Cl - Ospedali Varese

Indicazioni in campo
tossicologico e adeguamento
posologico dei farmaci
Santo Morabito
DAI Nefrologia e Urologia,
UOS Emodialisi
Umberto I, Policlinico di Roma
GDS “TRATTAMENTI
CRITICA”
DEPURATIVI IN AREA
PAZIENTE “CRITICO” CON MODS
L’IRA e la MODS possono influire sulla
concentrazione plasmatica dei farmaci attraverso
modificazioni farmacocinetiche
In
presenza di IRA di grado grave, le terapie
sostitutive (CRRT, SLED, HVHV-HF) introducono una
ulteriore variabile
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CLEARANCE (Cl) DEI FARMACI
Cl totale corporea (CTC)
=
Cl epatica + Cl renale + altre vie
metaboliche
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EFFETTI DELLA CL RENALE E DELLA CL
EXTRACORPOREA (RRT)
SULLA ELIMINAZIONE DEI FARMACI
Nell’IRA, la necessità di aggiustamento posologico
dei farmaci è determinata dal contributo della
ClRENALE e della ClRRT alla CTC
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Per essere considerata significativa, la clearance
extracorporea di un farmaco deve essere pari ad
almeno il:
a) 10% della clearance totale corporea (CTC)
b) 25% della clearance totale corporea (CTC)
c) 50% della clearance totale corporea (CTC)
?
EFFETTI DELLA CL RENALE E DELLA CL CRRT
SULLA ELIMINAZIONE DEI FARMACI
Nell’IRA, la necessità di aggiustamento posologico
dei farmaci è determinata dal contributo della
ClRENALE e della ClCRRT alla CTC:
ClRENALE o ClCRRT significative se superiori al 25%
della CTC
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ESEMPIO DI CL “EXTRACORPOREA” SIGNIFICATIVA
t 1/2 = 0.693 x Vd/Cl
Ariano RE
Ke intradialytic (intradialytic elimination rate) >> Ke interdialytic (interdialytic elimination rate)
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Clearance extracorporea vs Clearance Totale Corporea
Valori osservati in CRRT con antibiotici diversi
ClCRRT/CTC (%)
100
80
76%
60
40
25%
CVVHDF
3 L/h
21%
20%
20
51%
54%
CVVH
2 L/h
CVVHDF
2.5 L/h
CVVH
2-2.5 L/h
CVVH
2.5 L/h
Vancomicina
Linezolid
Ciprofloxacina
Fluconazolo
Ceftazidime
DelDot, 2004
Meyer, 2005
Wallis, 2001
Bergner, 2006
Mariat, 2006
SC 0.70 0.13
SC 0.6-0.75
SA 0.81 0.11
0
SA 0.70 0.10
SC 0.72
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0.12
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Amikacina
95% (586; 0.22; >95)
Fluconazolo
87% (306; 0.7; 88)
Ceftazidime
62% (547; 0.28-0.4; 83)
Vancomicina
60% (1448; 0.47-1.1; 50-90)
Daptomicina
50% (1620; 0.1-0.13; 8)
Levofloxacina
45% (361; 1.1-1.5; 60-75)
Meropenem
40% (383; 0.35; 98)
Teicoplanina
32% (1885 ; 0.5-1.2; 10-40)
Imipenem/Cilastatina
32% (317/380; 0.22/0.24; 87/56)
Linezolid
27% (338; 0.5-0.8; 70)
Ciprofloxacina
14% (331; 2.5; 60-80)
Amfotericina B
Itraconazolo
12% (926; 4; 10)
ClCRRT/CTC (PM; Vd; FL)
0% (706; 10; <1)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Clearance extracorporea frazionale (ClCRRT/CTC)
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MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI
CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI
CONVEZIONE
DIFFUSIONE
ADSORBIMENTO
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MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON LE
TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI
CONVEZIONE
Dipende principalmente dalla dimensione dei pori e dalla
permeabilità della membrana ad un determinato soluto
soluto::
Jc = Qf
velocità di Uf
x
[Uf
concentrazione Uf
]/[
]/[P
P
concentrazione plasma
] Jc = Qf x SC
SC = coefficiente di sieving
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MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON LE
TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI
DIFFUSIONE
Notevolmente influenzata dal gradiente di concentrazione, dalle caratteristiche
della membrana (superficie, spessore) e del soluto
soluto::
Jd = D
coeff.. diffusione
coeff
x
T
temperatura
x
A
superficie
x
(δc
/δx
gradiente di concentrazione
distanza
)
Il coefficiente di diffusione (D) è inversamente proporzionale al PM
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ADSORBIMENTO
Adsorption of levofloxacin by PAN
haemofilters is concentration
dependent and reversible in vitro
and suggest that adsorption by
haemofilters is unlikely to affect
levofloxacin pharmacokinetics
significantly in vivo.
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FARMACI: PROPRIETÀ CHE DETERMINANO L’ENTITÀ
DELLA RIMOZIONE CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE
• Legame proteico
• Volume di distribuzione (Vd)
• Peso molecolare (PM)
• Idrosolubilità e carica elettrica
• Volume e conformazione della molecola
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PROPRIETÀ DEI FARMACI: CARICA
ELETTRICA
Effetto Gibbs
Gibbs--Donnan:
Donnan: le proteine, a carica negativa,
trattenute nel versante ematico riducono la filtrazione dei
farmaci cationici
Fenomeno opposto per i farmaci anionici
L’interazione tra carica elettrica del farmaco e carica
elettrica della membrana è uno dei fattori in grado di
determinare modificazioni del “coefficiente di sieving”
sieving” rispetto
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PROPRIETÀ DEI FARMACI
Legame proteico
SOLO LA FRAZIONE LIBERA DEL FARMACO È DISPONIBILE PER
IL TRASPORTO CONVETTIVO E/O DIFFUSIVO
FATTORI POSSONO MODIFICARE LA % DI LEGAME PROTEICO:
pH ematico
eparina (attraverso acidi grassi liberi)
iperbilirubinemia
concentrazione relativa farmaco/proteine
ridotta affinità farmacofarmaco-albumina nell’uremia
competizione con altri farmaci
α1-glicoproteina nell’IRA
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PROPRIETÀ DEI FARMACI
Peso molecolare (PM)
la maggior parte degli antibiotici di comune impiego nel
paziente critico hanno un PM < 500
500--600 Daltons
Le membrane low
low--flux per HD convenzionale eliminano i
farmaci prevalentemente per diffusione (clearance modesta per
PM > 500 Da)
Le membrane high
high--flux, di impiego diffuso in CRRT, non
costituiscono una barriera al trasporto convettivo/diffusivo della
frazione libera di farmaci a PM anche superiore a 1500 Da
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PROPRIETÀ DEI FARMACI
Volume di distribuzione (Vd)
volume (L Kg -1) nel quale la quantità totale del farmaco deve essere
uniformemente distribuito per ottenere la concentrazione plasmatica
osservata
il
Vd permette di calcolare la dose (D) necessaria per ottenere la
concentrazione plasmatica desiderata (C) alla prima somministrazione:
D (mg) = C (mg/L) x Vd x peso corporeo
* Possibili modificazioni del Vd nel paziente critico, più accentuate con farmaci idrosolubili
e Vd limitato allo spazio extracellulare (aminoglicosidi: Vd fino al 25%)
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Volume di distribuzione (Vd)
per i farmaci con Vd elevato (>2
(>2 L Kg -1) la quantità
relativa di farmaco presente nel plasma (pool 1) è
modesta rispetto agli altri compartimenti (pool 2 e 3):
Vd ≤ 1 L Kg -1
ClRRT significativa
Vd > 2 L Kg -1
ClRRT modesta o irrilevante
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Quali sono le caratteristiche ideali per la
dializzabilità di un farmaco?
ridotto legame proteico (
( frazione libera)
basso peso molecolare (< 500 Daltons)
ridotto volume di distribuzione (1 L/Kg-1)
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ClCVVH > Cl total
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G Ital nefrol 2012; 29:425-444
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Si può stimare, almeno approssimativamente,
la clearance dei farmaci durante CRRT ?
MODALITÀ DI CALCOLO DELLA QUANTITÀ DI FARMACO
RIMOSSO CON LA TERAPIA SOSTITUTIVA
1. differenza di concentrazione A-V e flusso ematico
2. concentrazione nel dialisato e flusso dialisato
(dialysate recovery method)
3. differenza tra livelli ematici pre-post HD e volume di
distribuzione
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CALCOLO DELLA DOSE DI FARMACO DA
SOMMINISTRARE DURANTE CRRT
D (dose) = D normale (Cl anur + Cl CRRT)/Cl normale
ClCRRT = QE x CE/CP
Reinfusione
CP
Linea
arteriosa
Linea
venosa
CE
QE = flusso effluente = Uf + dialisato
CE = concentrazione farmaco nell’effluente
CP = concentrazione farmaco nel plasma
Bagno dialisi
QE
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CRRT:CLEARANCE DEI FARMACI
METODICHE CONVETTIVE (CVVH)
Coefficiente di sieving (SC) = [CUf]/[CPlasma]
Per molti farmaci il coefficiente di sieving è
sovrapponibile alla frazione libera (FL):
ClCVVH = FL x flusso Uf (Q
(Quf)
Golper TA and Marx MA, Kidney Int.
Int. 53 suppl.
suppl. 66
66::S165165-S168,
168, 1998
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S. Morabito
Pre-diluizione
CP
QR
CP
Post-diluizione
Qb
Qb
CVVH
CVVHD
CE
CUf
Qd
QUf
QE
Cl CVVH (post-diluizione) = SC x QUf
Cl CVVH (pre-diluizione) = SC x QUf x [Qb/(Qb+QR)]
Pre-diluizione
CP
Qb
QR
Cl CVVHD = SA x QE
D (dose) = Dnormale (Clanur + ClCRRT) / Cl normale
Post-diluizione
Qb = flusso ematico
CVVHDF
Qd = flusso bagno dialisi
CE
Qd
QR = flusso reinfusione
QUf = flusso ultrafiltrato
QE = flusso effluente = QUf + Qd
CP = concentrazione plasmatica
QE
Cl CVVHDF (post-diluizione) = SA x QE
Cl CVVHDF (pre-diluizione) = SA x QE x [Qb/(Qb+QR)]
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CUf = concentrazione ultrafiltrato
CE = concentrazione effluente
SC = coefficiente di sieving = CUf / CP
SA = coefficiente di saturazione = CE / CP
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La clearance della vancomicina (PM 1448) in CRRT può
essere approssimativamente stimata conoscendo il
flusso dell’effluente e la frazione libera del farmaco. A
parità di membrana high-flux e di flusso effluente, la
sua clearance è:
a) pari al flusso effluente, indipendente
metodica utilizzata (CVVH, CVVHDF, CVVHD)
dalla
b) maggiore in CVVHDF
c) maggiore in CVVH
?
CRRT: CLEARANCE DEI FARMACI
METODICHE DIFFUSIVE O MISTE: (CVVHD/CVVHDF)
Coefficiente di saturazione (SA) = [Cdialisato]/[CPlasma]
per soluti a basso peso molecolare, SA è paragonabile al
coefficiente di sieving (SC)
ClCRRT = frazione libera (FL ) x flusso effluente (Qdo)
con del PM e del flusso del bagno dialisi SA
progressivamente minore di SC:
SC: ClCRRT < Qdo
ClCRRT = FL x SA x Qdo
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S. Morabito
Effetto dell’aumento del PM e del bagno dialisi sulla Cl diffusiva di farmaci a
basso legame proteico
Progressivo incremento della
discrepanza tra Cl diffusiva e Cl
convettiva con l’aumentare del
peso molecolare del farmaco !!!
Böhler J al., Kidney Int 56(Suppl
56(Suppl 72):S2472):S24-S28, 1999
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Modificazioni Cl urea, creatinina e Vancomicina
in relazione al flusso del bagno dialisi (CVVHD)
MEMBRANA AN69 0.6 mq (Qb 100 mL/min)
30
PM 60
Cl Urea AN69
Cl Creatinina AN69
Cl Vancomicina AN69
25
Clearance (mL/min)
PM 113
20
PM 1448
15
10
5
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Flusso bagno dialisi (Qd) (mL/min)
Joy MS et al., Am J Kidney Dis 31(6):1019-1027, 1998
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S. Morabito
CLEARANCE DEI FARMACI CON LA CRRT
METODICHE DIFFUSIVE (CVVHD)
Correzione per il coefficiente di trasporto diffusivo relativo
VANCOMICINA
1448/113
=
Stretta
correlazione
esponenziale tra coefficiente di trasporto
diffusivo (Kd) di un farmaco e Kd della creatinina (KdCr)
sulla base di essa è possibile, conoscendo
il PM del farmaco,
Kd
rel
ricavare il Kd relativo (Kdrel)
ClCRRT farmaco (corretta per il Kdrel)
= FL x (Q
(Qdo x 0.34
0.34))
Kdrel = Kdfarmaco/KdCr = (PMfarmaco/113) -0.42
ClCRRT farmaco
= 0.7 x (35
(35 x 0.34
0.34)) = 8.9 mL/min
ClCRRT farmaco (corretta per il Kdrel)
= FL x ((Q
Qdo x Kdrel)
Vos MC and Vincent HH, Contrib Nephrol 93:143-145, 1991
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S. Morabito
G Ital nefrol 2012; 29:425-444
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S. Morabito – 261114 - Varese
G Ital nefrol 2012; 29:425-444
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Principi farmacologici di prescrizione della
terapia antibiotica
PARAMETRI DA CONSIDERARE
picco di concentrazione plasmatica ottimale
area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC)
tempo al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC)
effetto postpost-antibiotico (PAE)
LE PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE DEI DIVERSI ANTIBIOTICI
DIFFERISCONO IN RELAZIONE ALLA DURATA DELL’ATTIVITÀ DEL
FARMACO ED AL MECCANISMO D’AZIONE
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
SIN 2008
S. Morabito – 261114 - Varese
S. Morabito
G Ital nefrol 2012; 29:425-444
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
S. Morabito – 261114 - Varese
Crit Care Med 2009; 37:2268-82
AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO IN CRRT: APPROCCIO SEMPLIFICATO
A
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SIN 2008
B
C
S. Morabito – 261114 - Varese
S. Morabito
RAZIONALE PER L’AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO
DEI FARMACI NELL’INSUFFICIENZA RENALE
FARMACI CON EFFETTO TEMPO-DIPENDENTE
strategia mirata a mantenere la concentrazione del farmaco al di
sopra dei livelli terapeutici (MIC) per il tempo più lungo possibile
RIDUZIONE DELLE SINGOLE DOSI con INTERVALLO INVARIATO o
INFUSIONE CONTINUA (meropenem, vancomicina)
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
SIN 2008
S. Morabito – 261114 - Varese
S. Morabito
Loading dose = Desired concentration x Vd (28 L)
Desired concentration = 5 x MIC = 20 mg/L
Loading dose = 20 x 28 ≈ 500 mg
Calculate CRRT clearance based on mode of CRRT
ClCVVH (post) = Qf x Sc
= 2450 x 0.95 = 2327 mL/h = 39 mL/min
Total clearance (Cltot) = calculated CRRT clearance + non-CRRT clearance
= 39 + 59 = 98 mL/min ≈ 0.1 L/min
TIME ABOVE
THRESHOLD
Pharmacokinetic
target ?
Cmax:MIC &
AUC24:MIC
CONCENTRATION
Calculate elimination rate
= concentration x Cltot
= 20 mg/L x 0.1 L/min = 2 mg/min
Maintenance infusion rate =
elimination rate
= 2 mg/min
S. Morabito – Parma 2011
Cmax:MIC RATIO
Not
relevant
Not
relevant
Choi G. et al. Crit Care Med 2009; 37:2268-2282
2008
Conclusion: Appropriate antibacterial concentrations of meropenem in
patients with CRRT are easily achievable with continuous infusion (CI).
CI may be an effective alternative dosing regimen …..
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
SIN 2008
S. Morabito – 261114 - Varese
S. Morabito
CEFTAZIDIME (beta-lattamico, effetto tempo-dipendente)
Dose di “carico” = C desiderata x Vd (0.34 L
x 70 Kg ≈ 24 L)
C desiderata = 5 x MIC (4 mg/L per Enterobacteriaceae) = 20 mg/L
Dose di “carico” = 20 x 24 ≈ 500 mg
Morabito S et al. G Ital nefrol 2012; 29:425-444
Kg-1
Calcolo ClCRRT in relazione alla metodica CRRT adottata
ClCVVHDF (post-diluizione) = QE x SA
= 2450 x 0.93 = 2278 mL/h ≈ 38 mL/min
Cl Totale Corporea (CTC) = ClCVVHDF calcolata + Cl non-CRRT
= 38 + 26 = 64 mL/min ≈ 0.064 L/min
Target PK/PD
%T>MIC
Calcolo velocità di eliminazione =
concentrazione plasmatica x CTC
= 20 mg/L x 0.064 L/min ≈ 1.28 mg/min
Infusione continua = velocità di eliminazione
≈ 1.3 mg/min
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
S. Morabito – 261114 - Varese
RAZIONALE PER L’AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO
DEI FARMACI NELL’INSUFFICIENZA RENALE
FARMACI CON EFFETTO CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE
strategia mirata ad ottenere un picco ematico elevato con conseguente
incremento dell’effetto post-antibiotico (PAE)
DOSI INVARIATE, AGGIUSTAMENTO DELL’INTERVALLO
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SIN 2008
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S. Morabito
AMIKACINA (aminoglicoside, effetto concentrazione-dipendente)
Morabito S et al. G Ital nefrol 2012; 29:425-444
Dose di “carico” = C desiderata x Vd (0.4 L Kg-1 x 70 Kg = 28 L)
C desiderata (Cmax) = 8 x MIC (ad esempio, 4 mg/L) = 32 mg/L
Dose di “carico” = 32 x 28 ≈ 900 mg
Calcolo ClCRRT in relazione a metodica CRRT adottata
ClCVVH (post-diluizione) = Qf x SC
= 2450 x 0.95 = 2327 mL/h = 39 mL/min
Cl Totale Corporea (CTC) = ClCVVH calcolata + Cl non-CRRT
= 39 + 23 = 62 mL/min
Target PK/PD
Cmax:MIC RATIO ≥ 8-10
Calcolo emivita (t½) = 0.693 x Vd/CTC = 0.693 x 28000/62
≈ 452 min ≈ 7.53 h
Calcolo tempo x raggiungere Cmin prossima allo 0 (5 volte t½)
= 5 x emivita ≈ 38 h
Ripetere “dose di carico” al tempo calcolato: dopo 38 h
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
Modificata da: Choi G. et al.
Crit Care Med 2009; 37:2268-2282
S. Morabito – 261114 - Varese
AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO IN CRRT:
APPROCCIO SEMPLIFICATO
Impiego
delle
guide
alla prescrizione
LIMITI
DI QUESTA
METODICA dei farmaci
nell’insufficienza renale
renale::
NON APPLICABILE A FARMACI CHE VANNO INCONTRO A
RIASSORBIMENTO TUBULARE (fluconazolo) : la ClCRRT del farmaco può
In rapporto alla dose CRRT prescritta (Quf,Qdi), è
essere
superiore
a
quella
attesa
(rischio
di
sottodosaggio)
possibile adottare, in molti casi, i dosaggi previsti per
una
compresa
tra 25 eO 50
mL/min
(Cl renale DEI
CON
LEClCr
METODICHE
DIFFUSIVE
MISTE,
LA CLEARANCE
FARMACI
AD
ELEVATO
PESO
residua
+ Cl MOLECOLARE
CRRT)
PUO’
ESSERE
Aronoff GR et al., Drug prescribing in renal
failure - 4th ed, American
College of Physicians
SIGNIFICATIVAMENTE
INFERIORE
A QUELLA
OTTENUTA CON I
Gilbert DN et al.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy
Antibiotic Guide
Johns
Hopkins University (Kd www.hopkins-abxguide.org
TRATTAMENTI
CONVETTIVI
rel)
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
SIN 2008
S. Morabito – 261114 - Varese
S. Morabito
G Ital nefrol 2012; 29:425-444
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
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TRATTAMENTI INTERMITTENTI
(IHD), INTERMITTENTI PROLUNGATI (SLED/EDD) E
FARMACI
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
SIN 2008
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S. Morabito
TERAPIE SOSTITUTIVE INTERMITTENTI O IBRIDE:
DIFFICOLTÀ DI AGGIUSTAMENTO DELLE DOSI
1. esistenza di 2 fasi farmacocinetiche diverse:
periodo interdialitico e periodo intradialitico
2. i due periodi possono essere caratterizzati da velocità di
eliminazione del farmaco notevolmente diverse
3. necessità di valutare dose di mantenimento ed eventuale
supplemento post-dialisi in rapporto alle caratteristiche
farmacocinetiche e farmacodinamiche o all’obiettivo terapeutico
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
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S. Morabito
HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO
-dopo la dose di “carico”, la dose di mantenimento dovrà tenere
conto della clearance renale ridotta o assente e della quantità di
farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo
ESTENSIONE DELL’INTERVALLO (dose invariata)* : maggiore
differenza di concentrazione picco-valle (peak-trough)
rischio di livelli
rischio di livelli
plasmatici sub-
tossici per farmaci
terapeutici in una
a basso indice
fase dell’intervallo
terapeutico
* preferibile per farmaci con effetto concentrazione-dipendente (picco)
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SIN 2008
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S. Morabito
HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO
- dopo la dose di “carico”, la dose di mantenimento dovrà
tenere conto della clearance renale ridotta o assente e della
quantità di farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo
RIDUZIONE DELLA DOSE (intervallo invariato)* : maggiore
stabilità dei livelli plasmatici
“trough levels”
generalmente più
elevati (tossicità ?)
* preferibile per farmaci con effetto tempo-dipendente
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HD INTERMITTENTE: SUPPLEMENTO POST-DIALISI
- somministrazione di una frazione della dose che equivale alla
quantità di farmaco rimossa (per molti farmaci, indicazioni
fornite da apposite guide)
- in assenza di indicazioni precise, per i farmaci potenzialmente
dializzabili, può essere razionale posticipare a fine dialisi l’intera
dose prevista
- monitoraggio dei livelli ematici indispensabile per farmaci a
basso indice terapeutico o che necessitano di stabilità delle
concentrazioni nel range terapeutico
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SIN 2008
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HD INTERMITTENTE: RELAZIONE TRA SCHEMA DI
SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E RIMOZIONE
la quantità di farmaco rimossa in una sessione di emodialisi è
legata alle concentrazioni plasmatiche
l’inizio del trattamento emodialitico nella fase di distribuzione del
farmaco (prima dell’equilibrio) si associa ad una rimozione molto più
elevata
l’intervallo tra dose somministrata e inizio HD, pertanto, può
incidere significativamente sull’entità della rimozione
una rimozione significativa può essere evitata distanziando la
somministrazione del farmaco dalla seduta emodialitica
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VANCOMICINA (PM 1448 Da)
necessita di concentrazioni ematiche stabili: 15-25 mg L-1
effetto non incrementato da picchi > MIC x 4
basso legame proteico, Vd nel paziente critico
* Vancomicina non rimossa significativamente con l’impiego di membrane
low
low--flux:
flux:
dosaggio
1
g
/
7-10
gg
*
* Aggiustamento posologico non applicabile con l’impiego di membrane
high--flux e/o di trattamenti alternativi (SC = 0.7
high
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SA = 0.3-0.4)
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VANCOMICINA: MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE
HD intermittente: polisulfone highhigh-flux
I seduta: 1 g (dose carico)
Sedute successive: 500 mg
Ariano RE et al. Am J Kidney Dis 2005; 46: 681-687
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SIN 2008
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REBOUND POST-DIALITICO
la distribuzione dei farmaci è spesso multicompartimentale
la velocità di rimozione con l’emodialisi può differire notevolmente
dalla velocità di ridistribuzione del farmaco dai compartimenti
extravascolari al compartimento vascolare
il trattamento dialitico crea un gradiente di concentrazione tra i
compartimenti e l’equilibrio viene ristabilito attraverso un rebound
dei livelli ematici postpost-trattamento
per i farmaci a lenta distribuzione (Vd elevato), il rebound è più
accentuato e raggiunge il picco più tardivamente
l’entità del rebound è maggiore dopo trattamenti ad alta
efficienza e/o di breve durata
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SIN 2008
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S. Morabito
ESEMPIO DI UTILITA’
D’IMPIEGO
SEQUENZIALE DI
METODICHE DIVERSE
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Hemodialysis Int 2010; 14:158-167
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Hemodialysis Int 2010; 14:158-167
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Hemodialysis Int 2010; 14:158-167
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Hemodialysis Int 2010; 14:158-167
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Nephron Clin Pract 2010; 115:c1-c6
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Nephron Clin Pract 2010; 115:c1-c6
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Curr Opin Crit Care 2007; 13:668-673
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Curr Opin Crit Care 2007; 13:668-673
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Kidney Int 2008; 74:1231-1233
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Kidney Int 2008; 74:1327-1334
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J Emerg Med 2013; 44:1101-1107
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Seminars Dial 2006; 19:358-362
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Blood Purif 2010; 30:84-88
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Am J Nephrol 2000; 20:408-411
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Hemodialysis Int 2014; 18:522-561
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Hemodialysis Int 2014; 18:522-561
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Nephrology 2007; 12:33-35
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Nephrol Dial Transplant 2009; 24:231-238
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Nephrol Dial Transplant 2009; 24:231-238
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Hemodial Int 2011; 15:S68-S71
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CONCLUSIONI (1
(1 )
i farmaci a prevalente o significativa eliminazione renale
sono suscettibili di rimozione con CRRT o SLED e richiedono
un aggiustamento del dosaggio se ClCRRT > 25-30% della
clearance totale corporea
per la maggior parte degli antibiotici, il coefficiente di
“sieving” (SC) in CVVH corrisponde alla frazione libera del
farmaco
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SIN 2008
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S. Morabito
CONCLUSIONI (2)
la Cl extracorporea di un farmaco è influenzata significativamente
dal meccanismo di trasporto dei soluti (convettivo e/o diffusivo),
dalla metodica adottata (IHD, SLED, CRRT) e dalla dose dialitica
nella consultazione delle guide alla prescrizione dei farmaci è
necessario tenere presente la disomogeneità dei dati della
letteratura e l’estrema variabilità delle caratteristiche operative a cui
i dati si riferiscono
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SIN 2008
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S. Morabito
CONCLUSIONI (3)
per gli antibiotici, l’aggiustamento posologico deve essere guidato
tempo-dalla conoscenza delle proprietà farmacodinamiche (effetto tempo
dipendente o concentrazione
concentrazione--dipendente
dipendente))
l’eliminazione di alcuni farmaci (vancomicina, fluconazolo), specie
con i trattamenti CRRT ad alti volumi (> 5050-60 L/die), può risultare
particolarmente elevata
farmaci ad alto indice terapeutico:
terapeutico: incremento dose stimata del 30%
per minimizzare il rischio di sottodosaggio
farmaci a basso indice terapeutico:
terapeutico: opportuno monitoraggio delle
concentrazioni plasmatiche
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SIN 2008
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S. Morabito
Gli aminoglicosidi vanno incontro a significativa
rimozione con il trattamento emodialitico. Nel
trattamento IHD o nella SLED/EDD è preferibile:
somministrare l’intera dose prima della dialisi
somministrare l’intera dose subito dopo la dialisi
somministrare l’intera dose prima della dialisi +
supplemento post-dialisi
?
SIN 2008
S. Morabito
….. predialysis dosing has a higher probability of achieving target maximum concentration (Cmax)
concentrations (>8 mg/L) within acceptable exposure limits (AUC values >70 and <120 mg·h/L per 24 hours)
than postdialysis dosing.
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Aminoglicosidi: effetto PAE correlato al picco, tossicità correlata ad AUC
somministraz post-HD = AUC
AUC
AUC
a modification of the once-daily regimen which consists of administering the aminoglycosides (arbekacin) over 60 min just before HD session
preplanned peak concentration at the beginning of the session
rapidly decreasing concentration during HD
the AUC, the accumulation of the drug in the body, is minimized to 40%
of that of the conventional post-HD dosing modality
a much higher dose could be administered to HD patients giving 4 mg/kg initially and
before the HD sessions, and giving 2 mg/kg before the other sessions.
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Clin J Am Soc Nephrol 3: 355–361, 2008
Background:
- aminoglycoside = concentration-dependent bacteriocidal drugs
- most efficacious when high peak/MIC ratios are achieved
- peak concentrations exceeding MIC of by 8-10 fold are associated with clinical response rates of 90%
2 mg/kg --> 1 mg/kg post-HD
3.5 mg/kg --> 3.5 mg/kg pre-HD
4 mg/kg --> 3 mg/kg pre-HD
3.1 mg/kg --> 2.75 mg/kg pre-HD
3 mg/kg --> 3 mg/kg pre-HD
Conclusions:: …….. conventional doses after each dialysis session are not as efficient
Conclusions
at achieving treatment targets as predialysis dosing with larger doses
doses..
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RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E
AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: ACE
ACE--INIBITORI e ARBs
Escrez.
Renale
Fraz.
libera
Captopril
Vd
PM
(%)
(L Kg-1)
4040-50%
7070-75%
Enalapril
88%
Lisinopril
(Da)
Rimozione
RRT
Dose postpostRRT
Dose
CVVH
0.70.7-3
217
S
S (50(50-100%)
GFR 1010-50
4040-50%
1-2.4
376
S
S (50(50-100%)
GFR 1010-50
8888100%
100%
1-3.8
405
S
S (50(50-100%)
GFR 1010-50
Benazepril
54%
4%
0,15
424
N
N
GFR 1010-50
Quinapril
30%
3%
1.5
438
N
N
GFR 1010-50
Fosinopril
50%
1%
0.15
564
N
N
immodificata
368
S
perindoprilat
o
Somministrar
edopo dialisi
GFR 1010-50
Farmaco
ACE--inibitori
ACE
ARBs
Perindopril/
perindoprilato
1010-90%
4040-80%
0.160.160.22
Ramipril/
ramiprilato
35%
3030-45%
1.2
416
S (modesta)
Somministrar
edopo dialisi
GFR 1010-50
Losartan
4-10%
2%
0.45
423
N
N
immodificata
Candesartan
52%
1%
0.13
611
N
N
immodificata
Irbesartan
<5%
10%
0.72
428
N
N
immodificata
Valsartan
13%
5%
0.23
435
N
N
immodificata
Telmisartan
<5%
1%
7.1
298
N
N
immodificata
Olmesartan
50%
1%
0.24
558
N
N
immodificata
RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E
AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: Beta
Beta--bloccanti e calciocalcio-antagonisti
Farmaco
Escrez.
Renale
Fraz.
libera
(%)
Vd
PM
(L Kg-1)
(Da)
Rimozione
RRT
Dose postpostRRT
Dose
CVVH
Beta--bloccanti
Beta
Calcio--antagonisti
Calcio
Propranololo
<5%
7-19%
3.73.7-4.9
259
N
N
immodificata
Atenololo
85%
97%
1.1
266
S
S (50%)
GFR 1010-50
Metoprololo
8-13%
89%
4.2
267
N
N
immodificata
Nadololo
90%
72%
1.91.9-2.5
309
S
S (50%)
GFR 1010-50
Acebutololo
3030-40%
74%
1.2
336
S
(trascurabile)
N
GFR 1010-50
Labetalolo (α
(α+β)
<5%
50%
3.33.3-7.9
328
N
N
immodificata
Carvedilolo
<2%
5%
1.21.2-1.8
406
N
N
immodificata
Verapamil *
<3%
7-10%
3-7.1
455
N
N
Immodificata
Diltiazem
<5%
9-25%
2.12.1-4-5
414
N
N
immodificata
Nifedipina *
<5%
3%
1.4
346
N
N
immodificata
Amlodipina
<10%
5%
21
409
N
N
immodificata
Felodipina
<1%
1%
9-10
384
N
N
immodificata
* cautela per possibile accumulo di metaboliti attivi nelll’insufficienza renale, livelli digossina e ciclosporina
* riduzione legame proteico con
frazione libera nell’insufficienza renale
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S. Morabito
HEMOFILTRATION: EFFECTS ON DOSING
MAINTENANCE DOSE AFTER RRT START
=
dose for anuric patients x Maintenance Dose Multiplication Factor (MDMF)
Bouman CSC al., Intensive Care Med 2006; 32:2013-19
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
SIN 2008
S. Morabito – 261114 - Varese
S. Morabito
Crit Care Med 2009; 37:2268-82
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
SIN 2008
S. Morabito – 261114 - Varese
S. Morabito
G Ital nefrol 2012; 29:425-444
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
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G Ital nefrol 2012; 29:425-444
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CEFTAZIDIME (beta-lattamico, effetto tempo-dipendente)
Dose di “carico” = C desiderata x Vd (0.34 L Kg-1 x 70 Kg ≈ 24 L)
C desiderata = 5 x MIC (4 mg/L per Enterobacteriaceae) = 20 mg/L
Dose di “carico” = 20 x 24 ≈ 500 mg
Calcolo ClCRRT in relazione alla metodica CRRT adottata
ClCVVHDF (post-diluizione) = QE x SA
= 2450 x 0.93 = 2278 mL/h ≈ 38 mL/min
Cl Totale Corporea (CTC) = ClCVVHDF calcolata + Cl non-CRRT
= 38 + 26 = 64 mL/min ≈ 0.064 L/min
Target PK/PD
%T>MIC
Calcolo velocità di eliminazione =
concentrazione plasmatica x CTC
= 20 mg/L x 0.064 L/min ≈ 1.28 mg/min
Infusione continua = velocità di eliminazione
≈ 1.3 mg/min
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AMIKACINA (aminoglicoside, effetto concentrazione-dipendente)
Dose di “carico” = C desiderata x Vd (0.4 L Kg-1 x 70 Kg = 28 L)
C desiderata (Cmax) = 8 x MIC (ad esempio, 4 mg/L) = 32 mg/L
Dose di “carico” = 32 x 28 ≈ 900 mg
Calcolo ClCRRT in relazione a metodica CRRT adottata
ClCVVH (post-diluizione) = Qf x SC
= 2450 x 0.95 = 2327 mL/h = 39 mL/min
Choi G. et al.
Crit Care Med 2009; 37:2268-2282
Cl Totale Corporea (CTC) = ClCVVH calcolata + Cl non-CRRT
= 39 + 23 = 62 mL/min
Target PK/PD
Cmax:MIC RATIO ≥ 8-10
Calcolo emivita (t½) = 0.693 x Vd/CTC = 0.693 x 28000/62
≈ 452 min ≈ 7.53 h
Calcolo tempo x raggiungere Cmin prossima allo 0 (5 volte t½)
= 5 x emivita ≈ 38 h
Ripetere “dose di carico” al tempo calcolato: dopo 38 h
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• in some clinical circumstances (i.e., high body weight and HD session early
after antibiotic infusion) consider a post-HD supplementation (at least 1/3 of the
full dose)
• also consider the possibility of a loading dose at the start (say, 1200 mg)
to achieve a steady state earlier
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SIN 2008
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S. Morabito
Curr Opin Crit Care 2007; 13:668-673
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Kidney Int 2008; 74:1327-1334
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Kidney Int 2008; 74:1327-1334
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Kidney Int 2008; 74:1327-1334
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Seminars Dial 2006; 19:358-362
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J Emerg Med 2013; 44:1101-1107
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Pediatric Nephrol 2011; 26:535-541
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Nephrol Dial Transplant 2009; 24:231-238
DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma
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Nephrol Dial Transplant 2009; 24:231-238
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