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Area Gastroenterologica
[Numero 15. Luglio 2013] Voci dall’interno: microrganismi intestinali e Sistema Nervoso
Centrale.
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Titolo originale: Voices from within: gut microbes and the CNS
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Cell Mol Life Sci 2013;70;55-69.
Recensione a cura di: Ignazio Grattagliano
Indirizzo dell'articolo: Visita (link esterno)
Parole chiave: Comportamento, Microrganismi, probiotici, Sistema Nervoso Centrale
Area realizzata con un contributo incondizionato di
Angelini
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Asse Microrganismi-Intestino-Sistema Nervoso Centrale (SNC)
È ormai noto che intestino e SNC sono in costante comunicazione bidirezionale: vedi la percezione di disfunzioni gastrointestinali quali nausea,
sazietà, dolore o l’effetto dello stress sulla motilità intestinale (1). Questa comunicazione avviene attraverso meccanismi neuronali (500 milioni di
neuroni presenti nell’apparato digerente), immunologici ed endocrini.
Il microbiota intestinale umano conta oltre 100 trilioni di batteri (oltre 1800 generi e 40000 specie) per un peso di 1-2 kg e contiene 100 volte il
numero di geni dell’uomo. Con queste caratteristiche è facile immaginare come la flora microbica intestinale possa influire sulle funzioni dell’ospite,
e tra queste sulla modulazione della comunicazione intestino-SNC con ripercussioni sull’umore e sul comportamento.
Feromoni e neuropeptidi
Diversi esperimenti hanno dimostrato come l’uso di antibiotici sia in grado di abolire l’influenza di specifiche specie batteriche intestinali sulla
produzione di feromoni e sul comportamento nelle mosche. I batteri agirebbero attraverso la produzione di peptidi biologicamente attivi e
neuromediatori (GABA, serotonina, melatonina, istamina, acetilcolina) (2). Queste osservazioni hanno anche generato l’ipotesi che molecole ad
azione di signaling, prodotte da batteri, possano legarsi a recettori per epinefrina/norepinefrina nei tessuti umani ed influenzarne le funzioni. In
realtà sarebbe ipotizzabile anche l’inverso (3).
Percezione e interocezione
Mentre è ampiamente noto il concetto che il cervello possa influire su diverse funzioni intestinali, la relazione tra stress e alterazioni intestinali
(come il colon irritabile) è ancora al centro di estese ricerche. Altrettanto è molto meno sostenuta l’ipotesi inversa e cioè che segnali dall’intestino
possano influenzare funzioni del SNC con conseguenze su umore e comportamento. Queste interazioni sono meglio comprese nel contesto della
interocezione (trasmissione a livello del SNC delle sensazioni derivanti da organi interni) (4). L’interocezione è associata a stati emotivi, ma include
anche sensazioni quali il dolore, la temperatura, il prurito, la tensione intestinale, i bruciori gastrici. Queste informazioni sono trasmesse al SNC
attraverso le fibre simpatiche del vago e del glossofaringeo, ed in base al tipo di trasmissione possono suscitare effetti piacevoli o persino
spiacevoli. Questo meccanismo funzionerebbe anche nella interpretazione di input esterni, i quali influenzerebbero così la nostra attitudine nei
confronti del mondo esterno. In base alla trasmissione della sensazione, gli input sensoriali viscerali possono avere influenza sull’insorgenza dei
disordini affettivi (5). Se i microrganismi intestinali possono intervenire nel modulare questi effetti, essi potranno essere utilizzati nella terapia di
questi disordini.
Microrganismi intestinali e SNC
I batteri intestinali potrebbero modulare la motilità intestinale agendo sul sistema nervoso enterico (gangli intraparietali). E’ noto che i plessi
mioenterici controllano la peristalsi, tanto che in corso di malattie con aganglionosi (Hirschsprung, Chagas,…) si verificano pseudo-ostruzioni
intestinali. In particolare, esisterebbe una rete di interneuroni che potrebbe essere il target di messaggi chimici provenienti da batteri neuroattivi, tra
cui il L. rhamnosus JB-1, il quale agirebbe in modo eccitatorio attraverso la modulazione di canali del calcio potassio-dipendenti.
Alcuni batteri (L. rhamnosus, L. acidophilus, L. paracasei) potrebbero finanche avere effetti analgesici agendo sulla trasmissione della sensazione
dolorifica a livello delle sinapsi tra i neuroni mioenterici e le fibre afferenti dei neuroni spinali, modulando così ad esempio la memoria nocicettiva
della distensione colorettale. Il meccanismo potrebbe essere quello dell’interferenza di componenti della parete cellulare batterica con i recettori che
controllano l’intensità delle contrazioni intestinali o con l’eccitabilità delle terminazioni intramucosali delle fibre nervose. Questi effetti sarebbero
mediati dalla calbindina, una proteina citosolica legata al calcio e vitamina D dipendente, o dall’espressione di recettori per oppiodi e cannabinoidi a
livello dell’epitelio intestinale.
Evidenze dell’influenza della flora batterica intestinale sul SNC
1. Effetti dell’assenza della microflora intestinale
Studi importanti sono stati quelli condotti in animali privati della flora batterica intestinale che avrebbero dimostrato l’influenza della
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microflora sullo sviluppo del comportamento e della risposta allo stress. Animali germ-free avrebbero pertanto una risposta adrenoipotalamica esagerata allo stress, condizione risultata poi reversibile con la ricostituzione della popolazione microbica intestinale (6). Altri
studi hanno indicato come l’assenza di microflora sia associata a ridotta ansietà, ad aumento di cortisone plasmatico ed a variazioni dei
livelli di RNA in diverse regioni cerebrali (lobi frontali, striato, amigdala,…) presentanti un più rapido turnover di dopamina, serotonina,
noradrenalina, tanto che diversi fattori neurotrofici di origine batterica sembrerebbero coinvolti nella regolazione di multipli aspetti del
comportamento, della crescita e differenziazione di neuroni e sinapsi. E’ importante anche evidenziare come il sesso potrebbe avere un suo
ruolo, dato che questi studi hanno dimostratato risultati più eclatanti quando condotti in animali maschi.
2. Modulazione della microflora
Altrettanto importanti sono gli studi sugli effetti della variazione della composizione della microflora intestinale sul comportamento e sui
livelli dei neuromediatori chimici. E’ stato osservato come variazioni dietetiche siano in grado di modificare la popolazione microbica
intestinale. Ad esempio, l’introduzione di carne di vitello nella dieta standard di topi ne aumenta la memoria (7) e ne riduce l’ansia da novità,
dimostrando che i cambiamenti dietetici hanno effetti sul comportamento. Inoltre, il trattamento con antibiotici produrrebbe importanti
cambiamenti nella composizione della microflora, aumentando il contenuto intestinale di actinobatteri e lattobacilli e riducendo i
bacteroides.
L’uso di antibiotici induce spesso cambiamenti nel comportamento e nell’apprensione da scelta. Queste alterazioni sarebbero associate con
variazioni dei livelli di neurotrasmettitori cerebrali. Tuttavia, i cambiamenti descritti sarebbero completamente reversibili dopo un paio di
settimane di wash-out da antimicrobici. Il fatto che i suddetti effetti non sono osservabili con l’uso di antibiotici per via iniettiva nè con quelli
per os in animali germ-free, rafforzano il concetto del ruolo che avrebbero i batteri intestinali sul comportamento.
3. Modelli infiammatori
Diverse condizioni cliniche caratterizzate da stati infiammatori cronici (artrite reumatoide, BPCO, asma, MICI) sono associate con
depressione o disturbi dell’umore.
Animali con infiammazione cronica del tratto gastrointestinale indotta da fattori chimici o infettivi sarebbero soggetti ad aumento dell’ansietà
e dell’anoressia. Sembrerebbe inoltre evidente che alcuni batteri commensali potrebbero modulare queste risposte neurologiche e che il
pretrattamento con probiotici potrebbe evitare le alterazioni della memoria e dei livelli circolanti di cortisone in questi animali.
4. Animali convenzionali
Sembrerebbe che i batteri intestinali possano modulare direttamente alcune funzioni del SNC anche in assenza di risposta immune. La
somministrazione nel topo di C. jejuni a basse dosi (subcliniche) non stimola alcuna risposta immune ma determina ansietà. Anche alcuni
batteri non patogeni possono attivare vie metaboliche neuronali. Ad esempio, la somministrazione orale di Lactobacillus johnsonii La1
determina un calo della pressione arteriosa ed un aumento dell’attività vagale, effetti controllabili da pretrattamento con antagonisti del
recettore istaminico H3. Queste osservazioni suggeriscono che l’influenza dei batteri sulla trasmissione nervosa autonomica e quindi sulla
pressione arteriosa avviene a livello centrale.
Topi trattati con ceppi JB1 di L. rhamnosus presentano livelli sierici più bassi di cortisone indotto dallo stress, similmente a quanto avviene
con farmaci antidepressivi. La somministrazione di questo ceppo per lungo tempo è stata associata a ridotta espressione di RNAm per il
GABA B1b a livello di amigdala e ippocampo (importante nello sviluppo di processi cognitivi, inclusa la paura), mentre risultava più alta a
livello corticale.
Meccanismi alla base degli effetti della microflora intestinale sul SNC
1. Il nervo vago
Le informazioni sensitive derivanti dagli organi interni toraco-addominali raggiungono il cervello attraverso le fibre del nervo vago.
Il concetto dell’interocezione suggerisce che i cambiamenti delle sensazioni viscerali possono alterare la percezione e l’interpretazione
degli stimoli esterni, indicando che le alterazioni degli stimoli sensoriali vagali possono influenzare il nostro atteggiamento nei confronti del
mondo esterno fino alla comparsa di disordini della sfera affettiva. E’ stato proposto che gli stimoli sensitivi vagali possano agire come
interruttori naturali delle risposte comportamentali nei confronti dello stress attraverso la modulazione dell’attività neuronale a livello
centrale (5). Tenuto conto di queste informazioni, la stimolazione vagale è ormai da tempo accettata dalla FDA per il trattamento della
depressione intrattabile e dell’epilessia refrattaria (8). Pertanto il vago rappresenta un sistema di studio della comunicazione tra segnali
viscerali (batteri intestinali) e SNC, soprattutto per quanto riguarda l’associazione con umore ed ansia. Alla base di queste considerazioni ci
sono forti evidenze dimostranti come l’attivazione del vago da parte della microflora intestinale comporti una conseguente risposta
autonomica, neuroendocrina e comportamentale. Una prova è che la denervazione del vago abolisce il passaggio di informazioni
dall’intestino al cervello e quindi degli stimoli stressogeni indotti da alcuni microrganismi (L. rhamnosus).
In conclusione, le fibre nervose del vago sono in grado di condurre stimoli ansiogeni e ansiolitici in base alla natura dello stimolo batterico.
Tuttavia, il cambiamento di comportamento da distruzione della microflora da antibiotici sembrerebbe percorrere anche vie indipendenti dal
vago con evidenze a favore di una comunicazione batterica intestino-SNC su base ormonale.
2. La risposta intestino-ormonale
Oltre alle vie nervose, l’intestino comunica con il cervello attraverso segnali condotti per via ormonale attraverso il rilascio di peptidi
(orexina, galanina, grelina, gastrina, leptina) da parte di cellule enteroendocrine. Questo sistema, oltre a trasmettere informazioni sullo stato
di ripienezza e di fame, sarebbe coinvolto anche nella regolazione del ciclo sonno-veglia, nel comportamento sessuale e nell’ansietà (9).
La galanina stimola il rilascio di ACTH in risposta allo stress e quindi aumenterebbe la secrezione glucocorticoide e adrenergica delle
ghiandole surrenali, con effetti sulle funzioni cognitive, tanto che si sta sempre più pensando a farmaci galaninomimetici per combattere lo
stress post-traumatico.
Anche la grelina ha un importante stimolo sul rilascio di ACTH/cortisolo nell’uomo in risposta allo stress o a cambiamenti nutrizionali.
Agisce a livello cerebrale sulla memoria e l’ansia. La gastrina invece avrebbe funzioni regolatorie sull’attività locomotoria e sul
comportamento. La neurotensina agisce sulla regolazione della neurotrasmissione e pare sia coinvolta nella patogenesi della schizofrenia.
La leptina, prodotta dalle cellule adipose, regola il peso corporeo ma anche diversi processi emotivi. Infatti ratti socialmente emarginati e
sottoposti a stress protratto presentano bassi livelli di leptina sierica e la somministrazione di leptina ribalta questi cambiamenti
comportamentali.
Studi in animali germ-free suggeriscono il ruolo della microflora intestinale sulla regolazione del sistema endocrino gastro-intestinale che si
realizzerebbe attraverso il rilascio di peptidi biologicamente attivi. Poco si sa però sulla comunicazione intestino-cervello ormone
dipendente, anche se sembrerebbe plausibile che i probiotici possano modulare i segnali ormonali intestinali. Infatti, animali trattati con
alcuni ceppi di probiotici avrebbero una quantità maggiore di geni codificanti per peptidi neuronali a livello intestinale. Questi studi
suggeriscono che la secrezione di ormoni gastro-intestinali dipende dalla composizione della microflora intestinale.
E’ stato inoltre evidenziato come soggetti con disordini alimentari avrebbero anticorpi circolanti contro gli ormoni regolatori dell’asse
intestino-cervello con possibile interferenza sul controllo dell’appetito e della funzionalità gastro-intestinale (10,11). Il tipo di batteri
commensali avrebbe un possibile ruolo nel regolare i livelli di questi autoanticorpi. Questo avverrebbe per un meccanismo di omologia tra le
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sequenze dei peptidi ormonali e quelle di alcune proteine microbiche con potenzialità antigeniche.
Implicazioni per la pratica clinica
Questo articolo riporta in maniera completa e dettagliata le attuali conoscenze sull’influenza della composizione batterica intestinale su alterazioni
comportamentali e su alcuni funzioni gastro-intestinali attraverso la comunicazione con il SNC.
Anche se ancora in fase iniziale, gli studi sull’asse microflora-intestino-SNC hanno già fornito evidenze importanti a favore dell’influenza della flora
batterica intestinale sulle funzioni gastro-intestinali e su alcune cerebrali. La flora batterica avrebbe un ruolo nello sviluppo del SNC ed
influenzerebbe soprattutto la risposta allo stress e l’ansietà, ma potrebbe essere importante anche in alcune funzioni cognitive e nella memoria in
particolare. Queste attività si realizzerebbero modulando la trasmissione chimica neuronale, e sarebbero più o meno evidenti in base alla
composizione della microflora stessa, aprendo così ad ipotetici interventi terapeutici volti alla modulazione della risposta allo stress e di alcuni
disordini del comportamento attraverso l’arricchimento o impoverimento di determinati ceppi batterici nella flora intestinale. Il nervo vago
rappresenta la principale via effettrice di questa comunicazione raggiungendo centri del SNC (circuiti gabaergici, serotoninergici, dopaminergici,
istaminergici, glutaminergici, adrenergici), sebbene non sarebbe l’unica. Importanti effetti sulla secrezione ormonale locale intestinale e sulla
modulazione immunologica dell’attività di questi ormoni potrebbe avere un ruolo altrettanto importante.
Alcuni quesiti restano irrisolti e rappresentano piste per future sperimentazioni. Ad esempio, la composizione della microflora potrebbe essere
importante nello sviluppo di condizioni psichiatriche? e nell’obesità? e nella depressione? e in alcune forme allergiche? Si potrebbe pensare allo
sviluppo di strategie terapeutiche per combattere alcune alterazioni del comportamento e di particolari stati di umore basandosi sulla modulazione
della composizione della microflora intestinale?
Un altro aspetto importante evidenziato da queste ricerche sarebbe l’effetto della flora intestinale nella modulazione della risposta a stimoli esterni
all’ospite, estrinsecantisi attraverso una diversa percezione ed interpretazione degli stessi. Questo comporterebbe che un’alterazione dei segnali
interocettivi potrebbe influenzare i rapporti con il mondo esterno e condizionare la comparsa di alterazioni del comportamento.
In questo senso, l’influenza di alcuni ceppi batterici sull’espressione di recettori per oppiodi e cannabinoidi sulle cellule epiteliali della mucosa
intestinale potrebbe avere un ruolo sull’entità della trasmissione di segnali nocicettivi ad origine enterica. Questa osservazione intrigante supporta
l’ipotesi che popolando l’intestino con alcune specie batteriche anziché altre o promuovendone lo sviluppo con prebiotici si possa poi avere un
effetto modulatorio su alcuni aspetti patologici della trasmissione dolorifica intestinale.
Emerge infine da questo lavoro come molto meno è stato ricercato e si sa sul potenziale effetto di alcuni batteri intestinali sulle funzioni cognitive
cerebrali.
Conclusioni del revisore
Questa review ha un interesse notevole per quanto attiene alla pratica del MMG. Molto spesso diversi operatori sanitari (medici, farmacisti,…)
assegnano a pazienti trattamenti con prebiotici, probiotici o fermeti vivi per combatter/integrare/lenire disfunzioni dell’apparato gastro-intestinale,
pensando di riequilibrare la microflora alterata/distrutta da processi flogistico-infettivi o da antibioticoterapia. L’idea è quella di dare dei prodotti
naturali che altra funzione non avrebbero se non quella ricostruttiva. Quasi sempre non ci si pone il quesito se quanto prescritto possa indurre
anche altro tipo di effetti. Questo articolo illustra per l’appunto come la somministrazione di alcuni ceppi batterici anziché altri o l’annientamento di
specie con antibiotici possano avere ripercussioni sul SNC e sul comportamento di base ma anche in risposta a stimoli stressogeni. Inoltre quello
che di nuovo viene ribadito è il concetto della percezione e dell’interocezione, meccanismi spesso alla base di alterazione della nocicezione
enterica.
Nuovi orizzonti si aprono alla ricerca in un settore di grande interesse clinico e che riavvicina l’uomo e i microrganismi commensali nella genesi
organica e funzionale di diversi apparati, tra cui quello nervoso e quello gastro-intestinale.
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Ultimo aggiornamento di questa pagina: 4 agosto 2013
Articolo originariamente inserito il: 4 luglio 2013
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