3° Giornata Mondiale Malattie rare
Pisa 28 febbraio 2011
RETE REGIONALE TOSCANA
MALATTIE RARE
DERMATOLOGICHE: BILANCIO
DI UN ANNO DI ATTIVITA’
P. Fabbri
Coordinatore Regionale
Malattie Rare Dermatologiche
INDICI BILANCIO 2010
• Patologie rare dermatologiche inserite
nel RTMR (numero, tipologia)
• M. rare dermatologiche per le quali
sono stati messi a punto i percorsi
diagnostico-terapeutici nel 2010
MALATTIE RARE
DERMATOLOGICHE INSERITE
NELL’RTMR AL 31-01-2011
Pemfigoide bolloso
170
Pemfigo
144
Sindrome del nevo displastico
96
Lichen sclero-atrofico
53
Dermatite erpetiforme
28
Ittiosi congenite
25
M. di Darier
20
Pemfigoide delle mucose
11
M. di Lyme
10
NUMERO TOTALE DEI CASI INSERITI: 706
PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI
DISCUSSI E CONCORDATI NELLE 3
RIUNIONI DEL 2010
• Epidermolisi bollose ereditarie
• Lichen sclero-atrofico
• Dermatosi bollose autoimmuni gruppo del
pemfigo
• Dermatosi bollose autoimmuni gruppo
pemfigoidi
• Dermatite erpetiforme
• Sindrome del nevo displastico
• Sindrome del nevo basocellulare
BILANCIO COMPLESSIVO
Per la grande maggioranza delle
patologie esaminate esistono nella rete
competenze diagnostico-terapeutiche
diffuse tali da dare sicurezza agli utenti
che possono rivolgersi a tutti i “nodi”
della rete toscana.
BILANCIO COMPLESSIVO
Per le varietà particolarmente rare di alcune
dermatosi bollose autoimmuni (pemfigo a
IgA, pemfigo erpetiforme, pemfigo
paraneoplastico e soprattutto per la
Dermatite Erpetiforme) si è previsto la
costituzione di un Centro di Riferimento
Regionale che utilizzi le competenze
acquisite presso la Sezione Immunologica
della I Clinica Dermatologica di Firenze
BILANCIO COMPLESSIVO
Ma ha anche sottolineato SIGNIFICATIVE
CRITICITA’ per un gruppo di patologie
dermatologiche: EPIDERMOLISI
BOLLOSE EREDITARIE che per la loro
rarità e per la loro complessità non hanno
finora trovato nella nostra regione un
centro di riferimento
EPIDERMOLISI BOLLOSE
EREDITARIE
• Cosa sono
• Come si presentano
• Come si precisa la diagnosi
Nuove strategie terapeutiche
EPIDERMOLISI BOLLOSE
EREDITARIE (EBE)
Le EBE sono un gruppo clinicamente e
geneticamente ETEROGENEO di patologie
cutanee:
1) che si trasmettono con eredità mendeliana
(autosomica dominante o recessiva);
2) che si caratterizzano per la formazione di
bolle (sulla cute e sulle mucose) che si
sviluppano in seguito a traumi di lieve entità;
3) che sono determinate da difetti dell’adesione
tra K e la sottostante gde oppure dalla
formazione di un piano di clivaggio
intraepidermico o sublamina densa.
THE 4 MAJOR EB TYPES
LEVEL OF SKIN
CLEAVAGE
MAJOR EB
TYPE
KNOWN TARGETED
PROTEIN(S)
Intraepidermal
(“epidermolytic”)
EBS
Keratins 5 and 14; plectin;
α6β4 integrin; plakophillin1; desmoplakin
Intra-lamina lucida
(“lamina
lucidolytic”)
JEB
Laminin-332 (laminin-5);
type XVII collagen; α6β4
integrin
Sub-lamina densa
(“dermolytic”)
DEB
Type VII collagen
Mixed
Kindler
syndrome
Kindlin-1
1
Livello di clivaggio intraepidermico: EBE semplici
EBS basale localizzata
(EBS Weber-Cockayne)
EBS basale generalizzata
(EBS Dowling-Meara)
2
Livello di clivaggio in l. lucida : EBE giunzionali
EB GIUNZIONALE GENERALIZZATA DI HERLITZ
3
Livello di clivaggio sub - l. densa: EBE distrofiche
EB DISTROFICA
DOMINANTE
GENERALIZZATA (PASINICOCKAYNE-TOURAINE)
EBE: PREVALENZA
• Circa 50 casi per milione di abitanti
• 58% EB SEMPLICE (12 varietà)
• 9% EB GIUNZIONALI (9 varietà)
• 38% EB DISTROFICHE (15 varietà)
Dati forniti dal Registro Nazionale Scozzese per le EBE
EBE: PROGNOSI
• Sempre grave (specie nelle forme diffuse)
migliore nelle forme localizzate e late-onset
• Forme letali
• Comorbidità: atresia pilorica, distrofia
muscolare
EB EREDITARIE:
METODI DIAGNOSTICI
1. Microscopia elettronica a trasmissione
2. Mappatura con l’IFD
3. Mutational analysis
EB SEMPLICE
EB GIUNZIONALE
EB DISTROFICA
CLIVAGGIO
CLIVAGGIO
CLIVAGGIO
INTRAEPIDERMICO
IN LAMINA LUCIDA
SUB-LAMINA DENSA
1) MICROSCOPIA ELETTRONICA
A TRASMISSIONE: Criticità
1. Solo pochi laboratori nel mondo hanno
esperienza sufficiente per impostare
correttamente una diagnosi
2. E’ meglio non eseguirla (utilizzare altre
metodiche) che affidarsi a laboratori senza
appropriata esperienza nel PROCESSING e
nell’interpretazione dei risultati
3. Sempre minor importanza nella diagnostica di
routine
M. DA RISERVARE PER LA RICERCA
2) MAPPATURA CON IF
DIRETTA: Vantaggi
1. Precisa la sede del clivaggio
2. Precisa le proteine strurali mutate
3. Metodica nota e standardizzata (da oltre 40
anni); molti laboratori dermoimmunologici sono
in grado di eseguirla correttamente
4. Poco costosa, semplice sia da eseguire, sia da
interpretare. Procedure tecniche brevi (ore)
5. Necessita di soli 2 strumenti tecnici:
CRIOTOMO, MICROSCOPIO a fluorescenza
6. Facilità di trasporto del materiale da esaminare
con adatti “transport media” anche a t°
ambiente (a t° ambiente antigenicità preservata
per alcune settimane)
Laminina 5
Cute umana normale
EB giunzionale Herlitz
EB giunzionale non Herlitz
Cute umana normale
Collagene VII
EB distrofica rec. (non H)
EB distrofica recessiva (H)
Collagene VII
3) MUTATIONAL ANALYSIS:
Vantaggi
1. In molte varietà di EB consente di precisare
ereditarietà e il preciso SITO e TIPO di
mutazione molecolare presente in un
paziente con EB
2. Indispensabile nei tentativi di “gene therapy”
3. Raccomandata nella diagnosi prenatale e
pre-impianto
4. Utile nel determinare la modalità di
trasmissione genetica nelle EB distrofiche in
pazienti nei quali non è possibile conoscere
la loro storia
3) MUTATIONAL ANALYSIS:
Svantaggi
1. Pochi centri sono attrezzati per queste ricerche
2. Tecnica complessa, costosa, lunga
3. Non tutti i tipi o sottotipi di EB sono associati
con “mutational hot spots”; spesso necessità di
sequenziare un intero gene per identificare la
mutazione in causa
4. Alcuni sottotipi fenotipicamente identici (JEB
non H) possono conseguire a mutazioni che
interessano differenti geni (necessità di
sequenziare più geni)
5. In alcuni casi (EBS) le mutazioni non sono state
identificate
3) MUTATIONAL ANALYSIS
At the present is not considered to
be a first-line diagnostic test
Fine JD at al. J Am Acad Dermatol 2008: 58;931
EBE: CRITICITA’
• Attualmente nella Regione Toscana
non esiste una struttura in cui sia
possibile ottenere una diagnosi
approfondita che permetta di precisare
la varietà clinica (fondamentale per la
prognosi e per eventuali terapie)
• Manca una struttura ospedaliera
regionale che sia in grado di assistere
continuativamente questi pazienti
COME SUPERARE QUESTE
CRITICITA’: DECISIONI OPERATIVE
1. Istituzione di un Centro di Riferimento
Regionale per la diagnosi
immunopatologica delle EBE: laboratorio
IPC Firenze
2. Studio di un progetto nell’ambito del
Centro di Riferimento per le Malattie Rare
Pediatriche per individuare una struttura
di riferimento per i casi meno impegnativi
con le seguenti finalità:
Progetto per un Centro di
Riferimento Regionale per le
EBE: FINALITA’
1. Accoglienza e primo ricovero neonati,
esecuzione dei prelievi cutanei per la
diagnosi immunopatologica
2. Medicazioni avanzate per il trattamento
iniziale
3. Supporto educazionale e psicologico
dei genitori
4. Counselling genetico
PROBLEMI APERTI
• Anche se questa struttura appare utile e
auspicabile rimangono molte questioni da
valutare:
– Alti costi organizzativi e assistenziali
– Preparazione del personale infermieristico
dedicato
a fronte di un numero di possibili pazienti
estremamente limitato
