di ACTH nello sport
L’abuso dell’ACTH da parte degli atleti è finalizzato ad ottenere un
incremento di breve durata del cortisolo e del corticosterone plasmatici,
nel tentativo di ridurre l’apatia e produrre effetti positivi sul tono
dell’umore durante l’allenamento e le gare. E’ per questa ragione che
l’ACTH è proibito dal CIO (Comitato Internazionale Olimpico) e dalla
WADA (World Anti-Doping Agency) insieme ai corticosteroidi. L’ACTH
ed i corticosteroidi invece non sono adatti per l’uso cronico, poiché
diminuiscono la sintesi proteica muscolare e portano ad atrofia dei muscoli
scheletrici.
Identificazione dell’ACTH
L’abuso del peptide tetracosactide (derivato sintetico dell’ACTH che
comprende i primi 24 aminoacidi N-terminali) e l’ACTH endogeno sono
difficili da identificare nei campioni d’urina
Con l’esercizio fisico si verifica un aumento fisiologico dei livelli ematici
di ACTH, e quindi di corticosteroidi. Di recente è stato messo a punto un
metodo analitico per il tetracosactide ematico, che dovrebbe consentire di
identificare l’abuso di questa sostanza in futuro.
Ormoni
64
MELANOTROPINA (MSH, Melanocyte-Stimulating-Hormon)
Il lobo mediano dell'ipofisi produce due melanotropine (, MSH) che
stimolano i melanociti della pelle. Tra le due melatonine, la -MSH è la
più potente ed è stata caratterizzata in diverse specie animali come Nacetiltridecapeptide, con la stessa sequenza dei primi 13 amminoacidi
dell'ACTH. La -MSH ha una struttura diversa in alcune specie animali e
nell'uomo dove è costituita da 22 amminoacidi. L'attività melanocitastimolante sembra non avere un ruolo nell'uomo. Tuttavia, recenti risultati
sembrano indicare dei ruoli fisiologici finora sconosciuti nel SNC, da parte
di MSH. La -MSH potrebbe influenzare il comportamento e l'attività
elettrica celebrale negli animali e nell'uomo per azione diretta sul SNC e
l'eptapeptide
4-10
potrebbe
essere
coinvolto
nei
processi
di
apprendimento. Poiché la MSH presenta una sequenza di amminoacidi
uguale a quella dell'ACTH, si ritiene che i due ormoni possano presentare
in particolari condizioni anche alcune affinità di azioni. Ad esempio, nel
morbo di Addison (carenza di ormoni corticali), l'ipofisi non più inibita
dagli ormoni corticosurrenali, produce un'elevata quantità di ACTH e di
MSH, con conseguente morbo bronzino.
TIREOTROPINA (TSH Thyroid-Stimulating-Hormon)
La Tireotropina stimola la crescita della tiroide e la secrezione degli
ormoni tiroidei. La secrezione di TSH è sotto il controllo dell'ipotalamo ed
è stimolata da Tiroliberina (TRF Thyroid-Releasing-Factor) ed è inibita
Ormoni
65
dalla somatostatina. La TSH è una glicoproteina di peso molecolare di
28.000 ed è stata purificata dall'ipofisi umana e bovina. La TSH facilita il
passaggio dello iodio dal sangue alla tiroide, ma in particolare stimola la
decomposizione proteolitica della tireoglobulina in T3 e T4. L'applicazione
clinica è limitata all'uso diagnostico per la determinazione di livelli di TSH
dopo iniezione di tiroliberina in saggi di radioimmunità e per differenziare
l'insufficienza tiroidea primaria da quella secondaria.
Ipotalamo
TRF Ipofisi TSH
insufficienza
secondaria
Tiroide
Ormoni tiroidei
insufficienza
primaria
Se iniettando TSH si formano gli ormoni tiroidei, la carenza è a livello
ipotalamico-ipofisario (insufficienza secondaria); se invece non si formano
gli ormoni tiroidei, la carenza è a livello tiroideo (insufficienza primaria).
GONADOTROPINE IPOFISARIE [LH (ICSH), LTH e FSH]
Con il nome di Gonadotropine ipofisarie si designano la Lutotropina [LH
Luteinizing-Hormon oppure Interstitial-Cell-stimulating-hormon (ICSH)]
e la Follicolotropina (FSH Follicle-Stimulating-hormon). LH e FSH
agiscono sinergicamente per indurre la crescita ovarica e la secrezione e
produzione di estrogeno nella femmina. FSH è responsabile dello sviluppo
e la maturazione follicolare nelle femmine, mentre nei maschi favorisce la
spermatogenesi.
Ormoni
LH
influenza
le
ovaie
inducendo
ovulazione,
66
trasformazione delle cellule granulose in cellule luteali con formazione
quindi del corpo luteo, mantenimento del corpo luteo e secrezione del
progesterone. L'effetto ovulatorio di LH è aumentato da FSH. LH stimola
anche lo sviluppo morfologico e la secrezione steroidea delle cellule
ovariche interstiziali. LH nei maschi favorisce la secrezione di
Testosterone da parte delle cellule interstiziali dei testicoli e prende il
nome di ICSH. La secrezione di LH e FSH è sotto il controllo ipotalamico
e viene stimolata dalla gonadoliberina (GnRH). LH e FSH sono
glicoproteine come il TSH ed hanno un peso molecolare simile. Esse sono
tra le più complesse strutture proteiche note, sono state isolate da diverse
specie animali. L'uso clinico include la diagnosi di anormalità testicolari e
l'applicazione terapeutica per indurre l'ovulazione nella donna sterile. LH e
FSH sono state usate con successo anche nel trattamento di certe
deficienze di gonadotropine nei maschi per eliminare la sterilità.
La PRL, Prolactin o Luteotropina (LTH Lacto-Tropic-Hormon) è una
proteina che stimola il corpo luteo a produrre Progesterone e induce le
ghiandole mammarie dopo il parto a secernere latte, la contrazione della
muscolatura liscia che fa uscire il latte è dovuta all'Ossitocina. La
secrezione di Prolattina è sotto il controllo inibitorio del fattore
ipotalamico PIF, oggi identificato nella Dopamina. L'iperprolattemia viene
curata con la Bromocriptina (derivato della segale cornuta) e con agonisti
dopaminergici. Gli agonisti dopaminergici stimolano i recettori a livello
dell'adenoipofisi, producendo un effetto inibitorio con conseguente blocco
della secrezione di Prolattina. La Prolattina è una proteina di 199
amminoacidi, con 3 legami disolfuro trasversali Il peso molecolare è
Ormoni
67
compreso tra 22.000 e 23.000. Le gonadotropine sono glicoproteine
composte da una subunità  e una .
Ormone luteinizzante (LH): uso nello sport
Il crescente successo dei vari metodi analitici approvati dal CIO per
rivelare l’abuso di steroidi anabolizzanti ha portato i consumatori a
utilizzare l’ormone endogeno testosterone, che però può essere individuato
attraverso la misura del rapporto testosterone/epitestosterone (T/E). L’LH
è considerato un potenziale farmaco d’abuso dato che la stimolazione della
secrezione di testosterone nel testicolo porta alla produzione di
epitestisterone
mantenendo
nella
norma
il
rapporto
testosterone/epitestosterone sia nel plasma che nelle urine. L’abuso di LH
è limitato dalla sua scarsa reperibilità, dal costo elevato e dal fatto che la
sua emivita plasmatica è del 50% più breve rispetto a quella della
Gonadotropina Corionica (HCG) che spesso viene usata per lo stesso
scopo. La sintesi di laboratorio di LH, un peptide a doppia catena, è molto
difficile a causa della complessità della sua struttura.
E’ molto più probabile, invece, che diventi un farmaco d’abuso l’ormone
che stimola il rilascio di LH, la gonadoliberina (GnRH). Questo potrebbe
essere utilizzato per stimolare la secrezione di LH endogeno, che a sua
volta favorirebbe la liberazione di testosterone da parte del testicolo in chi
abbia interrotto l’abuso di steroidi anabolizzanti qualche tempo prima della
gara (per sfuggire al rilevamento).
Ormoni
68
GONADOTROPINE NON IPOFISARIE
Quando la donna è stata fecondata, la placenta incomincia a svilupparsi e a
produrre ormoni gonadotropici. La Gonadotropina Corionica (HCG
Hormon-Corinic-Gonadotropin)
umana
si
produce
prevalentemente
all'inizio della gravidanza mentre verso la fine della gravidanza si forma la
Mammotropina Corionica. La HCG è una glicoproteina scoperta nel
sangue e nell'urina della donna gravida. La sua determinazione nelle urine
costituisce la base per la maggior parte dei test per la diagnosi precoce
della gravidanza. Il ruolo della HCG è di stimolare il corpo luteo a
produrre una quantità maggiore di estrogeni e progestinici dopo la
fecondazione. Il suo profilo biologico è simile a quello della Lutotropina
(LH) prodotta dall'ipofisi. Terapeuticamente, la HCG viene usata per
indurre l'ovulazione nella donna sterile.
Abuso di HCG nello sport
L’abuso di HCG è diventato popolare in virtù della sua proprietà di
stimolare le cellule di Leydig a secernere sia testosterone che
epitestosterone con un rapporto di escrezione urinaria inferiore a 6:1, al di
sotto cioè dei limiti stabiliti dal CIO. Questo ha portato il CIO a bandire
l’HCG nel 1987. La somministrazione di testosterone provoca nello
sportivo un aumento della forza e della combattività ma anche l’inibizione
della secrezione di LH da parte dell’ipofisi. Quando la somministrazione
di questo ormone viene sospesa qualche tempo prima della gara (per
sfuggire al rilevamento), l’atleta si potrebbe trovare in una situazione
svantaggiosa per via dei livelli plasmatici di testosterone più bassi del
normale. Allora con la somministrazione di HCG si stimola la secrezione
Ormoni
69
testicolare di testosterone e anche quella di epitestosterone, in modo da
mantenere il rapporto T/E conforme alle norme vigenti del CIO.
E’ disponibile in commercio un dosaggio radioimmunometrico altamente
specifico per l’HCG che però non ha il potere discriminante della gas
cromatografia accoppiata alla spettrometria di massa (GC-MS) e pertanto
non è ancora stato accettato come metodo antidoping dal CIO.
ORMONE DELLA CRESCITA (GH Grow-Hormon o STH SomatoTropic-Hormon)
L'effetto maggiore più facilmente osservabile dopo la somministrazione di
GH ad animali è l'aumento del peso corporeo e dell'altezza. L'ormone
favorisce la crescita dell'intero organismo (azione morfogenica e
metabolica) stimolando tutti gli organi ma interviene principalmente sulle
cartilagini di coniugazione. Ha notevole importanza nello sviluppo
scheletrico nell'infanzia. Su un piano metabolico favorisce la sintesi
proteica e riduce i lipidi tissutali. Stimola la liberazione di specifici fattori
di crescita (Somatomedine) che favoriscono l'incorporazione di solfato
nelle cartilagini rendendo così possibile la crescita cartilaginea. Il GH è
stato isolato allo stato puro da ipofisi di diverse specie animali, compreso
l'uomo. L'ormone umano è una proteina globulare con un peso molecolare
di 22.000. Consiste di una singola catena polipeptidica di 191 amminoacidi
con 2 legami S-S trasversali. Una carenza di GH provoca nanismo mentre
una produzione al di sopra del normale porta al gigantismo. In terapia è
utile nel nanismo ipofisario nei bambini. Inoltre l'ormone mostra effetti
benefici in pazienti ulcerosi ed è potenzialmente utile nel trattamento della
Ormoni
70
distrofia muscolare. L'azione anabolizzante si esplica solo sui tessuti in
accrescimento: infanzia e pubertà. Nell'adulto non ha più azione
sull'accrescimento corporeo ma continua ad averla sul metabolismo.
Determina un aumento della sintesi proteica in quanto facilita l'ingresso di
amminoacidi nelle cellule; stimola l'utilizzazione dei lipidi a scopo
energetico e di conseguenza riduce l'uso dei glucidi che quindi tendono ad
accumularsi sotto forma di glicogeno finché è possibile e poi in forma
libera. Queste azioni sono in opposizione a quelle dell'insulina per cui può
essere considerato come un ormone diabetogeno (diabete ipofisario).
Abuso di GH nello sport
Sembrano esistere quattro tipi di abuso di GH nello sport, a seconda degli
effetti desiderati: 1) per aumentare la massa e la forza muscolare; 2) per
aumentare la massa magra corporea; 3) per migliorare l’aspetto della
muscolatura; 4) per diventare più alti.
I risultati delle sperimentazioni controllate con GH sono controversi per
quel che riguarda la forza muscolare, mentre esistono prove a favore della
sua efficacia per quel che riguarda l’aumento della massa magra e la
perdita di tessuto grasso. Questi effetti migliorano l’aspetto del culturista
rendendo i suoi muscoli più prominenti e “scolpiti”, più “fotogenici”.
Il desiderio di aumentare la statura della progenie per ragioni estetiche, in
modo da “migliorare il potenziale atletico” in quelle discipline in cui la
statura rappresenta un vantaggio o in modo da dare loro i requisiti
necessari dove esista una soglia di altezza, ha favorito negli Stati Uniti
l’abuso di GH nei bambini. A parte i problemi etici legati a questo tipo di
Ormoni
71
abuso, tali soggetti, da adulti, potrebbero anche soffrire della loro altezza
innaturale, soprattutto se essa non si fosse rilevata determinante per
raggiungere i traguardi sportivi ambiti. Inoltre, è difficile calibrare
esattamente i dosaggi corretti di GH per evitare effetti esagerati.
Effetti collaterali associati all’abuso di GH nello sport
I principali effetti collaterali determinati dall’abuso di GH includono
modificazioni dello scheletro, allargamento delle dita delle mani e dei
piedi e accrescimento della mandibola. L’ingrandimento degli organi
interni, e in particolare del cuore (cardiomegalia), rappresenta spesso una
delle cause di morte associata all’abuso di GH. Nonostante l’aumento delle
dimensioni dei muscoli scheletrici si accusa talvolta debolezza muscolare.
Le modificazioni biochimiche comprendono iperlipidemia e un’alterata
regolazione del metabolismo glucidico (iperglicemia) che contribuisce allo
sviluppo del diabete in chi abusa di GH. In seguito all’abuso cronico di
questo ormone si verificano spesso anche artrite e impotenza.
Una singolare conseguenza dell’aumento della sintesi proteica causato
dall’abuso di GH riguarda la cute, che diventa più spessa e ruvida, la
cosiddetta “epidermide a elefante”, e quasi impenetrabile ai normali aghi
da siringa. Quest’insieme di effetti collaterali, e in particolare la
cardiomegalia,
l’iperlipidemia
e
l’iperglicemia,
quasi
certamente
contribuiscono alla riduzione della durata della vita osservata nei pazienti
affetti da iperproduzione di GH.
Ormoni
72
Identificazione dell’abuso di GH
L’illecito di GH è favorito da diversi fattori: l’ormone somministrato non è
distinguibile da quello endogeno, la sua emivita plasmatica è di soli 15-28
minuti, meno dello 0.01% del GH viene escreto con le urine. Ciò
nonostante vi è una buona correlazione fra la concentrazione plasmatica e
quella urinaria di GH, tale da permettere di rilevare il suo abuso recente in
campioni urinari. Uno dei metodi usati per la rilevazione di
somministrazione illecita di GH si basa sulle differenze immunologiche tra
l’ormone endogeno e quello ricombinante (biosintetico), rilevabili per
mezzo di un test radioimmunometrico (RIA). Tale test, tuttavia, non è in
grado di riconoscere il GH estratto dai cadaveri umani o quello secreto
dall’organismo in seguito all’assunzione di farmaci che ne stimolano il
rilascio. Un altro test rileva l’incremento di fattori o costituenti plasmatici
notoriamente influenzati dalla secrezione o dall’iniezione di GH. Entrambi
questi test, purtroppo richiedono campioni di sangue, che in molti paesi
implica problemi di natura legale o cultural-religiosa.
ORMONI DELL'IPOFISI POSTERIORE
Vasopressina ed Ossitocina
L'Ossitocina e la Vasopressina, anche nota come ormone antidiuretico
ADH (Anti-Diuretic-Hormon), vengono sintetizzate nell'ipotalamo a
livello dei nuclei sopraottici e paraventricolari. Da qui tramite gli assoni
dei neuroni costituenti i nuclei sopraottico e paraventricolare ipotalamici
raggiungono la neuroipofisi passando nel peduncolo ipofisario dove
vengono immagazzinati in granuli secretori delle terminazioni nervose.
Ormoni
73
Durante il trasporto gli ormoni sono legati a specifiche proteine di
trasporto, le Neurofisine (NP). L'Ossitocina e la Vasopressina sono
prodotte in neuroni differenti ed ognuna è associata con una diversa
Neurofisina.
Attività Biologica
La Vasopressina determina un incremento della permeabilità del tubulo
renale distale e di quello collettore con un aumento del riassorbimento di
acqua, una contrazione della diuresi e l’eliminazione quindi di un’urina più
concentrata. Oltre questo effetto alcuni ritengono che la Vasopressina
possa stimolare la diffusione passiva e il trasporto attivo di sodio nel
tubulo renale. Nei casi di livelli insufficienti di Vasopressina il
riassorbimento dell'acqua diminuisce causando poliuria (diabete insipido).
In dosi farmacologiche la Vasopressina ha un’azione vasocostrittrice e
stimola la secrezione di ACTH (e questo effetto viene sfruttato per
stimolare l’ACTH nei test diagnostici). In dosi non fisiologiche la
Vasopressina porta ad una contrazione della muscolatura liscia di arteriole
e capillari determinando un aumento di pressione. Tuttavia l'effetto
vasocostrittore e l'aumento pressorio non sembrano rivestire un significato
fisiologico.
La secrezione di Ossitocina materna invece sembra giochi un ruolo
importante nell’iniziare il travaglio del parto e la secrezione massiccia
osservata potrebbe essere importante nel progressivo sviluppo delle
contrazioni uterine. La secrezione di Ossitocina da parte del feto potrebbe
avere lo stesso ruolo, considerato che questo ormone passa la placenta.
Inoltre, l’Ossitocina è importante nel processo di lattazione e in particolare
nella eiezione riflessa del latte in quanto stimola la contrazione delle
Ormoni
74
cellule mioepiteliali che circondano gli acini della ghiandola mammaria,
causando così l’espulsione del latte. In questo caso la secrezione fa seguito
alla suzione ed è mediata da una via neuronale. Nell’uomo, l’Ossitocina
non ha una funzione ben chiara sebbene alcuni abbiano suggerito la
possibilità che questo ormone intervenga nel regolare il trasporto dello
sperma. Da puntualizzare che ciascun ormone partecipa, sia pure in
modesta misura, all'attività dell'altro.
Per quanto riguarda il meccanismo di azione della stimolazione diretta
della muscolatura liscia da parte dell'Ossitocina e Vasopressina non è
ancora molto chiaro; comunque questi due ormoni si fissano sulla
membrana dopo la rottura del legame disolfuro, formando dei legami con
gruppi specifici presenti sulla membrana. Il meccanismo antidiuretico
della Vasopressina sembra essere imputabile ad un aumento di AMP
ciclico in seguito all'attivazione dell'Adenilatociclasi.
Relazione struttura attività
In seguito alla sintesi chimica dell'Ossitocina (Vigneaul, 1953) si sono
ottenuti numerosi omologhi dell'Ossitocina e Vasopressina.
NH2
NH2
Cis
Tir
1
2
3
Cis
ILeu
Tir
Phe
Cis
Asn
Glu
O
Pro
Arg
Gli
C
S
S
S
S
6
Cis
7
Pro
5
Asn
8
Leu
4
Glu
9
Gli
Ossitocina
Ormoni
O
C
NH2
NH2
Vasopressina
75
1) L'allargamento o il restringimento del ciclo fa perdere l'attività.
Anche l'apertura del ciclo porta a molecole inattive;
2) L'isosteria -S-, -CH2-, -Se- è favorevole;
3) Nella Vasopressina si è avuta una differenziazione del profilo
biologico modificando la posizione 8. Sostituendo amminoacidi
basici, si ha un'esaltazione dell'attività vasocostrittrice; con la
deamminazione
(perdita
della
basicità)
si
esalta
l'attività
antidiuretica;
4) La rimozione del -NH2 terminale in posizione 1, ad esempio la
sostituzione di Cis con l'acido -mercaptopropionico, tanto
nell'Ossitocina che nella Vasopressina raddoppia l'attività.
Uso clinico
L'Ossitocina è largamente usata per indurre o portare a termine il travaglio.
Un inconveniente è rappresentato dalla possibilità di rottura dell'utero in
seguito alle vigorose contrazioni indotte. Un altro svantaggio è l'attività
antidiuretica intrinseca dell'Ossitocina che può indurre la ritenzione di
acqua quando l'ormone è somministrato in grandi quantità di liquido per
infusione endovenosa.
La Vasopressina, è impiegata in terapia nel diabete insipido, una forma
morbosa caratterizzata da intensa poliuria. A tale scopo si possono usare
anche analoghi sintetici come la [1-deammina, D-Arg8] Vasopressina che è
un antidiuretico altamente selettivo ad azione prolungata; una singola dose
dura per circa 20 ore rispetto alle 3-4 ore della Vasopressina. Gli effetti
collaterali in seguito a somministrazione di Vasopressina sono pallore,
nausea, crampi addominali. Tuttavia, l'effetto collaterale più serio è
Ormoni
76
rappresentato da spasmi celebrali o coronarici in seguito a overdosaggio.
Inoltre si può avere intossicazione da acqua dovuta ad una esagerata
ritenzione di acqua
ORMONI DERIVATI DA UN AMINOACIDO
ORMONI TIROIDEI E SOSTANZE ANTITIROIDEE
La Tiroide è una ghiandola a secrezione interna contenente la
Tireoglobulina, una glicoproteina che ingloba in sé circa la quinta parte di
tutto lo iodio contenuto nell'organismo umano. L'idrolisi enzimatica della
Tireoglobulina da parte dell'ormone Tireotropo (TSH) determina la
formazione di due ormoni iodurati, la Tirossina (T4) e la Liotironina (T3)
che entrano in circolo dove si legano alle proteine del plasma.
Chimicamente questi ormoni sono derivati idrosolubili dell'amminoacido
Tirosina
HO
CH2 CH
COOH
NH2
Tirosina
Ormoni
77
I
I
HO
O
CH2 CH
COOH
NH2
I
I
Tirossina (T4)
I
I
HO
O
CH2 CH
COOH
NH2
I
Liotironina (T3)
La biosintesi della T3 e della T4 ha luogo nella tiroide. Il meccanismo
prevede: la captazione degli ioduri presenti nell'organismo, la loro
trasformazione in iodio (ossidazione) che provvede alla iodurazione
dell'amminoacido Tirosina in C3 con formazione della Monoiodotirosina
(MIT) e della Diidotirosina in C5 (DIT) da cui originano gli ormoni e la
Tireoglobulina.
I
HO
CH2 CH
COOH
NH2
MIT
Ormoni
78
I
HO
CH2 CH
COOH
NH2
I
DIT
Dall'unione di due DIT si ottiene la T4 mentre l'unione di un DIT con un
MIT dà la T3. L'unione delle T3 e T4 con la globulina tiroidea dà la
Tireoglobulina, un centro di deposito fisiologico degli ormoni tiroidei.
Ipotalamo TRF (+) Ipofisi TSH
Tiroide
Idrolisi della
tireoglobulina
T3
T4
Il MIT e il DIT sono anch'essi liberati in circolo ma sono ormoni inattivi e
deiodurati dalla tiroide stessa. Nell'organismo il rapporto tra la T4/T3 è
uguale a 25, tuttavia si pensa che la T4 venga trasformata in vivo in T3, 5
volte più attiva della T4.
Attività biologica ed uso clinico
Gli ormoni tiroidei hanno il compito di mantenere normale la funzionalità
di tutte le ghiandole a secrezione interna collegate con la tiroide in
particolare ipofisi anteriore, gonadi, paratiroidi e timo. Essi provvedono a
stimolare la funzionalità di tutti i tessuti organici accelerandone i processi
metabolici ed il ricambio respiratorio; ad essi è legato il buon
funzionamento dei sistemi nervoso, muscolare e cardiovascolare. Ne
deriva la loro importanza per la crescita e lo sviluppo armonico del fisico e
Ormoni
79
del sistema psichico. Infatti nei casi di ipofunzionalità della tiroide si
manifesta una marcata diminuzione dei processi ossidativi e del
metabolismo basale; l'attività della muscolatura cardiaca, della vescica e
dell'intestino è notevolmente ridotta e risultano compromesse le attività
psichiche e quella sessuale. Questo quadro patologico è noto come
mixedema. Negli individui giovani la ipofunzionalità tiroidea provoca
ritardo nella crescita e rallentamento dello sviluppo delle gonadi; nei casi
gravi si arriva al nanismo e cretinismo. La terapia in questi casi prevede la
somministrazione di estratti di tiroide ed ormoni tiroidei purificati.
L'ipertiroidismo consiste in un eccessivo funzionamento della tiroide che
porta al morbo di Flaiani-Graves-Basedow caratterizzato da gozzo,
tremori, tachicardia, forte dimagrimento, aumento della temperatura
corporea dovuto al notevole aumento del metabolismo basale.
Rapporti struttura attività
I due anelli aromatici devono essere perpendicolari, gli atomi di iodio
impediscono la rotazione per ingombro sterico. Nel secondo anello è
importante lo iodio in C3 perché si lega ad una parte del recettore, mentre
l'atomo di iodio in C5 non è così importante. Il -COO- terminale è molto
importante perché si lega con una porzione carica positivamente del
recettore, mentre il gruppo -NH3+ non è importante per l'interazione con il
recettore ma lo è per il trasporto dell'ormone. La sostituzione dello iodio
con altri alogeni fornisce tirossine alogenosostituite con attività inferiore a
quella degli ormoni naturali. In genere l'attività diminuisce nel seguente
ordine I > Br > Cl > F. I derivati trialogenati sono più attivi dei
tetraalogenati e questi a loro volta dei dialogenati. L'attività è conservata in
Ormoni
80
parte sostituendo l'-O- etereo con lo -S- ed anche sostituendo il residuo
alaninico con radicali acidi come l'acetico o il propionico. Le forme
levogire sono più attive.
In terapia si usano preparati in base di polvere ricca di Tiroide e preparati
contenenti T4 sodica e T3 ottenuti per sintesi.
Tirossina sodica (T4)
I
HO
I
O
CH2 CH
COONa
NH2
I
I
La forma destrogira è utilizzata come ipolipidimizzante, non ha attività
ormonica.
Liotironina sodica T3
I
HO
I
O
CH2 CH
COONa
NH2
I
Ormoni
81
SOSTANZE ANTITIROIDEE
Questi composti inibiscono competitivamente la biosintesi degli ormoni
tiroidei. Sono detti tireostatici e sono costituiti da sostanze solforate capaci
di ridurre lo iodio libero a ione ioduro impedendo così la iodurazione della
tirosina e quindi la biosintesi di T3 e T4.
Meccanismo di azione
HN
NH
2 HS
+
C
NH
C
I2
S
S
H2N
NH2
+
C
2HI
NH2
Il composto più importante di questo gruppo è il Tiobarbitale.
O
C2H5
HN
S
C2H5
N
H
Tiobarbitale
I farmaci antitiroidei posseggono nella loro molecola la porzione della
Tiourea che sarebbe la vera responsabile dell'attività farmacologica. I
Tirestatici vengono utilizzati in terapia da soli o in associazione a I - per la
cura dell'ipertiroidismo. L'assorbimento per via orale è buono ma vengono
escreti rapidamente per cui sono necessarie 3-4 somministrazioni al
giorno. Gli effetti collaterali di questi farmaci sono allergie, dermatiti.
Ormoni
82
ORMONI DELLA MIDOLLARE SURRENALE
Tali ormoni sono Adrenalina (ADR) e, in minima parte, Noradrenalina
(NOR) che influenzano:
l'attività cardiaca, con un aumento della frequenza e della forza di
contrazione;
la circolazione, con vasocostrizione e vasodilatazione;
la muscolatura liscia e bronchi (vasodilatazione) e il tratto intestinale, con
inibizione della peristalsi.
Inoltre ADR e NOR sono stimolanti centrali ed agiscono sul metabolismo
del
glucosio
e
dei
grassi.
Attraverso
un'azione
della
ADR
sull'adenilatociclasi si ha, per l'intervento di AMPc, un'attivazione delle
fosforilasi nel fegato e nei muscoli e un'attivazione delle lipasi del tessuto
lipofilo. Per mezzo della fosforilasi, nei muscoli e nel fegato si forma, dal
glicogeno, il glucosio (glucogenolisi). Nel tessuto adiposo ADR e NOR
attivano le lipasi che provocano la scissione dei trigligeridi aumentando,
nel sangue, la concentrazione di acidi grassi liberi. ADR è meno coinvolta
nella regolazione del metabolismo del glucosio e degli acidi grassi in
quanto la sua diminuzione non dipende da variazioni di concentrazione,
ma è regolata da stimoli psicologici (lotta-fuga). Una sua influenza sul
metabolismo, sul cuore, sulla circolazione, si estrinseca nelle situazioni di
emergenza in modo che l'organismo possa far fronte alle condizioni
critiche.
USO TERAPEUTICO
L'uso terapeutico di queste catecolammine si ha prevalentemente nello
shock anafilattico, nell'arresto cardiaco ed in associazione con anestetici
locali.
Ormoni
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