Biomarcatori 2005
Dove siamo ?
Dove stiamo andando ?
MARCATORI TUMORALI
Definizione
Metodi di misura
Interpretazione del referto
Indicazioni all’uso clinico
Marcatori Tumorali: definizione
Ogni segnale biologico, misurabile nei
liquidi corporei, correlato alla presenza
di una neoplasia
Fattori influenti sui livelli ematici dei
marcatori tumorali
FATTORE
EFFETTO
Produzione (da parte del tumore):
Aumento (appropriato)
Rilascio (da parte del tumore):
Aumento (appropriato)
Produzione in tessuti non neoplastici:
Aumento (spurio)
Sostanze cross-reagenti:
Aumento (spurio)
Diluizione nel volume ematico:
Diminuizione
Metabolismo:
Diminuizione
Escrezione:
Diminuizione
I marcatori cosiddetti “tumorali” nel siero
danno informazioni che sono la somma di
numerose variabili fra le quali è compreso
anche il tumore.
Marcatori tumorali ?
Marcatori o biomarcatori in oncologia
Condizioni non neoplastiche responsabili
di incrementi dei biomarcatori
Eventi fisiologici e abitudini voluttuarie
Patologie non tumorali
Manovre diagnostiche
Cause diverse di incrementi non specifici dei marcatori
Eventi fisiologici ed abitudini di vita
CONDIZIONE
MARKER
Gravidanza
AFP, HCG, MCA, CA125, TPA, TG
Ciclo mestruale
CA125
Attività sessuale
PSA
Fumo
CEA, TPA, TG, SCC
Alcool
CEA, TPA, Ferritina, SCC
Attività sportiva pesante
PSA
Uso della bicicletta
PSA
Cause Cliniche di incrementi non specifici del marcatori
Malattie benigne (1)
CONDIZIONE
Cirrosi epatica
Epatite acuta
Pancreatite acuta
Pancreatite cronica
Ipertrofia prostatica benigna
Ischemia prostatica
Prostatite
Ritenzione urinaria
Endometriosi
Flogosi peritoneale
Polmonite
Pleurite
Malattie tiroidee
Infarto cerebrale
Danni del SNC
Psoriasi
MARKER
CEA, TPA, TPS, Cyfra21.1, CA19.9, CA50,
CA15.3, CA125, MCA
CA19.9, CA15.3, CA125
CA19.9
CA19.9, CA50, CA125
PSA, PAP
PSA, PAP
PSA, PAP
PSA, PAP
CA125
CA125
CA125
CA125
TG
NSE
S100
SCC
Cause Cliniche di incrementi non specifici del marcatori
Malattie benigne (2)
CONDIZIONE
MARKER
Ittero
CEA, TPA, ferritina, CA15.3, CA19.9,
CA50, MCA, Cyfra21.1
Malattie respiratorie croniche
Insufficienza renale cronica
Malattie reumatiche
Diabete
Insufficienza cardiaca congestizia
CEA, TPA, Cyfra21.1
CEA, CA5., SCC, CA125, TPA, TG, NSE
CA19.9
CA19.9, CA50
CA125
Cause cliniche di incrementi non specifici dei marcatori
Cause iatrogene
Cateterismo vescicale
PSA, PAP
Agobiopsia prostatica
PSA, PSA
Agobiopsia tiroidea
TG
Traumatismo chirurgico
TPA
Traumatismo chirurgico sul peritoneo
CA125
Cardiochirurgia con circ. extracorporea
PSA
Finasteride
PSA
G-CSF
CA15.3
Classificazione biologico-clinica
Biomarcatori di interazione tumore/ospite
Biomarcatori di presenza e/o estensione
Biomarcatori di funzione
Biomarcatori di rischio
Biomarcatori di interazione tumore-ospite
Indicatori di danno di organo o sistema
Risposte immunologiche dell’ospite al
fenotipo tumorale
Indicatori di danno di organo o sistema
Comprendono numerosi parametri ematochimici
(es. emocromocitometrico, enzimi, marcatori di
metabolismo osseo, …)
Sono in genere espressione di danno (meccanico
o biochimico) dei tessuti normali indotto dal tumore
Possono essere efficaci biomarcatori di estensione
nella malattia avanzata
Risposte
immunologiche
dell’ospite
al
Anticorpi contro molecole espresse dal tumore
fenotipo tumorale
Anticorpi anti p53
Anticorpi anti p185/neu
Anticorpi anti antigene MUC-1
Immunocomplessi circolanti
Anticorpi contro molecole espresse dal tumore
Identificazione precoce (amplificazione biologica) di
fenotipo neoplastico o preneoplastico (es. anticorpi anti
p53 in soggetti esposti a cancerogeni occupazionali)
Indicazione prognostica (risposta dell’ospite al fenotipo
neoplastico) (es. anticorpi anti antigene MUC-1)
Indicazione di radicalità terapeutica (sieroconversione)
(es. anticorpi anti p53 dopo chirurgia radicale del ca. esofageo)
Classificazione biologico-clinica
Biomarcatori di interazione tumore/ospite
Biomarcatori di presenza e/o estensione
Biomarcatori di funzione
Biomarcatori di rischio
Biomarcatori di presenza e/o estensione
Forniscono indicazioni su presenza,
estensione o attività della neoplasia in fase
iniziale, durante il monitoraggio dopo la
terapia primaria e durante il monitoraggio
della terapia per la malattia metastatica.
Marcatori tumorali: classificazione
Indicatori prodotti in modo quantitativamente
prevalente dal tumore
Molecole a struttura chimica nota (marcatori
classici, es. CEA, AFP, citocheratine, ormoni,….)
Glicoproteine immunologicamente identificabili
(epitopi noti, CA125, CA15.3, CA19.9, …)
Componenti della cellula tumorale (mRNA, DNA)
Classificazione biologico-clinica
Biomarcatori di interazione tumore/ospite
Biomarcatori di presenza e/o estensione
Biomarcatori di funzione
Biomarcatori di rischio
Biomarcatori di funzione
Razionale biologico “a priori”
Sono associati a variazioni del fenotipo tumorale
correlate a comportamenti biologico-clinici (es.:
aggressività, sensibilità ai farmaci, ...)
Sono uno strumento essenziale per le
personalizzazione della terapia
Biomarcatori di funzione
VEGF
VCAM-1
FGF
p53
p105/NEU
uPA/PAI
….
Classificazione biologico-clinica
Biomarcatori di interazione tumore/ospite
Biomarcatori di presenza e/o estensione
Biomarcatori di funzione
Biomarcatori di rischio
Biomarcatori di rischio
Indicano un maggior rischio genetico o metabolico
di sviluppare un tumore
Idealmente, possono permettere di selezionare
gruppi di persone da sottoporre a screening intensivi
Hanno caratteristiche diverse nei tumori ereditari, in
quelli familiari e in quelli sporadici
Tumori ereditari e familiari
Tumori ereditari
• Rari
• Monogenici
• Ruolo di fattori ambientali: minimo-assente
• Tipo di rischio: si/no
Tumori familiari (o etnici) e (forse) sporadici
• Comuni
• Poligenici
• Ruolo di fattori ambientali: rilevante
• Tipo di rischio: progressivo
Tumori ereditari e familiari - Biomarcatori
Tumori ereditari
• Mutazioni dei geni bersaglio
Tumori familiari (o etnici) e (forse) sporadici
• Polimorfismi di geni diversi
• Mutazioni di geni diversi
• Biomarcatori metabolici (IGFs, IGFBPs)
• Biomarcatori ormonali
Biomarcatori in oncologia
Definizione
Metodi di misura
Interpretazione del referto
Indicazioni all’uso clinico
Assay of substances of biological
importance fall into two categories
Analytical assays
result independent of the measuring system
Comparative assays
result dependent on the measuring system
(R. Ekins, 1999)
Comparative assays
Any statement regarding the relative amounts
of the substance is meaningless without an
indication of the measuring system employed
(R. Ekins, 1999)
Biomarcatori in oncologia:
il problema del metodo
Il confronto fra risultati seriati nello stesso paziente è
accurato solo se il dosaggio viene eseguito con lo
stesso metodo
E’ compito del medico curante spiegare al paziente
l’importanza di eseguire il dosaggio di un marcatore
sempre nello stesso laboratorio
E’ compito del laboratorio informare l’utenza (medico,
paziente) in caso di variazione di metodi
Biomarcatori in oncologia
Definizione
Metodi di misura
Interpretazione del referto
Indicazioni all’uso clinico
Situazione ideale
VN
FP
FN
VP
VN
FP
FN
Situazione reale
VP
Cut-off
Limiti di accuratezza diagnostica
In uno scenario reale è importante
distinguere fra …
• Sensibilità
• Valore predittivo
… tenendo in considerazione la
prevalenza della malattia
Sensibilità vs. Valore Predittivo Positivo
SS =
Veri positivi
Veri positivi + Falsi negativi
(totale dei malati)
Sensibilità
Indica la probabilità che un paziente
con tumore abbia il marker positivo
dipende dalle performances
diagnostiche del marker
Effetto
Effetto della
della prevalenza
prevalenza
sulla
sulla sensibilità
sensibilità
VN
FP
FN
VN
VP
FP
FN
FN
Cut-off
VP
VP
Sensibilità vs. Valore Predittivo Positivo
VPP =
Veri positivi
Veri positivi + Falsi positivi
(totale dei positivi)
Valore Predittivo Positivo
Indica la probabilità che una persona con
marker positivo abbia effettivamente un
tumore
dipende dalle performances
diagnostiche del marker
dipende dalle caratteristiche della
popolazione esaminata
Effetto
Effetto della
della prevalenza
prevalenza sul
sul
valore
valore predittivo
predittivo positivo
positivo
VN
FP
FN
VN
VP
FP
FN
FN
Cut-off
VP
VP
Sensibilità vs. Valore Predittivo
Situazione 1: Diagnosi di ricaduta dopo il
trattamento del tumore primitivo
sensibilità: 80%specificità: 90%
soggetti esaminati: 100
probabilità di ricaduta: 50/100
malati attesi nel campione: 50
Diagnosi di ricaduta dopo la terapia primaria
marker
cancro
si
no
+
40 (VP)
5 (FP)
-
10 (FN)
45 (VN)
VPP=
VP
40
=
= 0.89
VP + FP
40 + 5
VPN=
VN
45
=
= 0.82
VN + FN
45 + 10
Sensibilità vs. Valore Predittivo
Situazione 2: Screening di tumore nella
popolazione generale
sensibilità: 80% specificità: 90%
soggetti esaminati: 100.000
probabilità del tumore: 50/100.000
malati attesi nel campione: 50
Screening di popolazione asintomatica
marker
cancro
si
no
+
40 (VP)
9995 (FP)
-
10 (FN)
89955 (VN)
VPP=
VP
40
=
= 0.004
VP + FP
40 + 9995
VPN=
VN
89955
=
= 0.999
VN + FN
89955 + 10
Biomarcatori in oncologia
Definizione
Metodi di misura
Interpretazione del referto
Indicazioni all’uso clinico
Indicazioni all’uso clinico
Quando
Quali e quanti
Quando?
Screening
?
Diagnosi
?
Bilancio in stadiazione
?
Dopo la terapia primaria
?
Follow-up
?
Terapia malattia metastatica
?
Fase della malattia
Screening
Obiettivo
Diagnosi precoce in soggetti asintomatici
Screening
Prevalenza della malattia bassa. Sensibilità e
specificità dei marcatori inadeguate
I marcatori non devono essere usati di routine per
lo screening di neoplasia nella popolazione generale
asintomatica
I marcatori possono essere usati in programmi di
screening SOLO nell’ambito di studi clinici controllati
Screening:
Patologie in valutazione
neoplasia marcatore
bersaglio bersaglio
prostata
ovaio
PSA
CA125
modalità di
impiego
stato della
valutazione
in associazione con alcuni studi già
altre indagini
aperti
variazioni fra
campioni seriati
uno studio già
aperto
Fase della malattia
Diagnosi di tumore primitivo
Obiettivo
Diagnosi differenziale fra tumore e malattia
benigna in un paziente con sintomi
Diagnosi di tumore primitivo
In generale, i markers non sono di aiuto
nella diagnosi per la limitata sensibilità e
specificità
Fanno eccezione alcune neoplasie che
esprimono markers con alta specificità di
istotipo
Fase della malattia: diagnosi
consenso
alto
medio
neoplasia
marcatore
ca. a piccole cellule del polmone
NSE
ca. midollare della tiroide
hCT
ca. del testicolo
hCG, AFP
coriocarcinoma
hCG
tumori neuroendocrini
specifici ormoni
tumori endocrini
specifici ormoni
carcinoide
amine e metaboliti, cromogranina A
ca. a piccole cellule del polmone
cromogranina A
ca. della prostata
PSA (%F/T)
Fase della malattia
Metastasi a partenza ignota
Obiettivo
Identificare la sede del tumore primitivo
Ricerca sede di origine di metastasi
Le metastasi multiple (in particolare quelle
epatiche) sono spesso causa di elevazione
dei livelli ematici di numerosi marcatori
(mucine, CEA, citocheratine, ……)
L’uso dei marcatori può essere utile solo nei
tumori secernenti marcatori organo specifici
Fase della malattia: metastasi a partenza ignota
consenso
alto
medio
basso
neoplasia
marcatore
problemi
ca. testicolo
hCG
-
ca. prostatico
PSA
-
ca. tiroide (differenziato)
hTG
-
carcinoide
cromogranina A,
amine e metaboliti
identificazione
approssimativa della
sede di origine
ca. tiroide (midollare)
hCT
ca. a piccole cellule del
polmone
NSE
possibile produzione
da altre neoplasie
neuroendocrine
-
-
-
Marcatori di tipo mucinico:
specificità d’organo
marker
immunogeno
neoplasie frequentemente causa di
incremento quando avanzate
CA 125
linee cell. di ca. ovarico
ovaio, mammella, pancreas, polmone,
colon-retto
CA 19.9
linee cell. di ca. del colon
colon-retto, stomaco, pancreas, ovaio
CA 15.3
meta. di ca. mammario e HMFGM
mammella, ovaio, polmone, pancreas
Fase clinica
Tumore primitivo diagnosticato
Obiettivo
Bilancio iniziale prima del trattamento
Bilancio iniziale: ruolo dei marcatori
valore basale prima del trattamento
indicazioni sulla estensione della malattia
(indicatori di stadio, indicatori generici di
estensione)
indicazioni prognostiche (indipendenti
dallo stadio) e predittive
Fase della malattia: tumore primitivo diagnosticato
Obiettivo: bilancio iniziale (prognosi, predittività)
neoplasia
marcatori
materiale
biologico
ca. a cellule germinali
hCG, AFP
sangue
CA125
sangue
ca. prostatico
PSA
sangue
ca. mammario
ER
tessuto
medio
ca. colon-retto
CEA
sangue
basso
ca. mammario
MUC1 (CA15.3)
sangue
consenso
alto
ca. ovarico
Fase della malattia
Monitoraggio a breve termine dopo la
terapia primaria
Obiettivo
Radicalità della chirurgia
Dopo il trattamento della malattia primaria
con intenti di radicalità
specificità
tissutale
emivita
assoluta
nota con
precisione
no
non stabilita
marcatore
informazione sulla
radicalità
hCG, (AFP), PSA, hTG affidabile e precoce
altri
orientativa solo se positivi
pre-chirurgia
Fase della malattia
Monitoraggio a lungo termine dopo la
terapia primaria (follow-up)
Obiettivi
- Riconoscimento precoce della ricaduta
- Trattamento precoce della ricaduta (?)
Follow-up
I marcatori sono efficaci
L’incremento dei livelli del marcatore è associato
alla presenza e/o estensione del tumore
(associazione del marcatore con il processo biologico)
La presenza di tumore è sinonimo di
progressione
(associazione del processo biologico con il
comportamento clinico)
Follow-up
I marcatori sono utili ?
L’impatto clinico del marcatore è condizionato da:
efficacia della terapia disponibile
end-point considerato (sopravvivenza, qualità
di vita, costi, … )
Fase clinica: monitoraggio a lungo termine
consenso
alto
neoplasia
marcatore
coriocarcinoma
hCG, AFP
sopravvivenza
ca. del testicolo
ca. del colon-retto
medio
CEA
ca. mammario
CA 15.3
ca. ovarico
CA125
ca. prostatico
end point
PSA
qualità di vita e/o
costi
Fase della malattia
Malattia disseminata
Obiettivi
Monitoraggio ed aggiustamento tempestivo
della strategia terapeutica
Fase della malattia: monitoraggio terapia
per la malattia avanzata
alto
ca. a cellule germinali
medio
ca. prostatico
PSA
ca. colon-retto
CEA
ca. ovarico
basso
hCG, AFP
CA125
ca. mammario
CA15.3, CEA
varie neoplasie
marcatori specifici
Biomarcatori in oncologia: quando?
Screening
NO. In attesa di studi controllati
Diagnosi
SOLO marcatori istotipo-specifici
Bilancio in stadiazione
SI
Dopo la terapia primaria
SI (diverso grado di utilità)
Follow-up
SI (identificare gli end points)
Terapia malattia metastatica
SI
Indicazioni all’uso clinico
Quando
Quali e quanti
Carcinoma del colon-retto
obiettivo
marcatori da usare
tempi
criteri
decisionali
1 scelta
2 scelta
diagnosi
differenziale
nessuno
nessuno
-
-
bilancio di base
CEA (1)
CA19.9 (3)
prima della chirurgia
valore soglia
dopo la chirurgia
CEA (2)
CA19.9 (3)
1 mese dopo la
chirurgia
variazione
follow-up
CEA (1)
CA19.9 (3)
regolarmente
(ogni 2 - 3 mesi)
variazione
monitoraggio
terapia in M+
CEA (2)
CA19.9 (3)
prima di ogni ciclo di
CHT
variazione
Forza
Forza delle
delle raccomandazioni:(1)
raccomandazioni:(1) buone
buone evidenze;
evidenze; (2)
(2) discrete
discrete evidenze;
evidenze; (3)
(3) opinione
opinione di
di esperti
esperti
(M.Gion,
(M.Gion, 2002)
2002)
Biomarcatori 2005
Dove siamo ?
Dove stiamo andando ?
Current approaches to biomarkers discovery
Hypothesis-driven research
Discovery-based research
Ranshoff D.F, Developing Molecular Biomarkers for Cancer. Science 2003;299:1679-81
Hypothesis-driven research
molecules thought to be involved in the biology
of cancer provide the target for which the
marker is developed
plausibly important candidate genes or proteins
are assessed one by one
Discovery-based research
“product” include complicated patterns of gene
expression and mass spectroscopy peaks
these patterns may be used to identify with
conventional methods new candidate genes or
proteins
the patterns themselves may be used as the
test without needing to understand which
proteins or genes account for the pattern
A new family of biomarkers
expression signatures
algorithms-interpreted proteomic patterns
.............
Use of serological proteomic methods to find
biomarkers associated with breast cancer
• 76 patients with breast cancer, 54 controls
• 2D PAGE + MALDI-TOF
• HSP27 up-regulated, 14-3-3-sigma down-regulated in the
serum of cancer patients
• The two protein biomarkers were used to classify an
independent set of 104 masked serum samples
• The discriminatory pattern correctly identified all 69 breast
cancer (100% sensitivity) and 34/35 controls (97%
specificity)
(Rui Z et al, Proteomics 3:433-439, 2003)
Proteomic pattern in biological fluids:
a valuable tool for cancer diagnosis ?
These techniques appear to detect
early as well as advanced disease
with similar efficiency
They are candidate tools for cancer
screening
Proteomic patterns in serum for prostatic cancer
diagnosis
Adam et al
2002
Petricoin et al
2002
Qu et al
2002
83%
95%
97 - 100%
Diagnostic
Specifity
97%
78 - 83%
97 - 100%
SELDI-TOF
chip type
IMAC-Cu
Hydrophobic C16
IMAC-Cu
Diagnostic
Sensivity
Bioinformatic
analysis
Boosted
Decision tree
Proprietary
decision tree
algorithm (cluster analysis)
algorithm
Comparison of three reports for prostate cancer
diagnosis based on SELDI-TOF
Two authors, even using the same chip and the same
instrument, identified very different distinguishing peaks
The same peak (m/z ratio of 7820) was identified as
distinguishing for cancer vs. noncancer patient by Adam
et al, and by Qu et al. as distinguishing healthy subjects
vs. BPH patients, but not between cancer and non
cancer patients
E.P.
E.P. Diamandis,
Diamandis, Clin
Clin Chem
Chem 49,
49, 1272-1275,
1272-1275, 2003
2003
Some open questions related to SELDI-TOF
Mass spectrometry is a largely qualitative technique
(the relationship between peak height and molecule
abundance is not linear)
Non specific absorption matrices favour extraction of
high abundance proteins/peptides at the expense of
low abundance ones
Matrices used for sample treatment are not specific for
any type of protein
Data are not easily reproducible between laboratories
making validation difficult
E.P.
E.P. Diamandis,
Diamandis, Clin
Clin Chem
Chem 49,
49, 1272-1275,
1272-1275, 2003
2003
Serum proteomic profiling can discriminate prostate cancer
from benign prostates in men with total PSA levels between
2.5 and 15 ng/mL
− Chip: WCX2 (weak cation exchange protein)
− MS: API QUASAR pulsar i LC/MS/MS
− Pattern recognition: Proteoma Quest beta version
− Training group: 63 men
− Testing group: 91 men
Sensitivity 100%
Specificity 67% (unnecessary biobsy avoided)
Ornstein
Ornstein DK,
DK, JJ Urol
Urol 172:1302-1305,
172:1302-1305, 2004
2004 (Oct)
(Oct)
Biomarcatori in oncologia oggi
Area diagnostica in espansione
Strumento chiave per ottimizzare il rapporto
costo/efficacia dei processi diagnostici
Strumento chiave per i nuovi approcci
terapeutici
Nuove tecnologie
Utilizzati ancora in modo parzialmente
inappropriato
Biomarcatori
Verso un uso appropriato
Condotta tattica
Strategia a lungo termine
Biomarcatori: verso un uso appropriato
1. Condotta tattica
Osservatorio permanente delle modalità d’uso
Preparazione di raccomandazioni d’uso
Aggiornamento continuo (referto come strumento
informativo, consulenza telefonica)
Biomarcatori: verso un uso appropriato
2. Strategia a lungo termine
Definizione di linee guida per il disegno di studi
clinici per la valutazione dei biomarcatori
Preparazione e disseminazione di linee guida
per l’uso clinico
Attivazione di organismi deputati
all’aggiornamento, alla disseminazione ed alla
verifica dell’impatto di linee guida
Diapositive di approfondimento
Follow-up mammella
Il valore predittivo cambia in relazione alla
prevalenza
La prevalenza (probabilità di ricaduta) cambia in
relazione :
1) caratteristiche della malattia (stadio, ER, …)
2) trattamento
3) durata del follow-up
Le performances diagnostiche dei marcatori
cambiano in relazione a queste variabili
Annual hazard of recurrence of 3,585 breast cancer
patients stratified on the basis of nodal status
0.3
Recurrence hazard rate
NN1-3
N>3
0.2
0.1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Years
8
9
10 11 12
(Saphner
(Saphner TT et
et al,
al, JJ Clin
Clin Oncol
Oncol 14:2738,1996)
14:2738,1996)
Tumor markers in breast cancer monitoring
should be scheduled according to initial
stage and follow-up time. A prospective
study on 859 patients
Gion M, Peloso L, Mione R, Vignati G,
Fortunato A, Saracchini S, Biasioli R,
Gulisano M, Cappelli G
Cancer J Sci Am, 2001
Marker tumorali nel follow-up del carcinoma mammario
Studio multicentrico nazionale
Obiettivo: ottimizzare i criteri decisionali
-
Disegno prospettico
Inizio 1989 - fine 1997
Istituzioni partecipanti: 10
Pazienti reclutate: 917; valutabili: 859
Follow-up mediano: 7 anni
Markers considerati: CA 15.3 (14330
determinazioni), CEA (13337 determinazioni)
- Criteri decisionali: dicotomici, dinamici
Criteri decisionali combinati
Criterio dicotomico (valutazione con tre valori
soglia sull’ultimo prelievo) confermato da un
criterio dinamico (variazione ultimo prelievo
vs. media dei primi 3)
Positivo se positivi entrambi i criteri
Valore Predittivo Positivo > 50%
Casi N - VPP > 50% VPN > 90%
Criterio decisionale combinato (positivi: > cut-off e
incremento x 1.5 ultimo/primi 3)
Anni di follow-up
cut- off SS
SP
1
2
3
55
55
78
79
4
5
67
61
6
7
8
9
10
11
12
basso 0.63 0.94
medio 0.63 0.96
alto
0.48 0.99 75
(Gion
(Gion M
M et
et al,
al, 2001)
2001)
Casi N + (1-3) VPP > 50% VPN > 90%
Criterio decisionale combinato (positivi > cut-off e
incremento x 1.5 ultimo/primi 3)
Anni di follow-up
cut-off
SS
SP
1
2
basso 0,63 0,94
0,48 0,96
4
5
6
7
8
9
10
65
75
68
69
63
11
12
52
medio 0,63 0,96
alto
3
78
57
62
58
59
80
83
81
74
(Gion
(Gion M
M et
et al,
al, 2001)
2001)
Casi N+ (≥ 4) VPP > 50% VPN > 90%
Criterio decisionale combinato (positivi: > cut-off e
incremento x1.5 ultimo/primi 3)
Anni di follow-up
cut-off
1
2
3
4
5
basso 0.63 0.94 59
76
71
65
58
medio 0.63 0.96 68
83
78
73
68
59
0.48 0.99 87
94
92
89
86
82
alto
SS
SP
6
7
8
9
10
11
12
74
84
79
80
63
65
(Gion
(Gion M
M et
et al,
al, 2001)
2001)
Biomarcatori nel follow-up
Impiego routinario
Possibile ruolo sostitutivo rispetto ad altre indagini
strumentali
Sconsigliabile nei casi N- (VPP basso)
Possibile nei casi con 1-3 N+ (finestra 2-5 anni)
Consigliabile nei casi con ≥ 4 N+
