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Indicazioni in campo tossicologico e adeguamento posologico dei farmaci Santo Morabito DAI Nefrologia e Urologia, UOS Emodialisi Umberto I, Policlinico di Roma GDS “TRATTAMENTI CRITICA” DEPURATIVI IN AREA PAZIENTE “CRITICO” CON MODS L’IRA e la MODS possono influire sulla concentrazione plasmatica dei farmaci attraverso modificazioni farmacocinetiche In presenza di IRA di grado grave, le terapie sostitutive (CRRT, SLED, HVHV-HF) introducono una ulteriore variabile DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito CLEARANCE (Cl) DEI FARMACI Cl totale corporea (CTC) = Cl epatica + Cl renale + altre vie metaboliche DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito EFFETTI DELLA CL RENALE E DELLA CL EXTRACORPOREA (RRT) SULLA ELIMINAZIONE DEI FARMACI Nell’IRA, la necessità di aggiustamento posologico dei farmaci è determinata dal contributo della ClRENALE e della ClRRT alla CTC DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Per essere considerata significativa, la clearance extracorporea di un farmaco deve essere pari ad almeno il: a) 10% della clearance totale corporea (CTC) b) 25% della clearance totale corporea (CTC) c) 50% della clearance totale corporea (CTC) ? EFFETTI DELLA CL RENALE E DELLA CL CRRT SULLA ELIMINAZIONE DEI FARMACI Nell’IRA, la necessità di aggiustamento posologico dei farmaci è determinata dal contributo della ClRENALE e della ClCRRT alla CTC: ClRENALE o ClCRRT significative se superiori al 25% della CTC DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito ESEMPIO DI CL “EXTRACORPOREA” SIGNIFICATIVA t 1/2 = 0.693 x Vd/Cl Ariano RE Ke intradialytic (intradialytic elimination rate) >> Ke interdialytic (interdialytic elimination rate) DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Clearance extracorporea vs Clearance Totale Corporea Valori osservati in CRRT con antibiotici diversi ClCRRT/CTC (%) 100 80 76% 60 40 25% CVVHDF 3 L/h 21% 20% 20 51% 54% CVVH 2 L/h CVVHDF 2.5 L/h CVVH 2-2.5 L/h CVVH 2.5 L/h Vancomicina Linezolid Ciprofloxacina Fluconazolo Ceftazidime DelDot, 2004 Meyer, 2005 Wallis, 2001 Bergner, 2006 Mariat, 2006 SC 0.70 0.13 SC 0.6-0.75 SA 0.81 0.11 0 SA 0.70 0.10 SC 0.72 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 0.12 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Amikacina 95% (586; 0.22; >95) Fluconazolo 87% (306; 0.7; 88) Ceftazidime 62% (547; 0.28-0.4; 83) Vancomicina 60% (1448; 0.47-1.1; 50-90) Daptomicina 50% (1620; 0.1-0.13; 8) Levofloxacina 45% (361; 1.1-1.5; 60-75) Meropenem 40% (383; 0.35; 98) Teicoplanina 32% (1885 ; 0.5-1.2; 10-40) Imipenem/Cilastatina 32% (317/380; 0.22/0.24; 87/56) Linezolid 27% (338; 0.5-0.8; 70) Ciprofloxacina 14% (331; 2.5; 60-80) Amfotericina B Itraconazolo 12% (926; 4; 10) ClCRRT/CTC (PM; Vd; FL) 0% (706; 10; <1) 0% 20% 40% 60% 80% 100% Clearance extracorporea frazionale (ClCRRT/CTC) DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI CONVEZIONE DIFFUSIONE ADSORBIMENTO DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI CONVEZIONE Dipende principalmente dalla dimensione dei pori e dalla permeabilità della membrana ad un determinato soluto soluto:: Jc = Qf velocità di Uf x [Uf concentrazione Uf ]/[ ]/[P P concentrazione plasma ] Jc = Qf x SC SC = coefficiente di sieving DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI DIFFUSIONE Notevolmente influenzata dal gradiente di concentrazione, dalle caratteristiche della membrana (superficie, spessore) e del soluto soluto:: Jd = D coeff.. diffusione coeff x T temperatura x A superficie x (δc /δx gradiente di concentrazione distanza ) Il coefficiente di diffusione (D) è inversamente proporzionale al PM DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito ADSORBIMENTO Adsorption of levofloxacin by PAN haemofilters is concentration dependent and reversible in vitro and suggest that adsorption by haemofilters is unlikely to affect levofloxacin pharmacokinetics significantly in vivo. DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito FARMACI: PROPRIETÀ CHE DETERMINANO L’ENTITÀ DELLA RIMOZIONE CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE • Legame proteico • Volume di distribuzione (Vd) • Peso molecolare (PM) • Idrosolubilità e carica elettrica • Volume e conformazione della molecola DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito PROPRIETÀ DEI FARMACI: CARICA ELETTRICA Effetto Gibbs Gibbs--Donnan: Donnan: le proteine, a carica negativa, trattenute nel versante ematico riducono la filtrazione dei farmaci cationici Fenomeno opposto per i farmaci anionici L’interazione tra carica elettrica del farmaco e carica elettrica della membrana è uno dei fattori in grado di determinare modificazioni del “coefficiente di sieving” sieving” rispetto DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito PROPRIETÀ DEI FARMACI Legame proteico SOLO LA FRAZIONE LIBERA DEL FARMACO È DISPONIBILE PER IL TRASPORTO CONVETTIVO E/O DIFFUSIVO FATTORI POSSONO MODIFICARE LA % DI LEGAME PROTEICO: pH ematico eparina (attraverso acidi grassi liberi) iperbilirubinemia concentrazione relativa farmaco/proteine ridotta affinità farmacofarmaco-albumina nell’uremia competizione con altri farmaci α1-glicoproteina nell’IRA DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito PROPRIETÀ DEI FARMACI Peso molecolare (PM) la maggior parte degli antibiotici di comune impiego nel paziente critico hanno un PM < 500 500--600 Daltons Le membrane low low--flux per HD convenzionale eliminano i farmaci prevalentemente per diffusione (clearance modesta per PM > 500 Da) Le membrane high high--flux, di impiego diffuso in CRRT, non costituiscono una barriera al trasporto convettivo/diffusivo della frazione libera di farmaci a PM anche superiore a 1500 Da DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito PROPRIETÀ DEI FARMACI Volume di distribuzione (Vd) volume (L Kg -1) nel quale la quantità totale del farmaco deve essere uniformemente distribuito per ottenere la concentrazione plasmatica osservata il Vd permette di calcolare la dose (D) necessaria per ottenere la concentrazione plasmatica desiderata (C) alla prima somministrazione: D (mg) = C (mg/L) x Vd x peso corporeo * Possibili modificazioni del Vd nel paziente critico, più accentuate con farmaci idrosolubili e Vd limitato allo spazio extracellulare (aminoglicosidi: Vd fino al 25%) DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Volume di distribuzione (Vd) per i farmaci con Vd elevato (>2 (>2 L Kg -1) la quantità relativa di farmaco presente nel plasma (pool 1) è modesta rispetto agli altri compartimenti (pool 2 e 3): Vd ≤ 1 L Kg -1 ClRRT significativa Vd > 2 L Kg -1 ClRRT modesta o irrilevante DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Quali sono le caratteristiche ideali per la dializzabilità di un farmaco? ridotto legame proteico ( ( frazione libera) basso peso molecolare (< 500 Daltons) ridotto volume di distribuzione (1 L/Kg-1) DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito ClCVVH > Cl total DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito G Ital nefrol 2012; 29:425-444 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Si può stimare, almeno approssimativamente, la clearance dei farmaci durante CRRT ? MODALITÀ DI CALCOLO DELLA QUANTITÀ DI FARMACO RIMOSSO CON LA TERAPIA SOSTITUTIVA 1. differenza di concentrazione A-V e flusso ematico 2. concentrazione nel dialisato e flusso dialisato (dialysate recovery method) 3. differenza tra livelli ematici pre-post HD e volume di distribuzione DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito CALCOLO DELLA DOSE DI FARMACO DA SOMMINISTRARE DURANTE CRRT D (dose) = D normale (Cl anur + Cl CRRT)/Cl normale ClCRRT = QE x CE/CP Reinfusione CP Linea arteriosa Linea venosa CE QE = flusso effluente = Uf + dialisato CE = concentrazione farmaco nell’effluente CP = concentrazione farmaco nel plasma Bagno dialisi QE DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito CRRT:CLEARANCE DEI FARMACI METODICHE CONVETTIVE (CVVH) Coefficiente di sieving (SC) = [CUf]/[CPlasma] Per molti farmaci il coefficiente di sieving è sovrapponibile alla frazione libera (FL): ClCVVH = FL x flusso Uf (Q (Quf) Golper TA and Marx MA, Kidney Int. Int. 53 suppl. suppl. 66 66::S165165-S168, 168, 1998 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Pre-diluizione CP QR CP Post-diluizione Qb Qb CVVH CVVHD CE CUf Qd QUf QE Cl CVVH (post-diluizione) = SC x QUf Cl CVVH (pre-diluizione) = SC x QUf x [Qb/(Qb+QR)] Pre-diluizione CP Qb QR Cl CVVHD = SA x QE D (dose) = Dnormale (Clanur + ClCRRT) / Cl normale Post-diluizione Qb = flusso ematico CVVHDF Qd = flusso bagno dialisi CE Qd QR = flusso reinfusione QUf = flusso ultrafiltrato QE = flusso effluente = QUf + Qd CP = concentrazione plasmatica QE Cl CVVHDF (post-diluizione) = SA x QE Cl CVVHDF (pre-diluizione) = SA x QE x [Qb/(Qb+QR)] DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma CUf = concentrazione ultrafiltrato CE = concentrazione effluente SC = coefficiente di sieving = CUf / CP SA = coefficiente di saturazione = CE / CP S. Morabito – 261114 - Varese La clearance della vancomicina (PM 1448) in CRRT può essere approssimativamente stimata conoscendo il flusso dell’effluente e la frazione libera del farmaco. A parità di membrana high-flux e di flusso effluente, la sua clearance è: a) pari al flusso effluente, indipendente metodica utilizzata (CVVH, CVVHDF, CVVHD) dalla b) maggiore in CVVHDF c) maggiore in CVVH ? CRRT: CLEARANCE DEI FARMACI METODICHE DIFFUSIVE O MISTE: (CVVHD/CVVHDF) Coefficiente di saturazione (SA) = [Cdialisato]/[CPlasma] per soluti a basso peso molecolare, SA è paragonabile al coefficiente di sieving (SC) ClCRRT = frazione libera (FL ) x flusso effluente (Qdo) con del PM e del flusso del bagno dialisi SA progressivamente minore di SC: SC: ClCRRT < Qdo ClCRRT = FL x SA x Qdo DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Effetto dell’aumento del PM e del bagno dialisi sulla Cl diffusiva di farmaci a basso legame proteico Progressivo incremento della discrepanza tra Cl diffusiva e Cl convettiva con l’aumentare del peso molecolare del farmaco !!! Böhler J al., Kidney Int 56(Suppl 56(Suppl 72):S2472):S24-S28, 1999 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Modificazioni Cl urea, creatinina e Vancomicina in relazione al flusso del bagno dialisi (CVVHD) MEMBRANA AN69 0.6 mq (Qb 100 mL/min) 30 PM 60 Cl Urea AN69 Cl Creatinina AN69 Cl Vancomicina AN69 25 Clearance (mL/min) PM 113 20 PM 1448 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Flusso bagno dialisi (Qd) (mL/min) Joy MS et al., Am J Kidney Dis 31(6):1019-1027, 1998 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito CLEARANCE DEI FARMACI CON LA CRRT METODICHE DIFFUSIVE (CVVHD) Correzione per il coefficiente di trasporto diffusivo relativo VANCOMICINA 1448/113 = Stretta correlazione esponenziale tra coefficiente di trasporto diffusivo (Kd) di un farmaco e Kd della creatinina (KdCr) sulla base di essa è possibile, conoscendo il PM del farmaco, Kd rel ricavare il Kd relativo (Kdrel) ClCRRT farmaco (corretta per il Kdrel) = FL x (Q (Qdo x 0.34 0.34)) Kdrel = Kdfarmaco/KdCr = (PMfarmaco/113) -0.42 ClCRRT farmaco = 0.7 x (35 (35 x 0.34 0.34)) = 8.9 mL/min ClCRRT farmaco (corretta per il Kdrel) = FL x ((Q Qdo x Kdrel) Vos MC and Vincent HH, Contrib Nephrol 93:143-145, 1991 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito G Ital nefrol 2012; 29:425-444 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese G Ital nefrol 2012; 29:425-444 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Principi farmacologici di prescrizione della terapia antibiotica PARAMETRI DA CONSIDERARE picco di concentrazione plasmatica ottimale area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) tempo al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) effetto postpost-antibiotico (PAE) LE PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE DEI DIVERSI ANTIBIOTICI DIFFERISCONO IN RELAZIONE ALLA DURATA DELL’ATTIVITÀ DEL FARMACO ED AL MECCANISMO D’AZIONE DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito G Ital nefrol 2012; 29:425-444 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Crit Care Med 2009; 37:2268-82 AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO IN CRRT: APPROCCIO SEMPLIFICATO A DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 B C S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito RAZIONALE PER L’AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO DEI FARMACI NELL’INSUFFICIENZA RENALE FARMACI CON EFFETTO TEMPO-DIPENDENTE strategia mirata a mantenere la concentrazione del farmaco al di sopra dei livelli terapeutici (MIC) per il tempo più lungo possibile RIDUZIONE DELLE SINGOLE DOSI con INTERVALLO INVARIATO o INFUSIONE CONTINUA (meropenem, vancomicina) DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Loading dose = Desired concentration x Vd (28 L) Desired concentration = 5 x MIC = 20 mg/L Loading dose = 20 x 28 ≈ 500 mg Calculate CRRT clearance based on mode of CRRT ClCVVH (post) = Qf x Sc = 2450 x 0.95 = 2327 mL/h = 39 mL/min Total clearance (Cltot) = calculated CRRT clearance + non-CRRT clearance = 39 + 59 = 98 mL/min ≈ 0.1 L/min TIME ABOVE THRESHOLD Pharmacokinetic target ? Cmax:MIC & AUC24:MIC CONCENTRATION Calculate elimination rate = concentration x Cltot = 20 mg/L x 0.1 L/min = 2 mg/min Maintenance infusion rate = elimination rate = 2 mg/min S. Morabito – Parma 2011 Cmax:MIC RATIO Not relevant Not relevant Choi G. et al. Crit Care Med 2009; 37:2268-2282 2008 Conclusion: Appropriate antibacterial concentrations of meropenem in patients with CRRT are easily achievable with continuous infusion (CI). CI may be an effective alternative dosing regimen ….. DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito CEFTAZIDIME (beta-lattamico, effetto tempo-dipendente) Dose di “carico” = C desiderata x Vd (0.34 L x 70 Kg ≈ 24 L) C desiderata = 5 x MIC (4 mg/L per Enterobacteriaceae) = 20 mg/L Dose di “carico” = 20 x 24 ≈ 500 mg Morabito S et al. G Ital nefrol 2012; 29:425-444 Kg-1 Calcolo ClCRRT in relazione alla metodica CRRT adottata ClCVVHDF (post-diluizione) = QE x SA = 2450 x 0.93 = 2278 mL/h ≈ 38 mL/min Cl Totale Corporea (CTC) = ClCVVHDF calcolata + Cl non-CRRT = 38 + 26 = 64 mL/min ≈ 0.064 L/min Target PK/PD %T>MIC Calcolo velocità di eliminazione = concentrazione plasmatica x CTC = 20 mg/L x 0.064 L/min ≈ 1.28 mg/min Infusione continua = velocità di eliminazione ≈ 1.3 mg/min DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese RAZIONALE PER L’AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO DEI FARMACI NELL’INSUFFICIENZA RENALE FARMACI CON EFFETTO CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE strategia mirata ad ottenere un picco ematico elevato con conseguente incremento dell’effetto post-antibiotico (PAE) DOSI INVARIATE, AGGIUSTAMENTO DELL’INTERVALLO DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito AMIKACINA (aminoglicoside, effetto concentrazione-dipendente) Morabito S et al. G Ital nefrol 2012; 29:425-444 Dose di “carico” = C desiderata x Vd (0.4 L Kg-1 x 70 Kg = 28 L) C desiderata (Cmax) = 8 x MIC (ad esempio, 4 mg/L) = 32 mg/L Dose di “carico” = 32 x 28 ≈ 900 mg Calcolo ClCRRT in relazione a metodica CRRT adottata ClCVVH (post-diluizione) = Qf x SC = 2450 x 0.95 = 2327 mL/h = 39 mL/min Cl Totale Corporea (CTC) = ClCVVH calcolata + Cl non-CRRT = 39 + 23 = 62 mL/min Target PK/PD Cmax:MIC RATIO ≥ 8-10 Calcolo emivita (t½) = 0.693 x Vd/CTC = 0.693 x 28000/62 ≈ 452 min ≈ 7.53 h Calcolo tempo x raggiungere Cmin prossima allo 0 (5 volte t½) = 5 x emivita ≈ 38 h Ripetere “dose di carico” al tempo calcolato: dopo 38 h DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma Modificata da: Choi G. et al. Crit Care Med 2009; 37:2268-2282 S. Morabito – 261114 - Varese AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO IN CRRT: APPROCCIO SEMPLIFICATO Impiego delle guide alla prescrizione LIMITI DI QUESTA METODICA dei farmaci nell’insufficienza renale renale:: NON APPLICABILE A FARMACI CHE VANNO INCONTRO A RIASSORBIMENTO TUBULARE (fluconazolo) : la ClCRRT del farmaco può In rapporto alla dose CRRT prescritta (Quf,Qdi), è essere superiore a quella attesa (rischio di sottodosaggio) possibile adottare, in molti casi, i dosaggi previsti per una compresa tra 25 eO 50 mL/min (Cl renale DEI CON LEClCr METODICHE DIFFUSIVE MISTE, LA CLEARANCE FARMACI AD ELEVATO PESO residua + Cl MOLECOLARE CRRT) PUO’ ESSERE Aronoff GR et al., Drug prescribing in renal failure - 4th ed, American College of Physicians SIGNIFICATIVAMENTE INFERIORE A QUELLA OTTENUTA CON I Gilbert DN et al.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy Antibiotic Guide Johns Hopkins University (Kd www.hopkins-abxguide.org TRATTAMENTI CONVETTIVI rel) DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito G Ital nefrol 2012; 29:425-444 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese TRATTAMENTI INTERMITTENTI (IHD), INTERMITTENTI PROLUNGATI (SLED/EDD) E FARMACI DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito TERAPIE SOSTITUTIVE INTERMITTENTI O IBRIDE: DIFFICOLTÀ DI AGGIUSTAMENTO DELLE DOSI 1. esistenza di 2 fasi farmacocinetiche diverse: periodo interdialitico e periodo intradialitico 2. i due periodi possono essere caratterizzati da velocità di eliminazione del farmaco notevolmente diverse 3. necessità di valutare dose di mantenimento ed eventuale supplemento post-dialisi in rapporto alle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche o all’obiettivo terapeutico DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO -dopo la dose di “carico”, la dose di mantenimento dovrà tenere conto della clearance renale ridotta o assente e della quantità di farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo ESTENSIONE DELL’INTERVALLO (dose invariata)* : maggiore differenza di concentrazione picco-valle (peak-trough) rischio di livelli rischio di livelli plasmatici sub- tossici per farmaci terapeutici in una a basso indice fase dell’intervallo terapeutico * preferibile per farmaci con effetto concentrazione-dipendente (picco) DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO - dopo la dose di “carico”, la dose di mantenimento dovrà tenere conto della clearance renale ridotta o assente e della quantità di farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo RIDUZIONE DELLA DOSE (intervallo invariato)* : maggiore stabilità dei livelli plasmatici “trough levels” generalmente più elevati (tossicità ?) * preferibile per farmaci con effetto tempo-dipendente DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito HD INTERMITTENTE: SUPPLEMENTO POST-DIALISI - somministrazione di una frazione della dose che equivale alla quantità di farmaco rimossa (per molti farmaci, indicazioni fornite da apposite guide) - in assenza di indicazioni precise, per i farmaci potenzialmente dializzabili, può essere razionale posticipare a fine dialisi l’intera dose prevista - monitoraggio dei livelli ematici indispensabile per farmaci a basso indice terapeutico o che necessitano di stabilità delle concentrazioni nel range terapeutico DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito HD INTERMITTENTE: RELAZIONE TRA SCHEMA DI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E RIMOZIONE la quantità di farmaco rimossa in una sessione di emodialisi è legata alle concentrazioni plasmatiche l’inizio del trattamento emodialitico nella fase di distribuzione del farmaco (prima dell’equilibrio) si associa ad una rimozione molto più elevata l’intervallo tra dose somministrata e inizio HD, pertanto, può incidere significativamente sull’entità della rimozione una rimozione significativa può essere evitata distanziando la somministrazione del farmaco dalla seduta emodialitica DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito VANCOMICINA (PM 1448 Da) necessita di concentrazioni ematiche stabili: 15-25 mg L-1 effetto non incrementato da picchi > MIC x 4 basso legame proteico, Vd nel paziente critico * Vancomicina non rimossa significativamente con l’impiego di membrane low low--flux: flux: dosaggio 1 g / 7-10 gg * * Aggiustamento posologico non applicabile con l’impiego di membrane high--flux e/o di trattamenti alternativi (SC = 0.7 high DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 SA = 0.3-0.4) S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito VANCOMICINA: MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE HD intermittente: polisulfone highhigh-flux I seduta: 1 g (dose carico) Sedute successive: 500 mg Ariano RE et al. Am J Kidney Dis 2005; 46: 681-687 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito REBOUND POST-DIALITICO la distribuzione dei farmaci è spesso multicompartimentale la velocità di rimozione con l’emodialisi può differire notevolmente dalla velocità di ridistribuzione del farmaco dai compartimenti extravascolari al compartimento vascolare il trattamento dialitico crea un gradiente di concentrazione tra i compartimenti e l’equilibrio viene ristabilito attraverso un rebound dei livelli ematici postpost-trattamento per i farmaci a lenta distribuzione (Vd elevato), il rebound è più accentuato e raggiunge il picco più tardivamente l’entità del rebound è maggiore dopo trattamenti ad alta efficienza e/o di breve durata DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito ESEMPIO DI UTILITA’ D’IMPIEGO SEQUENZIALE DI METODICHE DIVERSE DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Hemodialysis Int 2010; 14:158-167 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Hemodialysis Int 2010; 14:158-167 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Hemodialysis Int 2010; 14:158-167 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Hemodialysis Int 2010; 14:158-167 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Nephron Clin Pract 2010; 115:c1-c6 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Nephron Clin Pract 2010; 115:c1-c6 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Curr Opin Crit Care 2007; 13:668-673 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Curr Opin Crit Care 2007; 13:668-673 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Kidney Int 2008; 74:1231-1233 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Kidney Int 2008; 74:1327-1334 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese J Emerg Med 2013; 44:1101-1107 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Seminars Dial 2006; 19:358-362 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Blood Purif 2010; 30:84-88 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Am J Nephrol 2000; 20:408-411 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Hemodialysis Int 2014; 18:522-561 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Hemodialysis Int 2014; 18:522-561 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Nephrology 2007; 12:33-35 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Nephrol Dial Transplant 2009; 24:231-238 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Nephrol Dial Transplant 2009; 24:231-238 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Hemodial Int 2011; 15:S68-S71 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese CONCLUSIONI (1 (1 ) i farmaci a prevalente o significativa eliminazione renale sono suscettibili di rimozione con CRRT o SLED e richiedono un aggiustamento del dosaggio se ClCRRT > 25-30% della clearance totale corporea per la maggior parte degli antibiotici, il coefficiente di “sieving” (SC) in CVVH corrisponde alla frazione libera del farmaco DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito CONCLUSIONI (2) la Cl extracorporea di un farmaco è influenzata significativamente dal meccanismo di trasporto dei soluti (convettivo e/o diffusivo), dalla metodica adottata (IHD, SLED, CRRT) e dalla dose dialitica nella consultazione delle guide alla prescrizione dei farmaci è necessario tenere presente la disomogeneità dei dati della letteratura e l’estrema variabilità delle caratteristiche operative a cui i dati si riferiscono DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito CONCLUSIONI (3) per gli antibiotici, l’aggiustamento posologico deve essere guidato tempo-dalla conoscenza delle proprietà farmacodinamiche (effetto tempo dipendente o concentrazione concentrazione--dipendente dipendente)) l’eliminazione di alcuni farmaci (vancomicina, fluconazolo), specie con i trattamenti CRRT ad alti volumi (> 5050-60 L/die), può risultare particolarmente elevata farmaci ad alto indice terapeutico: terapeutico: incremento dose stimata del 30% per minimizzare il rischio di sottodosaggio farmaci a basso indice terapeutico: terapeutico: opportuno monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Gli aminoglicosidi vanno incontro a significativa rimozione con il trattamento emodialitico. Nel trattamento IHD o nella SLED/EDD è preferibile: somministrare l’intera dose prima della dialisi somministrare l’intera dose subito dopo la dialisi somministrare l’intera dose prima della dialisi + supplemento post-dialisi ? SIN 2008 S. Morabito ….. predialysis dosing has a higher probability of achieving target maximum concentration (Cmax) concentrations (>8 mg/L) within acceptable exposure limits (AUC values >70 and <120 mg·h/L per 24 hours) than postdialysis dosing. DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Aminoglicosidi: effetto PAE correlato al picco, tossicità correlata ad AUC somministraz post-HD = AUC AUC AUC a modification of the once-daily regimen which consists of administering the aminoglycosides (arbekacin) over 60 min just before HD session preplanned peak concentration at the beginning of the session rapidly decreasing concentration during HD the AUC, the accumulation of the drug in the body, is minimized to 40% of that of the conventional post-HD dosing modality a much higher dose could be administered to HD patients giving 4 mg/kg initially and before the HD sessions, and giving 2 mg/kg before the other sessions. DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Clin J Am Soc Nephrol 3: 355–361, 2008 Background: - aminoglycoside = concentration-dependent bacteriocidal drugs - most efficacious when high peak/MIC ratios are achieved - peak concentrations exceeding MIC of by 8-10 fold are associated with clinical response rates of 90% 2 mg/kg --> 1 mg/kg post-HD 3.5 mg/kg --> 3.5 mg/kg pre-HD 4 mg/kg --> 3 mg/kg pre-HD 3.1 mg/kg --> 2.75 mg/kg pre-HD 3 mg/kg --> 3 mg/kg pre-HD Conclusions:: …….. conventional doses after each dialysis session are not as efficient Conclusions at achieving treatment targets as predialysis dosing with larger doses doses.. DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: ACE ACE--INIBITORI e ARBs Escrez. Renale Fraz. libera Captopril Vd PM (%) (L Kg-1) 4040-50% 7070-75% Enalapril 88% Lisinopril (Da) Rimozione RRT Dose postpostRRT Dose CVVH 0.70.7-3 217 S S (50(50-100%) GFR 1010-50 4040-50% 1-2.4 376 S S (50(50-100%) GFR 1010-50 8888100% 100% 1-3.8 405 S S (50(50-100%) GFR 1010-50 Benazepril 54% 4% 0,15 424 N N GFR 1010-50 Quinapril 30% 3% 1.5 438 N N GFR 1010-50 Fosinopril 50% 1% 0.15 564 N N immodificata 368 S perindoprilat o Somministrar edopo dialisi GFR 1010-50 Farmaco ACE--inibitori ACE ARBs Perindopril/ perindoprilato 1010-90% 4040-80% 0.160.160.22 Ramipril/ ramiprilato 35% 3030-45% 1.2 416 S (modesta) Somministrar edopo dialisi GFR 1010-50 Losartan 4-10% 2% 0.45 423 N N immodificata Candesartan 52% 1% 0.13 611 N N immodificata Irbesartan <5% 10% 0.72 428 N N immodificata Valsartan 13% 5% 0.23 435 N N immodificata Telmisartan <5% 1% 7.1 298 N N immodificata Olmesartan 50% 1% 0.24 558 N N immodificata RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: Beta Beta--bloccanti e calciocalcio-antagonisti Farmaco Escrez. Renale Fraz. libera (%) Vd PM (L Kg-1) (Da) Rimozione RRT Dose postpostRRT Dose CVVH Beta--bloccanti Beta Calcio--antagonisti Calcio Propranololo <5% 7-19% 3.73.7-4.9 259 N N immodificata Atenololo 85% 97% 1.1 266 S S (50%) GFR 1010-50 Metoprololo 8-13% 89% 4.2 267 N N immodificata Nadololo 90% 72% 1.91.9-2.5 309 S S (50%) GFR 1010-50 Acebutololo 3030-40% 74% 1.2 336 S (trascurabile) N GFR 1010-50 Labetalolo (α (α+β) <5% 50% 3.33.3-7.9 328 N N immodificata Carvedilolo <2% 5% 1.21.2-1.8 406 N N immodificata Verapamil * <3% 7-10% 3-7.1 455 N N Immodificata Diltiazem <5% 9-25% 2.12.1-4-5 414 N N immodificata Nifedipina * <5% 3% 1.4 346 N N immodificata Amlodipina <10% 5% 21 409 N N immodificata Felodipina <1% 1% 9-10 384 N N immodificata * cautela per possibile accumulo di metaboliti attivi nelll’insufficienza renale, livelli digossina e ciclosporina * riduzione legame proteico con frazione libera nell’insufficienza renale DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito HEMOFILTRATION: EFFECTS ON DOSING MAINTENANCE DOSE AFTER RRT START = dose for anuric patients x Maintenance Dose Multiplication Factor (MDMF) Bouman CSC al., Intensive Care Med 2006; 32:2013-19 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Crit Care Med 2009; 37:2268-82 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito G Ital nefrol 2012; 29:425-444 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese G Ital nefrol 2012; 29:425-444 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese CEFTAZIDIME (beta-lattamico, effetto tempo-dipendente) Dose di “carico” = C desiderata x Vd (0.34 L Kg-1 x 70 Kg ≈ 24 L) C desiderata = 5 x MIC (4 mg/L per Enterobacteriaceae) = 20 mg/L Dose di “carico” = 20 x 24 ≈ 500 mg Calcolo ClCRRT in relazione alla metodica CRRT adottata ClCVVHDF (post-diluizione) = QE x SA = 2450 x 0.93 = 2278 mL/h ≈ 38 mL/min Cl Totale Corporea (CTC) = ClCVVHDF calcolata + Cl non-CRRT = 38 + 26 = 64 mL/min ≈ 0.064 L/min Target PK/PD %T>MIC Calcolo velocità di eliminazione = concentrazione plasmatica x CTC = 20 mg/L x 0.064 L/min ≈ 1.28 mg/min Infusione continua = velocità di eliminazione ≈ 1.3 mg/min DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese AMIKACINA (aminoglicoside, effetto concentrazione-dipendente) Dose di “carico” = C desiderata x Vd (0.4 L Kg-1 x 70 Kg = 28 L) C desiderata (Cmax) = 8 x MIC (ad esempio, 4 mg/L) = 32 mg/L Dose di “carico” = 32 x 28 ≈ 900 mg Calcolo ClCRRT in relazione a metodica CRRT adottata ClCVVH (post-diluizione) = Qf x SC = 2450 x 0.95 = 2327 mL/h = 39 mL/min Choi G. et al. Crit Care Med 2009; 37:2268-2282 Cl Totale Corporea (CTC) = ClCVVH calcolata + Cl non-CRRT = 39 + 23 = 62 mL/min Target PK/PD Cmax:MIC RATIO ≥ 8-10 Calcolo emivita (t½) = 0.693 x Vd/CTC = 0.693 x 28000/62 ≈ 452 min ≈ 7.53 h Calcolo tempo x raggiungere Cmin prossima allo 0 (5 volte t½) = 5 x emivita ≈ 38 h Ripetere “dose di carico” al tempo calcolato: dopo 38 h DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese • in some clinical circumstances (i.e., high body weight and HD session early after antibiotic infusion) consider a post-HD supplementation (at least 1/3 of the full dose) • also consider the possibility of a loading dose at the start (say, 1200 mg) to achieve a steady state earlier DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SIN 2008 S. Morabito – 261114 - Varese S. Morabito Curr Opin Crit Care 2007; 13:668-673 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Kidney Int 2008; 74:1327-1334 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Kidney Int 2008; 74:1327-1334 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Kidney Int 2008; 74:1327-1334 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Seminars Dial 2006; 19:358-362 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese J Emerg Med 2013; 44:1101-1107 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Pediatric Nephrol 2011; 26:535-541 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Nephrol Dial Transplant 2009; 24:231-238 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese Nephrol Dial Transplant 2009; 24:231-238 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito – 261114 - Varese
