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Parte V - Biochimica della comunicazione extracellulare ed intracellulare
Risposte e breve discussione
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c. E' noto ad oggi che almeno tre diverse proteine sono implicate nella trasduzione del
segnale ormonale per la produzione di AMP ciclico. Queste comprendono il recettore
ormonale, altamente specifico, una proteina legante nucleotidi guanilici (proteina G) e l'unità
catalitica che trasforma l'ATP in AMP ciclico (adenilato ciclasi). La proteina G mette in
connessione il recettore ormonale attivato con l'adenilato ciclasi. La proteina G inattiva
scambia GDP con GTP, attivandosi, quando stimolata da un recettore attivato dall'ormone.
In assenza del complesso ormone-recettore la proteina G idrolizza il GTP a GDP e fosfato
portando all'inattivazione del sistema di trasduzione.
a. Le proteine Gs (stimolatrice) e Gi (inibitrice) agiscono come trasduttori di membrana tra i
recettori ormonali e le subunità catalitiche dell'adenilato ciclasi. In condizioni normali, certi
ormoni riducono l'attività adenilato ciclasica nelle cellule bersaglio portando alla
diminuzione dei livelli di AMP ciclico. Questi ormoni, ad esempio le ammine α 2 adrenergiche e gli oppiacei, agiscono attraverso i loro recettori sulle proteine Gi inibitrici
stimolando lo scambio del GDP col GTP. Una volta attivata, la proteina Gi si scinde nelle
subunità α e βγ. Le subunità βγ possono quindi legarsi alla subunità α delle proteine Gs
determinando un blocco dell'attivazione dell'adenilato ciclasi. In condizioni particolari, la
tossina della pertosse blocca l'inibizione dell'adenilato ciclasi attraverso una ADPribosilazione della proteina Gi che ne previene l'azione. In questo caso la produzione del
cAMP non è inibita. Alcuni ormoni, ad esempio adrenalina, noradrenalina e glucagone, si
legano ai propri recettori e stimolano l'attivazione della proteina Gs favorendo la sostituzione
del GDP col GTP. In condizioni patologiche, la tossina colerica catalizza una ADPribosilazione della proteina Gs impedendo l'idrolisi del GTP. In questa situazione la proteina
Gs è bloccata in forma attiva e stimola in modo continuo l'adenilato ciclasi a produrre
cAMP.
c. Sotto stimolo ormonale appropriato, l'attivazione della fosfolipasi C porta all'idrolisi del
fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato (PIP2 ) nella membrana cellulare con conseguente rilascio di
due messaggeri, diacilglicerolo e inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3 ). L'IP3 induce l'apertura dei
canali del calcio nel reticolo endoplasmatico con successivo rilascio dello ione dai depositi
intracellulari. Lo ione calcio è anche un messaggero intracellulare che influenza diversi
processi. Tra questi ricordiamo la contrazione della muscolatura liscia, l'aggregazione
piastrinica, la secrezione di insulina da parte delle cellule degli isolotti pancreatici e la
secrezione di istamina dai mastociti. Il calcio svolge questi effetti attraverso la modulazione
di proteine leganti il calcio, ad esempio la calmodulina.
c. La vasopressina, nota anche come ormone antidiuretico, aumenta la permeabilità dei dotti
collettori e dei tubuli contorti distali del rene, permettendo un maggior passaggio di acqua.
Al pari dell'aldosterone, ormone mineralcorticoide, la vasopressina determina un aumento
del volume plasmatico. Le modalità d'azione dell'aldosterone sono tuttavia diverse. Questo
steroide causa il riassorbimento dello ione sodio piuttosto che dell'acqua. Il riassorbimento
del sodio porta ad un aumento dell'osmolalità plasmatica e quindi, indirettamente, a
ritenzione idrica. Il cortisolo è un glucorticoide che ha effetti lenti sul metabolismo
degradativo. L'adrenalina stimola il catabolismo in modo rapido. L'insulina stimola invece in
modo rapido il metabolismo sintetico, in gran parte favorendo il trasporto di glucosio e
amminoacidi all'interno delle cellule.
b. Due dei principali ormoni sono derivati dall'amminoacido tirosina: l'adrenalina e l'ormone
tiroxina prodotto dalla tiroide. L'adrenalina è l'antagonista catabolico dell'insulina, un
ormone polipeptidico, ed ha un'azione simile al glucagone, un altro ormone polipeptidico,
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che agisce specificamente sul fegato. La tiroxina è importante per il controllo del
metabolismo basale.
b. Osteomalacia è il nome della malattia ossea che colpisce gli adulti con deficit di vitamina
D. E' una forma analoga al rachitismo che è invece caratteristico dell'età infantile. In
entrambi i casi si hanno problemi di ossificazione.
d. La zona glomurulare della corteccia surrenalica è la porzione più esterna della ghiandola e
produce ormoni ad azione mineralcorticoide. La mancanza dell'enzima 17α-idrossilasi in
questa regione impedisce la sintesi di ormoni ad azione glucorticoide che avviene, invece,
nelle zone fascicolata e reticolare della corteccia surrenalica. L'idrossilazione in posizione 17
dell'anello pregnanico è, infatti, fondamentale per l'attivita glucorticoide.
d. Un tumore della corteccia surrenalica influenza la produzione degli ormoni prodotti a
questo livello. La corteccia surrenalica sintetizza cortisolo e aldosterone. Nella sindrome di
Cushing avviene l'ipersecrezione di cortisolo. Quest'ultimo favorisce il metabolismo di
proteine, lipidi e carboidrati. In alcuni casi di malattia di Cushing, l'iperproduzione di
cortisolo è secondaria ad un'eccessiva stimolazione da parte dell'ACTH prodotto in quantità
abnormi da tumori ipofisari. Le malattie che colpiscono la midollare surrenale possono
diminuire o aumentare la produzione di adrenalina, l'ormone prodotto a questo livello.
e. Nell'uomo sia il glucagone sia l'adrenalina stimolano la produzione di AMP ciclico nel
fegato, mentre solo l'adrenalina o la noradrenalina possiedono un'azione agonista per
l'accumulo di AMP ciclico nel tessuto adiposo. Negli adipociti del ratto, oltre alle
catecolammine, anche glucagone e ACTH stimolano l'adenilato ciclasi. Le modalità di
attivazione dell'adenilato ciclasi da parte del complesso ormone-recettore sono
sostanzialmente le stesse negli epatociti e negli adipociti. La differenza principale nei due
tessuti consiste nella risposta fisiologica finale all'accumulo di secondo messaggero e nella
modalità di amplificazione del segnale. Nel fegato l'AMP ciclico stimola una protein chinasi
che, a sua volta, attiva la fosforilasi chinasi che, infine, attiva la glicogeno fosforilasi,
attivando la glicogenolisi. Nel tessuto adiposo il sistema a cascata è molto più semplice in
quanto l'AMP ciclico attiva una protein chinasi che, a sua volta, attiva una trigliceride lipasi
che dà inizio alla lipolisi dei trigliceridi di deposito.
d. Sia il cortisolo sia l'aldosterone possiedono un gruppo ossidrile in C21. Entrambi derivano
dal progesterone nella corteccia surrenalica. Al contrario, gli ormoni sessuali sono
sintetizzati nelle cellule interstiziali dell'ovaio e del testicolo. Nella sintesi degli ormoni
sessuali, il progesterone è convertito in 17α-idrossiprogesterone e, quindi, in
androstenedione che può essere convertito in estrone oppure in testosterone. Il testosterone
dà origine all'estradiolo nelle ovaie. Il corpo luteo produce invece il progesterone.
c. Glucagone e adrenalina sono entrambi antagonisti dell'insulina. Questi portano ad un
aumento della glicemia attraverso la stimolazione della glicogenolisi con la mediazione
dell'AMP ciclico. Il glucagone agisce specificamente sul fegato e sui reni mentre l'adrenalina
può stimolare questi tessuti ma anche il muscolo scheletrico e gli adipociti. Gli 11idrossisteroidi della corteccia surrenalica, noti come glucocorticoidi, promuovono l'aumento
della glicemia attraverso un aumento della degradazione proteica e degli amminoacidi che
comportano un aumento dei livelli di ossalacetato e piruvato, substrati per la
gluconeogenesi. I glucocorticoidi inducono, inoltre, la produzione epatica di enzimi
gluconeogenetici. Quindi, attraverso stimolazioni rapide o modificazioni adattative, gli
ormoni glicogenolitici e i glucocorticoidi promuovono l'iperglicemia. L'insulina, al
contrario, promuove l'ingresso del glucosio e degli amminoacidi nelle cellule abbassando la
glicemia e riducendo i livelli di substrato disponibili per la gluconeogenesi.
b. L'acetil CoA carbossilasi è il principale enzima regolatore nella biosintesi degli acidi
grassi. La regolazione di questo enzima è abbastanza simile a quella che si attua nel
metabolismo del glicogeno epatico. L'insulina promuove la defosforilazione dell'acetil CoA
carbossilasi determinandone l'attivazione. Al contrario, il glucagone conduce alla
fosforilazione e inattivazione dell'acetil CoA carbossilasi attraverso un sistema di
amplificazione basato sull'AMP ciclico. La acetil CoA carbossilasi può essere paragonata
alla glicogeno sintasi per quanto concerne gli effetti del glucagone e dell'insulina sulla sua
regolazione del tipo fosforilazione-defosforilazione.